Oral hearing: Olaparib (Neues Anwendungsgebiet: Adenokarzinom des Pankreas, BRCA1/2-Mutationen, Erhaltungstherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundeszuschusses. Wir sind im Stellungnahmeverfahren AMNOG, erste Anhörung am heutigen Tage, § 35 a, Olaparib, neues Anwendungsgebiet. Basis der Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. März 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen AstraZeneca als pharmazeutischer Unternehmer, dann als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie und als weitere Stellungnehmer als Unternehmen, GSK, Servier, Seagen und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir führen wieder ein Wortprotokoll; deshalb muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen, damit wir das entsprechend dokumentieren können. Für AstraZeneca müssten uns heute Vormittag und auch bei der nächsten Anhörung begleiten Frau Dr. Büchner, Frau Dr. Münz-Wollny, Herr Couybes und Herr Dr. Bergner, für die Fachgesellschaften Herr Professor Arnold für die Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und für die AIO – Herr Arnold ist abgängig oder ist er im Chat? Nein –, Herr Professor Dr. Wörmann, Herr Professor Dr. Seufferlein für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Frau Glaser und Frau Dr. Klein für Servier, Herr Professor Dr. Ruof und Herr Koch für Seagan, Herr Dr. Kirschner und Frau Dr. Wacker für GlaxoSmithKline und Herr Dr. Rasch für den vfa. – Herr Rasch, wir haben wieder zwei harte Tage. Sie müssen auch alles mitmachen.

Es ist bei Weitem nie so hart, wie bei Ihnen, Herr Hecken.

Dann haben wir alle. Ist noch jemand zugeschaltet, der noch nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann müssen wir nur aufpassen, wenn Herr Arnold hereinkommt, damit wir das entsprechend dokumentieren können. Danke schön. – Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung des IQWiG einzugehen, und danach würden wir in die muntere Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Ich nehme an, Sie dürfen das wieder machen, Frau Dr. Büchner; Sie haben das große Los gezogen. – Bitte schön, Frau Büchner, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken – Sehr geehrtes Gremium! Wir haben in dieser Woche drei Olaparib-Anhörungen vor uns. Jetzt geht es um die Erstlinienerhaltungstherapie des Keimbahn-BRCA1/2-mutierten metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas. Das ist tatsächlich die erste überhaupt jemals stattfindende Anhörung zum Pankreaskarzinom. Vielleicht vorab kurz zu meinem Team: Ich bin hier mit Frau Dr. Münz-Wollny und Herrn Dr. Bergner aus der Medizin und Herrn Couybes und ich selber aus dem Bereich Marktzugang, Gesundheitspolitik und Erstattung. Ich möchte im Wesentlichen zwei Punkte ansprechen, zum einen kurz die Krankheitssituation des metastasierten Pankreaskarzinoms beschreiben, und im Anschluss möchte ich auf die Ergebnisse der POLO-Studie zu sprechen kommen. Das Pankreaskarzinom ist ein besonders tödlicher Tumor. Er hat die schlechteste Prognose aller soliden Tumoren. Das Fünfjahresüberleben liegt bei 4,2 Prozent. Wenn man die Hauptgruppe der Patientinnen und Patienten anschaut, die meistens aufgrund fehlender spezifischer Symptomatik erst in einem späten und dann zumeist inoperablen Stadium diagnostiziert werden, dann liegt die Fünfjahresüberlebensrate noch mal deutlich niedriger bei unter 1 Prozent. (Es spielt Musik) Die Musik kommt nicht von mir. (Zuruf: Klingt aber irgendwie beruhigend.)

Ich lasse gleich den Gin Tonic servieren, Frau Dr. Büchner, dann gleiten wir so in die Woche hinein. – Es wird gleich abgestellt. Passt aber zum Pankreas.

Eigentlich mehr zu chronischen Erkrankungen.

– Ich frage mich, Herr Professor Wörmann, wie man die Musik stenografieren kann; das ist jetzt die große Herausforderung. – Frau Dr. Büchner, Sie haben noch mal das Wort. Jetzt sind wir alle tiefenentspannt. – Bitte.

Ich dachte, es reicht Ihnen schon.

Nein, nein, ich bin leidensfähig. Wer neun Jahre beim G-BA ist, der ist so flott nicht aus der Fassung zu bringen. Wir machen das in aller Ruhe. – Okay, bitte.

Gut. – Noch einmal zurück zu dem tatsächlich sehr ernsten Thema: Wenn man sich dieses nicht mehr operable Patientenkollektiv anschaut, dann liegt die Fünfjahresüberlebensrate sogar bei unter 1 Prozent. In den letzten Jahren hat es im Gegensatz zu sehr vielen anderen soliden Tumorentitäten im Bereich Prostatakarzinom fast keine Verbesserung bei der Prognose oder auch Erweiterung bei der Therapieoption gegeben. Die Behandlungsmöglichkeiten sind nach wie vor sehr limitiert. Das lag nicht daran, dass nicht geforscht wurde, es gab in den vergangenen Jahrzehnten durchaus Studien für das Pankreaskarzinom. Diese waren aber immer erfolglos und haben nicht zu weiteren Zulassungen geführt, sodass für Patienten mit einem guten Allgemeinzustand seit vielen Jahren der Therapiestandard in der Erstlinie der gleiche ist, nämlich eine platinhaltige Chemotherapie, in diesem Fall das sogenannte FOLFIRINOX-Regime oder auch die Therapie mit Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel. Trotz dieser tatsächlich sehr aggressiven und intensiven Therapieregime beträgt die Überlebenszeit im Median nur elf Monate. Was sicherlich erschwerend hinzukommt, ist, dass die Chemotherapie häufig aufgrund von signifikanter Toxizität vorzeitig beendet werden muss. In diesem Therapiefeld ist Olaparib die erste neue Innovation seit vielen Jahren. Sie steht zwar nur einer spezifischen Biomarker-selektierten Patientenpopulation zur Verfügung, gleichwohl ist es eine sehr wertvolle Ergänzung. Olaparib wird in diesem Kontext als Erhaltungstherapie verabreicht, und zwar für Patientinnen und Patienten nach mindestens 16 Wochen platinhaltiger Behandlung in der Erstlinienchemotherapie, die nicht progredient waren. Durch die Erhaltungstherapie soll in diesem Kontext die Tumor- und Symptomkontrolle länger aufrechterhalten werden und gleichzeitig die Patientinnen und Patienten nicht über die Maßen mit Nebenwirkungen belasten werden, was sich bestenfalls in dem Aufrechterhalten einer entsprechend Lebensqualität zeigen sollte. Gleichbleibend heißt hier: gegenüber beobachtendem Abwarten. Das muss man im Hinterkopf behalten. Kurz noch zu dem BRCA-Kollektiv, über das wir hier sprechen: Lediglich 6,4 Prozent der Pankreaspatienten in Deutschland weisen eine BRCA-Mutation auf. Wenn wir die zusätzliche Einschränkung dieser 16-wöchigen platinhaltigen Chemotherapie berücksichtigen, dann betrifft das Kollektiv, über das wir sprechen, lediglich 0,2 Prozent aller Pankreaskarzinompatienten in Deutschland. Die BRCA-mutierten Patientinnen und Patienten sind deutlich jünger als die gesamte Kohorte mit im Median 63 Jahren im Vergleich zu 74 Jahren. Wir haben für das Dossier die primäre Datenanalyse, also den Datenschnitt DCO1 der POLO-Studie eingereicht. Nach Einreichung des Dossiers wurde der zweite und finale Datenschnitt zum OS der POLO-Studie publiziert. Die Daten haben wir dann mit der Stellungnahme vollumfänglich nachgereicht, also der DCO2. Insgesamt bestätigen sich die Ergebnisse des DCO1. Wir sehen auch unter der längeren Nachbeobachtungszeit signifikante Vorteile in den Wirksamkeitsendpunkten, und wir sehen geringfügige Änderungen der Ergebnisse zu den bekannten Nebenwirkungen. Insgesamt kann man sagen, dass im DCO2 die Hazard Ratios im Vergleich zum DCO1 von allen Wirksamkeitsendpunkten leicht verbessert sind. Das führt dazu, dass wir bei der Zeit bis zur zweiten Folgetherapie, der TSST, einen statistisch signifikanten Behandlungseffekt zugunsten von Olaparib sehen mit einem Hazard Ratio von 0,61. Das Gesamtüberleben zeigt weiterhin einen numerischen Vorteil mit einer Verbesserung der Hazard Ratio von 0,91 auf 0,83. Was hier vielleicht interessant ist, noch mal im Hinterkopf zu haben: Wenn wir uns das langfristige Überleben anschauen, einmal zum Zeitpunkt zwei Jahre und einmal zum Zeitpunkt drei Jahre, dann sehen wir, dass nach zwei Jahren bemerkenswerterweise noch 37 Prozent der Patienten am Leben sind und nach drei Jahren immer noch 34 Prozent im Vergleich zu 17,8 Prozent im Vergleichsarm, was für Patientinnen und Patienten mit einem metastasierten Pankreaskarzinom ein sehr wertvoller Zeitpunkt und auf jeden Fall von großer Relevanz ist. Bei der patientenberichteten Morbidität, der Lebensqualität, Gesundheitszustand gab es keine relevanten Unterschiede. Im Vergleich zur zVT, also beobachtendes Abwarten, zeigt sich ein gleichbleibend guter Gesundheitszustand und eine gleichbleibend gute Lebensqualität sowohl für die 10- als auch für die 15-Prozent-Auswertung. Das ist auch deshalb positiv zu bewerten, als dass der Vergleich beobachtendes Abwarten kein aktiver Komparator ist. Das IQWiG hatte im DCO1 noch eine Effektmodifikation in der Funktionsskala physische Funktion aus dem QLQ-C30 bei Patientinnen und Patienten über 65 gesehen. Das zeigt sich im DCO2-Datenschnitt nicht mehr; sollte somit auch nicht mehr fazitrelevant sein. Hinsichtlich der Sicherheit sehen wir im DCO2 trotz der 1,4-mal längeren medianen Behandlungszeit nur wenige neue UE und keine über das bekannte Sicherheitsprofil hinausgehende. So sehen wir im DCO2 UE der SOC-Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums, die von nicht schwerer Ausprägung sind. Des Weiteren zeigen sich Nachteile bei den UE der SOC-Erkrankung, des Blutes und des Lymphsystems und die SUE-Anämie. Das sind alles ernstzunehmende Nebenwirkungen, die für die Patientinnen und Patienten belastend sein können. Der Umgang mit diesen ist zumindest gut bekannt und dadurch im Versorgungsalltag gut handhabbar. Es ist auch festzustellen, dass wir keine Therapieabbrüche aufgrund von Anämien sehen. Insgesamt war die Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse im Olaparibarm gering. Wir sehen 8,9 Prozent im DCO2, was aus unserer Sicht für ein akzeptables Nebenwirkungsprofil spricht. So kommt die EMA in ihrer Bewertung ebenfalls zu einer positiven Nutzen-Risiko-Abwägung. Die EMA hat im EPAR ausdrücklich festgestellt, dass Olaparib auch in der Pankreaskarzinomindikation über ein handhabbares Sicherheitsprofil verfügt, sodass wir zusammenfassend unter Betrachtung aller Wirksamkeitsendpunkte und unter Berücksichtigung der Aufrechterhaltung der guten Lebensqualität und des bekannten handhabbaren Sicherheitsprofils feststellen können, dass Olaparib gegenüber beobachtendem Abwarten eine deutliche Verlängerung des PFS-Vorteils zeigt, eine nahezu Verdoppelung der chemotherapiefreien Zeit, und es ermöglicht zudem das Langzeitüberleben für eine spezielle Patientengruppe, woraus sich aus unserer Sicht ein Zusatznutzen für diese kleine und sehr klar abgrenzbare Patientenpopulation ableiten lässt. – Damit, Herr Professor Hecken, übergebe ich das Wort zurück an Sie.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Büchner, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie haben den entscheidenden Punkt angesprochen. Ich lasse einmal die DCO2-Daten, die die Stellungnehmer nicht kennen, außen vor. Wir haben auf der Basis der zunächst vorgelegten Unterlagen die Dossierbewertung des IQWiG. Da sehen wir in der Bewertung, die wir alle kennen, dass das IQWiG bei den patientenberichteten Endpunkten zur Morbidität und Lebensqualität sowie bei den Nebenwirkungen faktisch ausschließlich Nachteile für die Behandlung mit Olaparib zeigt. Sie sprechen von einem handhabbaren Sicherheitsprofil. Deshalb meine Frage an die Kliniker, also an Herrn Wörmann und Herrn Seufferlein: Wie ist Ihre Einschätzung hinsichtlich der Nebenwirkungen? Wie belastend sind diese Nebenwirkungen für die Patientinnen und Patienten, und wie schätzen Sie die Handhabbarkeit ein? – Erster Teil. Der zweite Teil ist die Diskussion, die wir immer führen: Wir haben in der POLO-Studie bislang jedenfalls keinen Überlebensvorteil für die Patienten auf der Basis der der Dossierbewertung zugrunde liegenden Daten gesehen. Deshalb ist es an dieser Stelle wieder ganz entscheidend, wie Sie vor diesem Hintergrund die in der Studie beobachtete Verlängerung der Zeit bis zum Progress einschätzen. Die Diskussion haben wir an dieser Stelle schon vielfach geführt. Bei den doch stärker ins Gewicht fallenden Nebenwirkungen kommt der Frage, wie die Verlangsamung des Progresses zu werten ist, eine ganz entscheidende und wichtige Bedeutung zu. Damit sollten wir vielleicht beginnen. Wer möchte dazu? – Herr Professor Wörmann hat sich schon gemeldet und dann Herr Professor Seufferlein. Herr Professor Wörmann, Sie haben das Wort.

Ich fange kurz mit einem kleinen Disclaimer an, sowohl für die jetzige als auch für die morgige Anhörung. In den Kliniken gibt es zurzeit ein Kontinuum von Notfallsitzungen bezüglich der Verteilung von Personal, weil die Intensivstationen mit den Covid-19-Patienten so massiv belegt sind, sodass es zu Verschiebungen kommt. Das heißt, wenn einige Kliniker, die in der Klinikleitung aktiv sind, nicht oder nicht rechtzeitig hier sind, müssen Sie das bitte nachsehen. Das ist nicht nur sehr dramatisch, das ist vor Ort ziemlich schrecklich, was wir da im Moment managen müssen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Ich kann das nutzen, um zu sagen, Herr Professor Arnold ist jetzt auch da. – Also, Herr Wörmann, bitte.

Der zweite, der übergeordnete Punkt, ist: Wir haben jetzt dreimal Olaparib. Ja, was die Nebenwirkungen angeht, können wir das, glaube ich, sehr sinnvoll miteinander kombinieren, weil es da wenig organspezifische Nebenwirkungen gibt. Übergeordnet sehen wir allerdings hier doch wieder ein Beispiel dafür, dass man solche neuen Arzneimittel nicht in Basket Trials untersuchen kann, sondern dass man das vor dem Hintergrund der jeweiligen spezifischen Organbehandlung sehen muss. Deshalb sind nachher Pankreas und morgen Ovarial- und Prostatakarzinom ganz unterschiedlich zu sehen. Was die Experten betrifft, sind wir heute Morgen extrem gut besetzt. Professor Seufferlein ist neben seiner Tätigkeit in Ulm derzeit gleichzeitig Präsident der Deutschen Krebsgesellschaft, und Herrn Professor Arnold haben wir auch deshalb gebeten, weil er dieses Thema in der European Society Medical Oncology mit betreut. Deshalb gehe ich jetzt nicht weiter in die Details. Ich glaube, Herr Professor Seufferlein ist der nächst Geeignete.

Danke schön, Herr Wörmann. – Dann Herr Seufferlein, danach würde ich auch Herrn Arnold die Möglichkeit geben; er hat die Frage schon mitgehört, zu antworten. – Herr Professor Seufferlein, bitte.

Herr Hecken, vielen Dank, und auch vielen Dank an Herrn Wörmann. – Ich koordiniere auch die S3-Leitlinie Pankreaskarzinom, deshalb bin ich mit dem Thema befasst und vertraut; wir haben gerade das Update gemacht. Zur Handhabbarkeit: Das Nebenwirkungsprofil von Olaparib ist, was die Verträglichkeit angeht, relativ gut. Wir haben als Nebenwirkungen eigentlich nur Übelkeit und Erbrechen, und das ist für Patienten sehr gut händelbar. Was die Lebensqualitätsanalyse angeht, muss man sagen, haben wir leider nur Daten bis zum Progress, und der Progress tritt in der Kontrollgruppe früher ein und da ist eine Dreifach-Chemotherapie für Patienten durchaus belastend. Das hat zur Konsequenz, dass gerade bei dem Dreifach-Chemotherapieprotokoll sehr häufig Modifikationen, Dosiseskalationen durchgeführt werden müssen und das Oxaliplatin als Komponente dieses Protokolls eine hohe Rate an Polyneuropathie hat, was für die Patienten durchaus belastend ist. Das ist eine kumulative Dosis. Das heißt, je mehr ich von Oxaliplatin habe, umso höher ist das Risiko und die Wahrscheinlichkeit für eine schwere Polyneuropathie, die auch persistierend ist, sodass die Lebensqualitätsanalyse ein wenig verzerrt und leider, wie üblich, nur bis zum Progress durchgeführt worden ist. Der Überlebensvorteil ist: Wir haben beim Pankreaskarzinom wenig Fortschritte und wenig Subgruppen. Das ist die erste Subgruppe, die wir sehen, die mit den BCRA1/2 Keimbahnmutationen sehr klein ist, die tatsächlich in zweierlei Hinsicht profitiert. In der einen Hinsicht profitiert sie von einer platinhaltigen Chemotherapie und in der anderen Hinsicht, in der Erhaltungstherapie, von der PARP-Inhibition. Für Patienten mit Pankreaskarzinom, die natürlich auch überall unterwegs sind, ist Progress extrem belastend; extrem psychisch belastend, aber auch extrem belastend, weil ein Progress häufig Konsequenzen für die Lebensqualität hat. Das ist der Leberkapselspannungsschmerz bei progredienten Metastasen. Das sind alle möglichen anderen Auswirkungen, die sich für den Patienten durch den Progress ergeben. Das heißt, eine deutliche – deutliche! – Verzögerung des Progresses ist durchaus ein Vorteil für die Patienten. Was in dem Fall möglicherweise das mediane Überleben und die Hazard Ratio nicht ganz gut wiedergibt, ist, dass es Patienten gibt, die besonders von dieser Therapie profitieren und sich deshalb im Langzeitüberleben deutlich von den anderen Patienten unterscheiden. Es wurde darauf hingewiesen, dass die Überlebensrate zum Zeitpunkt drei Jahre doch deutlich unterschiedlich ist; das ist nicht für die gesamte Gruppe so. Wir können die im Augenblick noch nicht sehr gut weiter differenzieren. Es wurde versucht, unterschiedliche BRCA-Mutationen hinsichtlich ihrer Suszeptibilität für die Olaparib-Therapie zu evaluieren; das ist bisher nicht mit großen Unterschieden versehen. Aber es gibt diese Patienten, und die haben natürlich einen besonderen Benefit, den wir im Augenblick upfront nicht evaluieren können.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Seufferlein. – Herr Arnold, haben Sie etwas Ergänzendes?

Im Prinzip nicht; ich glaube, Herr Seufferlein hat das in der Diskussion des patientenbezogenen Nutzens, des Einflusses auf die Lebensqualität soweit untersucht und extrapoliert und auch den Einfluss der Linearität der Verbesserung des Studienendpunkts hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und dessen Übersetzung auf das Gesamtüberleben sehr gut zusammengefasst. Für mich ist die Studie bzw. der vorliegende Datensatz ein Beispiel für eine sehr hohe innere Validität der Ergebnisse, weil in dem sensitivsten Parameter, das heißt, der Zeit bis zur Tumorprogression, unstrittig ein sehr großer, auch numerisch sehr großer Vorteil zu erzielen ist, der Wahrscheinlichkeit, ohne Progression zu sein, der sich sukzessive in dem dann berichteten Maß in die Gesamtüberlebensprognoseverbesserung übersetzt. Auf die patientenbezogenen Endpunkte ist Herr Seufferlein, glaube ich, sehr gut eingegangen, und insofern habe ich auch sonst nichts hinzuzufügen.

Danke schön, Herr Professor Arnold. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich habe noch eine formale Ergänzung. Sie hatten schon gesagt, mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers sind noch neue Daten eingereicht worden. Die haben wir, aber nicht durch den pU, sondern die Daten sind im Januar auf einem großen ASCO-Meeting vorgestellt worden. Wir haben die durch den Erstautor gehabt, und insofern sind die für die Community im Januar verfügbar gewesen.