Oral hearing: Alpelisib (Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation, vorbehandelte Patienten, Kombination mit Fulvestrant)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich wünsche Ihnen allen noch ein frohes neues Jahr, in dem wir hoffentlich ab Sommer wieder ein wenig mehr Normalität haben, dass man sich bei Anhörungen persönlich sehen kann. Es kann eigentlich nur besser werden. Wir machen aber trotzdem unser Geschäft. Nachdem wir gestern schon sieben oder acht Anhörungen hatten, fahren wir heute fort und beginnen mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Mammakarzinom. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. November des vergangenen Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen Novartis Pharma GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Senologie, Eisai, Lilly, MSD Sharp & Dohme und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Es hat sich im neuen Jahr nichts an den Vorgehensweisen geändert; wir führen wieder ein Wortprotokoll. Deshalb muss ich jetzt die Anwesenheit für das Protokoll feststellen. Es müssten anwesend sein für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma GmbH Herr Dr. Stemmer, Frau Dr. Meyer, Herr Dr. Guderian und Frau Dr. Kreuzeder, Herr Professor Schmidt für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Herr Professor Hartkopf für die Deutsche Gesellschaft für Senologie; da mache ich ein Fragezeichen dran, Frau Professor Lüftner und Herr Professor Wörmann für die DGHO, Frau Dr. Schneider und Herr Dr. Roxlau für Eisai, Frau Oerter und Frau Miller für MSD, Herr Dr. Stoffregen und Herr Dr. Wagner für Lilly, Herr Dr. Rasch und Herr Dr. Werner für den vfa. – Dann müsste ich jetzt alle aufgerufen haben. Oder ist noch jemand zugeschaltet, der nicht abgefragt wurde? – Ich frage noch einmal nach Herrn Hartkopf. Ja, er ist auch da. – Dann haben wir alle. Zunächst würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer der alten Übung folgend die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte bezogen auf die Dossierbewertung oder bezogen auf das von ihm vorgelegte Dossier vorzutragen, und danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. – Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Dr. Stemmer, bitte schön, Sie haben das Wort. Nur ein Hinweis, wenn Sie gleich Wortmeldungen haben: Wir haben es gestern mit winken probiert, das hat aber nicht so gut funktioniert, weil dann alle allen zugewinkt haben. Bitte ein X im Chat schicken, und dann bekommen Sie das Wort. – Bitte schön, Herr Dr. Stemmer, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit für eine kurze Einleitung. Ich möchte Ihnen zuerst meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen. Frau Meyer ist verantwortlich für das Nutzendossier, und Frau Kreuzeder und Herr Guderian betreuen bei uns die klinischen Studien zu Alpelisib. Ich werde Ihnen zuerst kurz die Ergebnisse zur Gesamtpopulation der SOLAR-1-Studie vorstellen. Danach werde ich auf die neuen Daten zu den Teilpopulationen eingehen. Patientinnen mit metastasiertem Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs werden mit einer endokrinen Therapie behandelt, häufig in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor. Im Behandlungsverlauf kommt es nahezu bei allen Patientinnen zur Entwicklung einer Therapieresistenz. Dies führt zum Fortschreiten der Tumorerkrankung und letztendlich zum Tod. Eine Ursache für die Resistenzentwicklung ist eine Überaktivierung der PI3-Kinase. Bisherige Versuche, einen PIK3-Inhibitor zu entwickeln, waren erfolglos. Diese unspezifisch wirkenden Inhibitoren greifen auf verschiedene Untereinheiten der PI3-Kinase an. Sie haben eine schwache Wirkung bei erheblichen Nebenwirkungen, darunter auch schwere psychische Erkrankungen. Alpelisib ist dagegen ein spezifischer Inhibitor der Alpha-Untereinheit der PI3-Kinase. Alpelisib hat eine hohe Wirksamkeit bei beherrschbaren Nebenwirkungen. In der SOLAR-1-Studie bewirkte Alpelisib fast eine Verdopplung der Zeit ohne Krankheitsprogression oder Tod sowie eine signifikante Verbesserung des Symptoms Atmung. In der Subgruppe der Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand, sprich: ECOG-PS 1, verhinderte Alpelisib elf Monate lang eine erste Verschlechterung von Schmerzen und damit sieben Monate länger als die Vergleichstherapie. Die dauerhafte Verschlechterung von Schmerzen konnte ebenfalls deutlich länger verhindert werden. Für Skalen der Lebensqualität zeigten sich ebenfalls signifikante Vorteile von Alpelisib in dieser Subgruppe. Den Vorteilen von Alpelisib stehen Nachteile bei den Nebenwirkungen entgegen. Die Nebenwirkungen sind insbesondere Hypoglykämien, Hautreaktionen und gastrointestinale Ereignisse. Die Nebenwirkungen sind durch Modifikationen und Begleitmedikationen behandelbar. Sie erfordern jedoch sowohl bei der Auswahl der Patientinnen als auch während der Behandlung eine besondere Aufmerksamkeit und Fürsorge. Der G-BA nimmt die Nutzenbewertung nach Vortherapie und schlecht differenzierte Teilpopulationen vor. Novartis hat die Daten dafür mit seiner Stellungnahme nachgereicht. Die Ergebnisse zu den Teilpopulationen sind weitestgehend konsistent zur Gesamtpopulation. Sie zeigen insbesondere, dass Patientinnen mit weiter fortgeschrittener Erkrankung von Alpelisib besonders profitieren. Das möchte ich im Folgenden kurz beschreiben: Erstens. In den Teilpopulation A1 und B1 bewirkt Alpelisib eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Die Ergebnisse sind konsistent zur Gesamtpopulation. Zweitens. Auch in den Teilpopulationen A1 und B1 verhindert Alpelisib bei Patientinnen mit eingeschränktem Allgemeinzustand deutlich länger eine Verschlechterung von Schmerzen. In der Teilpopulation B1 bestätigen sich bei diesen Patientinnen zusätzlich die Vorteile bei den Lebensqualitätsskalen. In der Teilpopulation A1 verlängert Alpelisib signifikant das Gesamtüberleben von Patientinnen mit Lungen- und/oder Lebermetastasen. Das Leben dieser Patientinnen wird um 18,4 Monate verlängert. Das sind eineinhalb Jahre. Das Merkmal Lungen-/Lebermetastasen ist ein bekannter krankheitsspezifischer Effektmodifikator, das Merkmal bei dementsprechendem Stratifizierungsfaktor der SOLAR1-Studie. Unterschiedliche Therapieeffekte sind medizinisch und biologisch plausibel. Das Ergebnis zur Gesamtpopulation stützt zusätzlich die Subgruppenanalyse. Alpelisib verlängert das Gesamtüberleben von Patientinnen mit Lungen- und Lebermetastasen um über ein Jahr mit einem oberen Konfidenzintervall von 1,00, und hat dabei die geforderte Signifikanz nur äußerst knapp verfehlt. In der Gesamtschau ergibt sich somit ein eindeutiges Bild: Von Alpelisib profitieren insbesondere Patienten mit bereits weiter fortgeschrittener Erkrankung. Das sind Patientinnen mit eingeschränktem Allgemeinzustand und Patienten mit Lungen-/Lebermetastasen. Bei ihnen bewirkt Alpelisib eine erheblich spätere Verschlechterung von Schmerzen bzw. ein erheblich längeres Gesamtüberleben. Damit ergibt sich durch Alpelisib eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Stemmer, für diese Einleitung. – Wir können dann in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Ich habe zu Beginn, bevor wir über die Frage, die in den Stellungnahmen adressiert worden ist, ob es sinnhaft ist, die Subgruppeneinteilung beim fortgeschrittenen Mammakarzinom vorzunehmen oder nicht, eine ganz triviale Frage an Sie als pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben im Studienverlauf mit der zweiten Änderung zum Studienprotokoll den Einschluss von Patienten gestoppt, bei denen das Rezidiv mehr als zwölf Monate nach Abschluss der neoadjuvanten endokrinen Therapie aufgetreten ist. Könnten Sie uns vielleicht zu Beginn sagen, was für diese Änderung des Studienprotokolls ausschlaggebend war? Das ergibt für mich keine sich selbst erklärende Logik. Kann dazu jemand etwas sagen? – pU? – Keiner? – Frau Dr. Kreuzeder, bitte.

Es ist richtig, wir haben tatsächlich mit dem zweiten Amendement eine Änderung vorgenommen. Zunächst waren Patientinnen mit spätem Rezidiv in der Adjuvanz auch für die Erstlinienpopulation erlaubt. Im Rahmen des Amendements hatten wir dann diese Patientinnen ausgeschlossen und die Patientinnen mit schnellem Rezidiv eingeschlossen, weil die Patientinnen mit schnellem Rezidiv nach der Adjuvanz eine schlechtere Prognose, schon eine aggressivere Erkrankung haben und man gesehen hat, dass Alpelisib für diese Patientinnen möglicherweise von noch größerem Nutzen sein wird.

Okay, danke schön. – Dann warte ich auf Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Entschuldigung, ich habe nur an die Abteilung Arzneimittel geschrieben, ich muss das noch umstellen. Aber Sie haben gesehen, dass ich mich gemeldet habe. – Ich habe zu dem, was eben von Herrn Dr. Stemmer angesprochen wurde, eine Frage, sowohl an den pharmazeutischen Unternehmer als auch an die Fachgesellschaften. Ich denke, es ist ein wichtiger Punkt. Wir haben hier insgesamt in beiden Gruppen keinen Vorteil im Gesamtüberleben, Nachteile bei der Safety. Zu den Pros kommen wir noch, die sind nach Auffassung des IQWiG nicht bewertbar. Da ist meine Frage: Es gibt diese Subgruppe in A1, da wurde auch stratifiziert, wenn ich das richtig verstanden habe, in der Gesamtstudie mit viszeralem Filiae, also Lunge/Leber in dem Fall, wo sich ein Vorteil im Gesamtüberleben zeigt. Gibt es da eine mögliche biologische Rationale für einen möglichen höheren Benefit im Vergleich zu einer reinen ossären Metastasierung oder fortgeschrittenem Mammakarzinom? Oder könnte das mit der schlechteren Prognose bei viszeralen Metastasen zusammenhängen, wobei man auch hier berücksichtigen muss, das Overall Survival ist reif. Es ist ein finaler Datenschnitt, den wir hier haben. Das ist meine Frage. Wir haben das vor vielen Jahren schon einmal bei der ersten Beratung zu Pertuzumab diskutiert. Dort haben wir auch nach viszeraler Metastasierung ja/nein getrennt einen Zusatznutzen abgeleitet. Wie stehen Sie heute dazu?

Danke schön, Frau Müller. – Es hat sich Herr Professor Wörmann gemeldet. – Herr Wörmann, bitte schön.

Vielleicht müssten wir noch kurz auf die medizinische Seite zurückgehen, wie wir es einordnen. Es ist eine neue Substanz, neue Substanzklasse. Wir haben ein neues Präparat, das offensichtlich gute Remissionen macht und auch eine signifikante Verlängerung des PFS und – das ist, glaube ich, klinisch wichtig – relativ schnell wirksam ist. Das sehen wir im Moment aus den Erfahrungen. Der Wirkeintritt ist erfreulich schnell und dann auch erfreulich schnell dokumentierbar. Der erste Punkt ist – und das führt die Frage, Herr Hecken, auf Sie zurück – bezüglich der Indikation. Aus der klinischen Sicht ist zurzeit unsere Sicht, dass dieses Präparat nicht an erster Stelle bei einer Metastasierung oder bei Progress unter endokriner Therapie eingesetzt wird, sondern an erster Stelle stehen die CDK4/6-Inhibitoren. Die machen einen Überlebensvorteil, sind deutlich besser verträglich. Aus unserer Sicht würden wir zurzeit zwar das, was Sie am Anfang gefragt haben, für relevant halten, aber aus klinischer Sicht haben das die CDK4/6-Inhibitoren überholt. Wir würden tendenziell eher die CDK4/6-Inhibitoren und die neue Gruppe mit Alpelisib erst danach einsetzen, also in einer späteren Situation. Ich glaube, der wichtige Punkt, der eben angesprochen wurde, ist hier, dass wir wie bei vielen anderen Präparaten auch, aber hier besonders, die mögliche Wirkung, die wir den Patienten erklären, gegen die zu erwartenden Nebenwirkungen abwägen. Das heißt, glaube ich, dass wir uns bei dieser besonderen Situation von zum Teil erheblichen Nebenwirkungen eher mit den Patientinnen zusammensetzen, die einen hohen Leidensdruck haben. Das sind die mit rascher Tumorprogredienz, mit Symptomatik oder Patienten tendenziell zum Beispiel mit Lungen- oder Lebermetastasen. Ich persönlich finde diese Subgruppitis schwierig und hinterher auch noch auszugucken, was einem passt. Wir haben das schon oft diskutiert, ich finde das etwas problematisch. Aus klinischer Sicht ist es trotzdem fast überlappend die Gruppe, mit der wir über diese Therapie reden und bei denen wir dann auch diese Diagnostik einleiten würden. Das sind Patienten mit hohem Leidensdruck. Ich sage das deshalb so konkret: Unsere erste Patientin, die wir behandelt haben, war eine Patientin, eine Kollegin, mit massiver Aszites, keine Lungenmetastasen, keine Lebermetastasen, aber Aszites bei Peritonealkarzinose. Sie hat innerhalb von vier Wochen fast den Aszites verloren, also ist darunter weg gewesen. Das heißt, das passt eher in mein Muster, das ich eben beschrieben habe: die Patienten mit schlechter Prognose und hohem Leidensdruck, aber nicht so sehr konkret festgelegt auf eine bestimmte Sorte der Metastasierung, also meinetwegen nur Lungen- oder Lebermetastasen. Das heißt, unsere Zusammenfassung wäre eher noch einmal die Indikation, die ist etwas später. Ja, wir freuen uns, wenn die Patienten mit hohem Leidensdruck dann die Chance haben, ein hohes Ansprechen zu haben, aber angesichts der Nebenwirkungen würden wir zurzeit die Positionierung so vornehmen. – Danke.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Jetzt Frau Kreuzeder und Herr Professor Schmidt dazu, dann Frau Müller dazu und Herr Marx. – Frau Kreuzeder, bitte.

Ich hatte mich direkt auf die Frage zu der Prognose oder zu der Relevanz der Subgruppe der Lungen- und Lebermetastasen-Patientinnen gemeldet. Grundsätzlich wurde das jetzt schon gesagt. Die Patientinnen mit Lungen-/Lebermetastasen sind ein bekannter prognostischer Marker. Die Patientinnen haben tatsächlich einen höheren Druck der Tumorprogredienz, sodass dieses Merkmal in vielen Studien eigentlich als Stratifizierungsfaktor dient, damit man hier eine Gleichverteilung hat; so auch in der SOLAR-1-Studie. Insofern ist es gerade für Patienten mit Lungen-/Lebermetastasen relevant, dass wir eine wirksame Therapie für sie anbieten und sogar in der Erstlinienpopulation eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreichen können. Nichtsdestotrotz trifft das für alle Patientinnen zu, was Herr Wörmann gesagt hat, nämlich dass die Patientinnen ein schnelles Tumoransprechen und in Bezug auf das progressionsfreie Überleben einen Vorteil haben. Das ist unabhängig von dieser speziellen Subgruppe in der Studie gesehen worden.

Danke schön, Frau Kreuzeder. – Herr Professor Schmidt.

Eigentlich bezog sich meine Bemerkung auf die Frage, die Frau Dr. Müller gestellt hatte: Ist es Biologie oder ist es eher die Krankheitsdynamik? Ich persönlich denke, es ist vor allem die Krankheitsdynamik. Aber das greift natürlich auch das auf, was Herr Professor Wörmann gesagt hat. Ich denke, es ist absolut richtig, CDK4/6-Inhibitoren sind in der Erstlinientherapie gesetzt. Trotzdem ist es doch bei nahezu allen Patienten in der chronischen Erkrankung so, dass die Patienten früher oder später progredient werden. Da ist das sicherlich eine Erweiterung des therapeutischen Armamentariums speziell bei den Patienten mit einer großen Dynamik, und das spiegelt sich in der viszeralen Metastasierung vor allen Dingen mit Metastasierung wider. Von daher denke ich, das ist sicher keine Substanz – das Nebenwirkungsprofil war schon angerissen worden –, die man flächendeckend jeder Patientin anbieten kann, auch nicht jeder Patientin mit einer PIK3CA-Mutation, was ohnehin nicht alle Patienten sind, aber es ist sicherlich eine Option, die man in selektieren Fällen zum Nutzen der Patienten wird einsetzen können. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Frau Müller, KBV, dann Herr Marx, GKV. – Frau Müller.

Erst mal vielen Dank für die Antworten. Das hilft auf jeden Fall schon mal weiter. Ich habe jetzt Herrn Professor Schmidt so verstanden, dass Sie das nicht unbedingt eng eingeschränkt auf Leber- und Lungenfiliae, wie Herr Wörmann das ausgeführt hat, aber für die Patienten mit viszeraler Metastasierung gerade auch im Vergleich zu den Nebenwirkungen einen höheren Stellenwert sehen, wo auch der Overall-Survival-Vorteil gezeigt wurde. Ich habe noch eine Frage zu dem, was Herr Professor Wörmann und Herr Professor Schmidt angesprochen haben, das hätte ich ohnehin gefragt, Alpelisib im Therapiealgorithmus. Sie hatten sich klar positioniert. Sie sehen die gerade vor dem Hintergrund, denke ich, der Nebenwirkungen nach den CDK4/6-Inhibitoren. Das war auch Diskussion im Zulassungsverfahren der EMA. Da war es so, dass es in dem Fall sogar neun divergente Voten im CHMP gab, wenn ich das richtig verstanden habe, die den Einsatz von Alpelisib auch nach CDK4/6-Inhibitoren befürworten, obwohl für diese Therapieabfolge kaum Daten vorliegen. Könnten Sie dazu vielleicht noch etwas sagen, weil die Zulassung nach endokriner Monotherapie ist?

Danke. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Schmidt und dann Frau Professor Lüftner.

Das ist eine sehr berechtigte Frage. Es ist tatsächlich so, dass in der SOLAR-1-Studie, an der wir teilgenommen hatten – – Das war einfach aus der Historie geboten, dass wenige Patienten zur damaligen Zeit deutlich unter 10 Prozent CDK4/6-Inhibitoren hatten, weil die Präparate nicht zugelassen waren. Es gibt aber mittlerweile, und da kann man, denke ich, schon zumindest einen Analogieschluss ziehen, diese BYLieve-Studie, die obligat Patienten mit Vorbehandlung von CDK4/6-Inhibitoren untersucht hat. Man kann zumindest sagen, dass numerisch, was das progressionsfreie Überleben und die Ansprechraten angeht, vergleichbare Zahlen auftauchen wie in der SOLAR-1-Studie. Natürlich ist dieser Interstudienvergleich immer mit diversen Limitationen behaftet, aber mehr Daten haben wir nicht. Ich denke schon, dass man aus pragmatischer Sicht mit Fug und Recht sagen kann, dass man – und so handhaben wir das auch – immer wieder mal bei Patienten, die unter CDK4/6-Inhibitoren, was für mich definitiv die Erstlinientherapie ist, progredient werden, wenn sie dann eine PIK3CA-Mutation haben, dass dann auch mit einer vernünftigen Evidenz der PIK3CA-Inhibitor Alpelisib eingesetzt werden kann. Diesen Punkt möchte ich auch noch machen: Ich meine, wir streben immer an – und ich glaube, das ist auch der einzig richtige Weg –, dass wir eine möglichst zielgerichtete Therapie machen. Hier haben wir tatsächlich nach längerer Zeit oder langer Zeit mal wieder die Möglichkeit, mit dem Nachweis von einer PIK3CA zu sagen: Okay, das ist ein sehr solider prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf Alpelisib. Das heißt, es wird also auf keinen Fall möglich sein, diese Substanz – so ist die Zulassung auch nicht – breitflächig über alle metastasierten Patienten auszugießen, sondern wir haben schon mal ein weiteres Selektionsmerkmal, um die mutmaßliche Effektivität vorherzusagen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Jetzt Frau Professor Lüftner dazu, dann Herr Guderian vom pU dazu, danach würde ich Frau Müller fragen, ob ihre Frage beantwortet ist, dann die Herren Marx und Vervölgyi. – Bitte schön, Frau Professor Lüftner.

Ich hatte mich vorhin schon gemeldet, ich hatte die Hand gehoben. Entschuldigung, das war etwas ungeschickt von mir. – Ich wollte mich dem Statement von Herrn Wörmann anschließen. Ich sehe es auch so, dass diese Patienten an sich in einer höheren Risikokonstellation sind, ob sie eine viszerale Metastasierung haben, ja, oder nein. Die reine Detektion von Leber und Lunge ist wirklich sehr komplex. Da kann man genauso sagen, High Risk ist auch wie in dem von Herrn Wörmann geschilderten Beispiel auch Peritoneum, das mit extremer Symptomlast einhergeht, ist gleichermaßen auch die – –. Die einen Studien tuen es hinein und die anderen nicht. Das sind alles Patientinnen, die meistens die letzte endokrine Therapiechance haben, und die müssen wir nutzen, und sie sind alle vorbehandelt und in einer komplexen Situation. Zum Zweiten: Ich glaube, kein vernünftiger Therapeut wird jetzt hingehen und das Dogma der endokrinen Monotherapie vor der Kombination mit einem PI3-Kinase-Inhibitor, mit Alpelisib, zutiefst umsetzen können, weil das nicht geht. Diese Patientinnen werden alle mit einem CDK4/6-Inhibitor vorbehandelt sein, weil das einfach einen unfassbaren Survival-Benefit macht, und dann werden wir bei der entsprechenden Mutation die targeted Therapie suchen. Natürlich hat es ein gewisses Nebenwirkungsprofil, aber ich habe immerhin noch einen kleineren Aversionskonflikt als bei dem großen Aversionskonflikt der Chemotherapie. Deshalb werden wir das bei guter Selektion der Patientinnen nutzen. Ich sehe genau wie Herr Wörmann Patientinnen mit einem sehr raschen Anspruch. – Das war’s. Vielen Dank.

Danke schön, Frau Lüftner. – Herr Guderian hat zurückgezogen, weil offensichtlich alles gesagt worden ist, was er auch sagen wollte. – Dann hat Herr Marx vom GKV-SV das Wort, danach Herr Vervölgyi vom IQWiG. – Herr Marx, bitte schön.

Danke schön. Guten Morgen! – Ich habe auch eine Frage an die Kliniker. Es geht darum, die EMA hat eine gewisse Extrapolation in der Vortherapie vorgenommen, was die endokrine Vortherapie angeht. Wir haben in der Studie primär mit Aromataseinhibitoren vorbehandelte Patienten gehabt. Jetzt ist das Label so, dass jegliche endokrine Vortherapie möglich ist, um eine Therapie mit Alpelisib einzuleiten. Sehen Sie da gewisse Unsicherheiten oder auch Unterschiede in der klinischen Praxis?