Oral hearing: Bulevirtid (Chronische Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Infektion, HDV-RNA-positiv)

Herzlich willkommen, meine sehr verehrten Damen und Herren, im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Frohes neues Jahr für uns alle; es kann eigentlich nur besser werden, jedenfalls hoffen wir alle, dass wir im Verlaufe des Jahres wieder ein wenig Normalität zurückgewinnen können. Ich begrüße Sie ganz herzlich zur mündlichen Anhörung im Nutzenbewertungsverfahren Bulevirtid zur Behandlung von Hepatitis D und stelle fest, dass Herr Mauss jetzt auch da ist. Wir haben als Basis der heutigen mündlichen Anhörung die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Dezember des vergangenen Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer, die dagnä, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Altona Diagnostics GmbH, Biotest AG, Roboscreen GmbH, GlaxoSmithKline, der BPI und der vfa. Ich muss jetzt, weil wir ein Wortprotokoll führen, der guten Ordnung halber die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten zugeschaltet sein Herr Vogel, Frau Dr. Schöneweis, Herr Dr. Schwenke und Herr Professor Dr. Neubauer, dann ist da Herr Professor Dr. Thimme für die DGVS, für die dagnä Herr Dr. Mauss, Herr Dr. Hübner und Frau Dr. Dälken für Biotest, Herr Gottal für Glaxo, Herr Dr. Wilken und Herr Dr. Rybak für den BPI, Herr Dr. Rasch für den vfa, Herr Schmidt und Herr Dr. Ölschläger für Altona Diagnostics. Dann müssten wir Sie alle haben. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. (Zuruf: Herr Reinhardt von der Roboscreen GmbH und Armin Scharfberger, Patientenvertretung!) Herrn Reinhardt von Roboscreen habe ich nicht aufgerufen – und die PatV. – Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung und zu seinem Dossier vorzutragen, und danach werden wir in die übliche Frageund-Antwort-Runde eintreten. – Wer macht das für den pU? – Herr Vogel, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Vielen Dank, dass Sie uns die Gelegenheit geben, einige Anmerkungen zu unserem Produkt Hepcludex im Anwendungsgebiet der chronischen Hepatitis-Delta-Virusinfektion zu machen. Bevor ich kurz auf die wichtigsten Punkte eingehe, möchte ich unsere Firma und unser Team vorstellen. Die Firma MYR GmbH besteht seit etwa zehn Jahren und hat ihren Firmensitz in Bad Homburg in der Nähe von Frankfurt. MYR fokussiert sich auf die Entwicklung und Vermarktung von Medikamenten zur Behandlung von chronischer Hepatitis B- und D-Infektion. Hepcludex, das wir heute diskutieren, ist das erste und einzige zugelassene Medikament zur Behandlung der chronischen Hepatitis Delta. Hepatitis Delta ist die schwerste Form der viralen Hepatitiden. Mit Hepcludex kann somit ein bislang ungedeckter Behandlungsbedarf für die chronische HDV-Infektion gedeckt werden. Heute bin ich hier zusammen mit Frau Dr. Schöneweis, die die Medizin vertritt, Herrn Dr. Schwenke für Fragen zu methodischen und statistischen Aspekten, Herrn Professor Neubauer, zuständig für Epidemiologie und Kosten. Mein Name ist Florian Vogel, und ich bin einer der Geschäftsführer der MYR GmbH. Die Hepatitis Delta, für die Hepcludex eingesetzt wird, ist eine Infektionskrankheit, die vom Hepatitis-B-Virus ausgelöst wird. Eine Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus ist immer nur zusammen mit dem Hepatitis-B-Virus möglich. Anders als die Hepatitis B alleine führt die HDV-Koinfektion in insgesamt rund 70 bis 90 Prozent der Fälle zu schweren chronischen Verläufen. Häufig verschlechtert die zusätzliche Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus den klinischen Verlauf deutlich. Zudem erhöht die HDV-Koinfektion das Risiko, dass die Patienten eine Zirrhose und entsprechende Komplikationen entwickeln. Bei einer chronischen HDV-Infektion bemerken die Betroffenen zunächst meist keine spezifischen Symptome, bis es zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommt und sich Leberzirrhose oder Leberkrebs entwickeln. Das Risiko für schwerwiegende Verläufe mit Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom, Leberdekompensation, notwendiger Lebertransplantation und schlussendlich Tod wird bei einer chronischen HDV-Infektion im Vergleich zu einer Monoinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus deutlich erhöht. Bisher stand, anders als für die Hepatitis B, weder eine zugelassene noch eine wirksame antivirale Therapie für die HDV-Infektion zur Verfügung. Hepcludex ist nun das erste und bisher einzige zugelassene Medikament. Hepcludex hat Orphan-Status und wird zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-Delta-Virusinfektion bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung angewendet. Es liegen zwei randomisierte klinische Studien mit Evidenzgrad Ib für das Krankheitsbild der HDV vor. In beiden randomisierten klinischen Studien konnten signifikante und patientenrelevante Vorteile gezeigt werden, ohne dass diese durch Nebenwirkungen infrage gestellt wurden. Das virologische Ansprechen in Bezug auf Hepatitis Delta sowie in Kombination mit dem biochemischen Ansprechen ist belegt. Diese dauerhafte Suppression der Viruslast bedeutet einen direkten patientenrelevanten Therapieeffekt. Unter Beachtung der Schwere der Erkrankung sowie der mangelnden Therapieoptionen zeigen sich insgesamt signifikante Vorteile in den für das Behandlungsziel relevanten Wirksamkeitsendpunkten zugunsten von Hepcludex mit und ohne unterschiedliche HDV-Begleittherapien im Vergleich zur jeweiligen Kontrollgruppe. Zusammenfassend möchte ich feststellen, dass für die seltene Erkrankung chronische Hepatitis-Delta-Infektion für Hepcludex randomisierte, kontrollierte Studiendaten mit dem Evidenzgrad Ib vorliegen. Der von MYR beanspruchte Zusatznutzen wird vor allem getragen von dem virologischen biochemischen Ansprechen und der damit dauerhaften Suppression der Viruslast bei hoher Verträglichkeit von Hepcludex.

Ganz herzlichen Dank, Herr Vogel, für diese Einführung. Bevor ich das Wort an die Bänke und die PatV gebe, würde ich meine Frage an Herrn Professor Thimme richten wollen, vielleicht auch an Herrn Dr. Mauss: Wir haben gerade gehört, der aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers gegebene Zusatznutzen ergibt sich aus dem virologischen Ansprechen, möglicherweise auch aus dem serologischen Ansprechen. Deshalb direkt die Frage: Ist das virologische Ansprechen aus Ihrer Sicht, Herr Professor Thimme, als patientenrelevant zu werten, vielleicht in Analogie zum Vorgehen bei Hepatitis C? Wir haben es hier mit dem negativen Testergebnis der Hepatitis-D-RNA oder dessen Verringerung um zwei Zehnerpotenzen zu tun. Gleiche Frage: Sind das serologische Ansprechen und das biochemische Ansprechen ohne Surrogatvalidierung aus Ihrer Sicht in diesem Therapiegebiet, das sicherlich von besonderer Komplexität geprägt ist, patientenrelevant? Vielleicht können Sie uns dazu ein paar Takte aus Ihrer klinischen Erfahrung sagen, Herr Professor Thimme, und dann ergänzend Herr Dr. Mauss. – Herr Professor Thimme.

Vielen Dank für die Frage. Das ist ein ganz wichtiger Punkt, den ich sehr unterstützen möchte. Die HDV-RNA ist ein ganz wichtiger Surrogatparameter. Es handelt sich bei allen Hepatitisviren um sogenannte nichtzytotoxische Viren. Das heißt, die Viren selber zerstören Leberzellen nicht, sondern die Zerstörung kommt dann durch die Immunantwort in Gange. Durch eine Supprimierung des Virus und der Nachweisbargrenze gelingt es fast immer, ein biochemisches Ansprechen zu erreichen. Das ist assoziiert, das haben die Daten – – Das haben Sie gerade angesprochen, bei der Hepatitis C, wo wir diese Diskussion sehr lange geführt haben, ob man die Viruseradikation als einen Surrogatparameter akzeptieren soll ja/nein. Hier hat sich die Fachgesellschaft ganz klar positioniert, dass eine Virussuppression ein ganz wichtiges langfristiges Ziel ist, das klar mit einem besseren Verlauf assoziiert ist. Deshalb würde ich bei allen diskutierten oder vielleicht noch zu diskutierenden Limitationen der aktuellen Datenlage bei einem auch selteneren Virus diese beiden Fragen ganz klar mit Ja beantworten: Ja, es ist ein ganz wichtiger Surrogatparameter, sowohl auf virologischer und damit assoziiert auch auf biochemischer Ebene.

Herzlichen Dank, Herr Professor Thimme. – Ergänzungen? Herr Dr. Mauss?

Ich meine, das ist eine sehr klare Stellungnahme, die ich nur unterstützen kann. Das Problem ist methodisch. Dass wir eine seltene Erkrankung haben, ist allen klar, es ist ein Orphan Drug, und dass wir damit im Prinzip in der Praxis eigentlich eine Langzeiterfahrung machen müssten. Das heißt, es ist eine antiviral wirksame Substanz, es führt zu keiner Ausheilung der Hepatitis, offensichtlich, soweit man das sehen kann – – Das heißt, es ist eine vieljährige Therapie eher in Analogie zur Hepatitis B als zur Hepatitis C, wo wir eine Ausheilung erreichen können, die wir uns wünschen. Das heißt, es ist trotz dieser Mängel, da das Interferon vom Markt geht, weil die Firma Roche zum Beispiel die Produktion eingestellt hat und jetzt nur noch Restbestände abverkauft, wirklich die einzelne Therapieoption für diese Patienten. Dann wird das wieder richtig, was Herr Thimme gesagt hat. Was wir in kleinen und sicherlich zeitlich begrenzten Studien sehen, ist: Wir haben eine antivirale Wirkung, wir haben eine virale Suppression und wir haben auch … (akustisch unverständlich) der Entzündung. Das heißt, die Patienten bekommen eine Perspektive, die wir Ihnen sonst derzeit anderweitig nicht geben können.

Herzlichen Dank für diese Ergänzung, Herr Dr. Mauss. – Jetzt habe ich Frau Hager von der GKV und Frau Wenzel-Seifert von der KBV. – Frau Hager, bitte.

Vielen Dank. – Guten Morgen oder guten Mittag! Ich habe eine Anschlussfrage an Herrn Professor Thimme. In Ihrer Stellungnahme für die DGVS weisen Sie darauf hin, dass Unklarheiten in Bezug auf Therapiedauer, Dosis, mögliche Kombinationstherapien und dauerhaftes virologisches Ansprechen bestehen. Welches sind aus Ihrer klinischen Sicht die am dringendsten zu klärenden Fragen bei dem Präparat? Welche Auswirkungen haben diese Evidenzlücken oder diese Unsicherheit auf Ihre Therapieentscheidung in der Praxis? Die EMA weist unter anderem darauf hin, dass die aktuell zugelassene Dosierung nur eine submaximale antivirale Wirksamkeit hat.

Danke schön, Frau Hager. – Herr Thimme.

Vielen Dank. – Das sind wichtige Fragen. Wir haben es gerade von Herrn Mauss gehört, es ist ein seltenes Virus, und wir haben tatsächlich noch Wissenslücken. Wir haben ein neues Präparat, das zum allerersten Mal das Virus wirklich erfolgreich supprimiert, solange man die Therapie gibt. Wenn man die Therapie absetzt, weil damit im Grunde die Aufnahme des Virus in die Zellen nicht mehr unterbunden wird, sehen wir ein Wiederauftreten der Virämie. Wie lange das Virus dauerhaft supprimiert werden muss, damit es eventuell als RNA-Virus komplett eliminiert wird wie bei der Hepatitis C – – Da sagen wir acht Wochen, bei Hepatitis D wissen wir es nicht. Es ist ein defektes RNA-Virus, es könnte sehr lange dauern. Also noch mal: Diese Antwort haben wir noch nicht, und das ist eine ganz zentrale Frage. Der andere Punkt, der uns vorübergehend auf wissenschaftlichen Tagungen fast mehr Hoffnung gemacht hat, ist, dass die Kombination Interferon plus für Hepcludex sehr gute Ansprechraten auch gegen Hepatitis B gebracht hat. Auch das ist ein ganz spannendes Gebiet. Wir haben gerade gehört: Interferon wird immer schwieriger auf dem Markt zu erhalten sein. Ich halte tatsächlich die Therapiedauerfrage für eine zentrale, die geklärt werden muss.

Herzlichen Dank, Herr Thimme. – Ergänzung, Herr Mauss?

Ich meine, in der Regel gehören die Kosten nicht unbedingt hierher, aber gerade in Anbetracht der Kosten ist auch die Dosisfrage relevant, weil die Studien gezeigt haben, dass ein Teil der Patienten mit der 2-mg-Dosierung hervorragend anspricht, ein Teil der Patienten eben suboptimal. Die EMA hat das auch diskutiert und gesagt, Kosten spielen hier keine Rolle und dass man die Dosierung im Grunde genommen nach oben offenlässt. Das ist aber in der Praxis keine echte Lösung. Wenn ich die Kosten für diese Therapie mit dem Faktor 5 zum Beispiel multipliziere, 10 mg sind auch ausprobiert worden, muss man das schon sehr gut begründen können. Das heißt, das sehe ich auch als eine wichtige Lücke. Was machen wir mit Patienten, die in Anbetracht der limitierten Dosierungserfahrungen, die wir haben, nicht optimal antiviral ansprechen, die nicht vollständig supprimiert werden?

Danke schön, Herr Mauss. – Frau Hager, Frage beantwortet? – Okay. Danke. – Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich habe eine Frage zu dem Endpunkt des Virusansprechens. Das ist ein kombinierter Endpunkt gewesen, und Sie haben eben gesagt, das ist für Sie relevant. Jetzt würde ich das doch noch mal genauer beleuchten. Zum einen besteht dieser Endpunkt aus der kompletten Viruseradikation bis zur Nachweisgrenze, wie immer das bei den einzelnen methodischen Ansätzen aussieht. Zum anderen gibt es hier die Herabsetzung der Viruslast um zwei Zehnerpotenzen. Der erste leuchtet als Einzelendpunkt ein, aber der zweite hängt sehr von der Ausgangssituation ab, wie hoch die Viruslast initial ist. Das ist eine sehr relative Angabe. Können Sie wirklich sicher sagen, dass eine Reduktion um zwei Zehnerpotenzen tatsächlich Auswirkungen auf den Patienten, auf den Verlauf der Erkrankung hat? In diesem Zusammenhang gibt es noch einen anderen Endpunkt, zu dem wir die Daten nicht gesehen haben, weil sie nicht komplett erhoben werden konnten. Aber vielleicht haben Sie da einen Einblick. Wie sieht es mit den Fibrosedaten aus?

Danke schön, Frau Wenzel. – Herr Professor Thimme, bitte. Sie haben sich bewegt, und wer sich bewegt, hat das Wort.

Wir haben die Daten einfach nicht, glaube ich. Ich fange mit dem letzten Punkt an, mit Fibrose, da fehlen die Daten. Fibrose ist der bindegewebige narbige Umbau. Das ist sicherlich etwas, das länger braucht. Da wissen wir, nach fünf Jahren sehen wir bei Hepatitis B Effekte. Wir sehen nach erfolgreicher Hepatitis-C-Eradikation – – Wie das bei Hepatitis D im Langzeitverlauf sein wird, da müssen wir die Daten abwarten. Noch mal: Überzeugt wären wir im klinischen Alltag über eine Reduktion. Wenn es nicht mehr nachweisbar ist, dann wäre ich tatsächlich von allem Wissen, was wir haben, überzeugt, auch wenn wir die Langzeitdaten dazu nicht fertig haben. Zur Reduktion kann ich keine abschließende Meinung geben. 2 log sind ein Abfall, aber wir wissen von anderen Viren – – Wir wissen bei Hepatitis Delta noch nicht genug, ob nicht niedrigvirämisch praktisch eine identische Lebererkrankung indiziert wäre, ja/nein. Da bleibt tatsächlich eine gewisse Skepsis und die Frage, wie das langfristige Therapieansprechen sein wird, ob nicht doch ein Rebound auftritt. Aber, wie gesagt, das sind Daten, die wir bei den bisher vorliegenden Studien noch nicht haben Wir können das noch nicht abschließend beurteilen. Ich würde es bei der Reduktion zurückhalten, also um 2 log, aber bei der Negativierung, bleibe ich bei dem sehr klaren Statement: Von allem, was wir über Hepatitisviren insgesamt gelernt haben, wäre ich als ein Surrogatmarker sehr überzeugt, dass wir da wirklich einen Benefit für die Patienten haben.

Herzlichen Dank, Herr Thimme. – Ergänzung, Herr Mauss oder der pharmazeutische Unternehmer? – Herr Dr. Mauss.

Im Grunde würde ich nur noch anfügen: Bisher war bei der Hepatitis B immer die Königsdisziplin der HBs-Antigenverlust. Das heißt, da hat man gesagt, wenn die Hepatitis B ausheilt, dann hat Hepatitis D als defektes Virus keine Chance mehr. Das ist leider in den Studien nicht erzielt worden, muss man sagen, und damit wird es eine Langzeittherapie, und dann gilt alles, was Herr Thimme sagt. … (akustisch unverständlich). Aber das ist alles noch offen, weil die Therapiedauer in den Studien solche Aussagen nicht zulässt.

Danke schön, Herr Mauss. – Jetzt habe ich Frau Rissling aus der FBMed. – Frau Rissling, bitte.

Ich habe zwei Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer. Ich beginne mit einer Frage konkret zur Studiendurchführung. Was uns sowohl für die 202- als auch für die 203-Studie interessieren würde, ist, wie genau die Zuteilung der Patienten in die Behandlungsarme erfolgt ist, insbesondere vor dem Hintergrund der Teilnahme an der pharmakokinetischen Substudie.