Oral hearing: Ivacaftor (neues Anwendungsgebiet: Zystische Fibrose, Kombinationstherapie mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Patienten ab 12 Jahren (heterozygot bzgl. F508del- und MF-Mutation))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Für diejenigen, die bei den vorangegangenen Anhörungen nicht dabei waren, noch ein gutes und frohes neues Jahr für uns alle mit hoffentlich etwas mehr Normalität ab dem Sommer. Wir sind jetzt bei der Kombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor. Wir haben vier unterschiedliche Dossiers, die in dieser einen Anhörung zusammengepackt sind. Das sind einmal die Dossiers 585 und 587, die sich auf die homozygoten Patienten mit einer F508del-Mutation ab zwölf Jahren beziehen, und dann haben wir die Dossiers 584 und 586, gleiche Kombination, die sich auf die heterozygoten Patienten mit einer F508del-Mutation ab zwölf Jahren beziehen. Wir haben unterschiedliche Stellungnehmer zu den unterschiedlichen Dossiers. Zu den Homozygoten sind neben dem pharmazeutischen Unternehmer die Deutsche Gesellschaft für PDGP und AGAM, die Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose im Mukoviszidose e. V. und der Vorstand der Arbeitsgemeinschaft zystische Fibrose in der Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie als Stellungnehmer aufgetreten, dann Herr Professor Dr. Dr. Tümmler vom Christiane-Herzog-Zentrum für Mukoviszidosekranke von der Medizinischen Hochschule Hannover, Herr Dr. Sutharsan von der Universitätsmedizin Essen, Frau Dr. Poplawska, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Mainz, Professor Dr. Fischer, Mukoviszidose-Zentrum München-West, AbbVie Deutschland als pharmazeutischer Unternehmer, BIO Deutschland, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Bei den Heterozygoten haben wir Stellungnahmen bekommen zum einen wieder vom pharmazeutischen Unternehmer, nämlich von Vertex Pharmaceuticals Ireland, dann von Fachgesellschaften, klinischen Fachexperten, hier wieder die Arbeitsgemeinschaft zystische Fibrose in der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie und die Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose, Frau Dr. Hannemann und Frau Privatdozentin Dr. Stahl, dann wieder Universitätsmedizin Essen, Herr Dr. Sutharsan, Privatdozent Dr. Carsten Schwarz und die AGAM, Herr Professor Reinhard Fischer, München-West, Dr. Christina Poplawska, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Mainz, hatten wir eben auch schon, und von den pharmazeutischen Unternehmen und Verbänden auch eine Reihe von Stellungnahmen. Wir haben für heute angemeldet, und deshalb muss ich jetzt die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen, für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Vertex Pharmaceuticals Ireland, Herrn Dr. Bönisch, Herrn Petry, Herrn Dr. Dr. Banik und Frau Schmeding. Dann haben wir Frau Dr. Hammermann und Frau Dr. Stahl von der Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose, Herrn Dr. Schwarz von der Charité; Herr Schwarz fehlt; Fragezeichen, dann Herrn Professor Fischer, München; Herr Professor Fischer – Fragezeichen –, dann Frau Dr. Poplawska vom Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin; Frau Poplawska, sind Sie da? Auch nicht. Das ist aber doof. Dann Herr Professor Tümmler, Herr Dr. Sutharsan, Essen? Ist er da oder nicht? Fragezeichen. Dann Herr Dr. Wilken und Herr Kopp vom BPI, Herr Maaske und Frau Dietz von AbbVie, Frau Dr. Tyler-Weishaupt und Herr Kahnert von BIO Deutschland, Herr Werner vom vfa.

Herr Werner ist für heute nicht angemeldet.

Herr Rasch, Sie sind da. Jetzt frage ich noch einmal nach: Herr Dr. Schwarz, Charité? – Nein. Herr Professor Fischer, Mukoviszidose-Zentrum München-West? – Nein. Frau Poplawska, Mainz? – Auch noch nicht. Das müssen wir nachverfolgen. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit geben, aus seiner Sicht einleitend zu den Dossierbewertungen des IQWiG, die datieren vom 1. Dezember des vergangenen Jahres, die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte darzustellen. Dann würden wir – dabei müssen wir versuchen, die Heterozygoten und die Homozygoten immer ein wenig auseinanderzuhalten – in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. – Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer die einleitenden Bemerkungen machen? – Frau Schmeding, bitte, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Bevor wir näher auf die Dreifachkombination zu sprechen kommen, möchte ich gerne die Kollegen an meiner Seite kurz vorstellen bzw. dem derzeitigen Format geschuldet, sie sich gerne selber vorstellen lassen und würde das Wort an meinen Kollegen, Herrn Dr. Bönisch, übergeben.

Clemens Bönisch, Medizinischer Direktor in Deutschland und verantwortlich für die Triplekombination. Ich gebe weiter an Dennis Petry.

Schönen guten Tag! Dennis Petry ist mein Name, bei Vertex verantwortlich für den Market Access. – Ich gebe weiter an Herrn Dr. Dr. Banik.

Herr Banik scheint technische Probleme zu haben. Insofern würde ich das Wort wieder übernehmen. Herr Banik ist der Geschäftsführer der Firma Winicker Norimed und hat uns bei der Dossiererstellung unterstützt. Wir hoffen, dass er später noch dazu kommt. – Annette Schmeding mein Name, ich leite bei Vertex die Abteilung Market Access. Die Dreifachkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor ist der vierte von Vertex entwickelte CFTR-Modulator, ein Durchbruch in der Therapie der Mukoviszidose. Die Mukoviszidose, oft auch zystische Fibrose genannt oder abgekürzt mit CF, ist der Schwerpunkt von Vertex. Wir forschen schon seit über 20 Jahren mit dem Ziel, allen Betroffenen eine kausale Therapie, das heißt eine Therapie, die an der Ursache der Erkrankung ansetzt, zu ermöglichen. Mit der Dreifachkombination sind wir unserem Ziel einen deutlichen Schritt nähergekommen. Die zystische Fibrose ist eine angeborene, seltene und lebensverkürzende Erkrankung. Sie betrifft verschiedene Organe. Doch immer ist auch die Lunge betroffen, und so ist die bei weitem häufigste Todesursache die Lungenerkrankung. Acht von zehn der Betroffenen sterben daran. Das mediane Sterbealter in Deutschland lag 2019 bei nur 34 Jahren. Die Ursache der CF sind Mutationen, also Fehler im Erbgut, in dem sogenannten CFTR-Gen. Mit einem CFTR-Modulator ist es möglich, spezifisch durch die Mutation verursachten Fehler das CFTR-Protein zu korrigieren und damit die zugrunde liegende Krankheitsursache zu adressieren. Folglich kann die Krankheitsprogression gebremst werden. Die Triplekombination ist nun der vierte von Vertex entwickelte CFTR-Modulator. Er ist seit September 2020 für Patienten ab zwölf Jahren in Deutschland verfügbar; und dies in zwei Anwendungsgebieten. Zum einen sind es Patienten mit einer F508del-Mutation und Patienten mit zwei F508del-Mutationen. Heterozygote Patienten, also Patienten mit einer F508del-Mutation, haben auf dem anderen Allel eine sogenannte Minimalfunktionsmutation. Für diese Patienten ist die Triplekombination die erste kausale zugelassene Therapie überhaupt. In der 24-Wochen-Zulassungsstudie konnten noch nie dagewesene Ergebnisse gegenüber der bisher rein symptomatischen Therapie gezeigt werden. Das zweite Anwendungsgebiet sind die F508del homozygoten Patienten. Das heißt, die Patienten haben auf beiden Allelen die F508del-Mutation. Bereits die vierwöchige Zulassungsstudie hat beeindruckende Ergebnisse gezeigt. Diese wurden zudem bestätigt und bestärkt durch Ergebnisse einer 24 Wochen randomisierten kontrollierten Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einem aktiven Komparator. Aufgrund der Tatsache, dass die Dreifachkombination eine sehr frühzeitige Zulassung von der europäischen Zulassungsbehörde erhalten hat, lagen diese 24-Wochen-Daten zur Dossiereinreichung noch nicht final vor. Um den Patienten die neue hochwirksame Therapie doch schnellstmöglich zur Verfügung zu stellen, haben wir uns für eine Dossiereinreichung beim G-BA mit den 4-Wochen-Daten der Zulassung entschieden. Die 24-Wochen-Daten haben wir im Prozess nachgereicht. Die Daten dieser 24-Wochen-Studie gegenüber der zVT belegen eine außerordentlich hohe Wirksamkeit der Dreifachtherapie, auch bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen, das heißt der weltweit mit Abstand häufigsten Mutation. Somit kommen wir mit der Dreifachkombination unserem Ziel, allen Patienten mit CF eine kausale Therapie zu ermöglichen, ein großes Stück näher. Sehr geehrter Herr Hecken, wenn Sie einverstanden sind, würde ich das Wort gern an meinen Kollegen, Dr. Bönisch, übergeben, sodass dieser noch mehr auf die medizinischen Details eingehen kann.

Ja, danke schön, Frau Schmeding. – Sie haben das Wort, Herr Dr. Bönisch.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich werde über drei Dinge sprechen: erstens über den Wirkmechanismus der Triplekombination, der die deutlich verbesserte Wirksamkeit erklärt, zweitens über die neuen beeindruckenden Daten bei den F508del-homozygoten Patienten aus der 24-Wochen-Studie und drittens über die zusätzlichen Responderanalysen zur Lebensqualität, die einen erheblichen Zusatznutzen zeigen. Erstens zum Wirkmechanismus: Mukoviszidose ist eine Erbkrankheit. Die mit Abstand häufigste Mutation ist F508del. Das Fehlen einer einzigen Aminosäure hat hier dramatische Konsequenzen. Es kommt fast kein CFTR-Chloridkanal an der Zelloberfläche an und das, was ankommt, ist defekt. In der Triplekombination haben wir nun zum ersten Mal drei Wirkstoffe zur Behandlung der F508del-Mutation kombiniert. Zwei dieser drei Wirkstoffe sind auch schon im Vorgängerpräparat Symkevi enthalten: Tezacaftor und Ivacaftor. Tezacaftor, ein sogenannter CFTR-Korrektor, erhöht die Menge an CFTR-Chloridkanal an der Zelloberfläche, und der Potentiator Ivacaftor erhöht dann zusätzlich die Funktion. Der zusätzliche Wirkstoff Elexacaftor ist ein neuartiger CFTR-Korrektor mit einer anderen Bindestelle im CFTR-Protein. Elexacaftor führt zusammen mit Tezacaftor dazu, dass viel mehr Chloridkanal an die Zelloberfläche gebracht wird und das erklärt, warum diese Therapie so viel wirksamer ist. Zweitens die 24-Wochen-Studie bei F508del-homozygoten Patienten: Bei diesen Patienten ist die zVT ein anderer CFTR-Modulator, nämlich das angesprochene Vorgängerpräparat Symkevi, die Wirkstoffe Tezacaftor und Ivacaftor. Wir haben nun in einer Studie über 24 Wochen den direkten Vergleich der Triplekombination mit der zVT vorgelegt und sehen hier eindrucksvoll die Daten aus der 4-Wochen-Zulassungsstudie bestätigt: 10 Prozentpunkte mehr in der Lungenfunktion, 70 Prozent weniger Exazerbationen. In der respiratorischen Domäne des CFQ-R-Fragebogens, also der patientenberichteten Lungensymptomatik, haben wir zu Studienbeginn etwas über 70 von 100 möglichen Punkten, und wir sehen eine Verbesserung auf über 90 – auf über 90 – von 100 möglichen Punkten; fast symptomfrei. Drittens die zusätzlichen Responderanalysen zur Lebensqualität gemäß dem 15-Prozent-Kriterium aus dem IQWiG-Methodenpapier 6.0: Diese Analysen haben wir eigens für die Stellungnahme angefertigt, und sie zeigen einen erheblichen Zusatznutzen für beide Populationen in der patientenberichteten Lebensqualität. Bei den F508del-homozygoten Patienten zeigen diese Analysen einen Zusatznutzen in fünf von neun Lebensqualitätsdomänen; wohl gemerkt im Vergleich mit einem anderen CFTR-Modulator, im Vergleich mit Tezacaftor/Ivacaftor. Hier ist in zwei Domänen das Ausmaß erheblich, einmal in der Domäne körperliches Wohlbefinden. Wie schwer oder wie leicht fällt mir das Gehen, das Treppensteigen, kann ich Sport treiben? Zum anderen in der Domäne subjektive Gesundheitseinschätzung: Fühle ich mich krank oder fühle ich mich gesund? Bei den F508del-heterozygoten Patienten, also im Anwendungsgebiet A im Vergleich zu Placebo zeigen diese Analysen einen Zusatznutzen in neun von neun, in allen Lebensqualitätsdomänen. Hier ist das Ausmaß in vier zusätzlichen Domänen, also in insgesamt sechs Domänen ist das Ausmaß erheblich. Diese bemerkenswerten Studienergebnisse decken sich auch mit dem, was wir von Behandlern und Patienten zurückgespiegelt bekommen. Patienten, die nachts immer aufwachten, weil sie husten mussten, schlafen durch. Patienten, die Probleme beim Treppensteigen hatten und immer wieder Pausen machen mussten, meistern Treppen wieder problemlos. Patienten, die zur Lungentransplantation gelistet waren, sind von der Transplantationsliste. Meine Damen und Herren, die Triplekombination bietet einen erheblichen patientenrelevanten Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Bönisch, herzlichen Dank, Frau Schmeding, für diese Einführung. – Ich kann jetzt für das Protokoll feststellen, dass Herr Professor Tümmler, Herr Dr. Sutharsan und Herr Dr. Schwarz seit geraumer Zeit zugeschaltet sind und auch mitgehört haben. Also, danke für diese Einführung, und dann eröffne ich die Fragerunde. Wer möchte beginnen? – Bänke, PatV? – Jetzt habe ich als Erstes noch einmal Frau Schmeding. Entschuldigung, Frau Schmeding, wenn ich Sie abgewürgt hatte. Nein, Frau Schmeding, das ist eine alte Wortmeldung. – Frau Biester vom IQWiG, bitte schön.

Vielen Dank für Ihre Einführung. – Ich habe Fragen zu den nachgereichten Daten, und zwar einmal zu dem Anwendungsgebiet homozygot und auch zu dem heterozygot, was aber auch beide Anwendungsgebiete betrifft. Vielleicht erst mal für die neue nachgereichte Studie: Erst einmal finde ich es sehr positiv, dass es jetzt eine längere Studie für das Anwendungsgebiet gibt, die sehr wahrscheinlich für die Nutzenbewertung infrage kommt. Sie haben in Ihrer Einführung gerade das Ergebnis zu den Exazerbationen hervorgehoben. Darauf zielt meine Frage ab. In Ihrer Stellungnahme haben Sie die Ergebnisse beschrieben. Da ist mir aufgefallen, dass der Endpunkt Exazerbationen ausschließlich über die UE erhoben wurde, also nur über den preferred term. Das unterscheidet sich ganz maßgeblich von all Ihren anderen Studien, in denen Sie einen sehr umfangreichen Endpunkt hatten, der das Konstrukt der Exazerbationen abbildet, was auch nicht eindimensional ist, weil da verschiedene Symptome mit erfasst werden. Es hat mich verwundert, dass Sie das in der Studie nicht gemacht haben, weil Sie das jetzt so hervorheben und auch in Ihrer Stellungnahme schreiben, dass es für die Patienten ein ganz zentraler Endpunkt ist. Können Sie hierzu bitte etwas sagen?

Wer macht das? – Herr Dr. Banik, bitte.

… (akustisch unverständlich)

Herr Banik, wir verstehen sie ganz schlecht.

Ich möchte beginnen mit der Antwort auf die Frage von Frau Biester. Vertex hat bisher in allen Studien die Exazerbationen zum koprimären Endpunkt gewählt gehabt und hat deshalb auch die … (akustisch aufgrund der Internetübertragung unverständlich). Jetzt erstmalig im direkten Vergleich mit einer aktiven Substanz, mit dem Symkevi, war dies nicht mehr möglich, weil die Erwartungen dahin gehend nicht hoch waren, und deshalb wurde der Endpunkt, wie es auch sonst im klinischen Alltag üblich ist, ausschließlich als Nebenwirkungsendpunkt erfasst. Das möchte ich erst einmal dazu sagen, vielleicht kann Herr Bönisch noch ergänzen.

Danke schön. – Herr Bönisch, haben Sie noch ergänzend etwas vorzutragen? – Ich höre Sie nicht, Herr Bönisch.

Wir haben hier den Vergleich mit dem Symkevi, dem aktiven Komparator, durchgeführt und da wäre dann, um wirklich für diesen Endpunkt zu powern, wie wir das in der Vergangenheit mit den Placebovergleichen gemacht haben, hätte die Studienpopulation so in die Größe getrieben, dass wir die Studie kaum hätten durchführen können. Man muss bedenken, dass Symkevi auch schon die Exazerbationsrate um 35 Prozent gegenüber Placebo reduziert, und somit haben wir das hier über den Safety-Endpunkt erhoben. Allerdings hat das eine große klinische Relevanz. Das ist auch das, was im klinischen Alltag passiert, und wir sehen hier diese Reduktion der Exazerbationen, die als Ereignis der Grunderkrankung reduziert werden, sehr deutlich; einerseits die Reduktion aller Exazerbationen über diesem preferred term pulmonale Exazerbation der CF um ungefähr 70 Prozent. Aber auch wenn wir nach den schwerwiegenden Ereignissen schauen, also schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Exazerbationen, sehen wir eine deutliche Reduktion. Wir haben neun Ereignisse in der TEZ-IVA-Gruppe und nur ein einziges Ereignis in der Triplekombinationsgruppe bei den schwerwiegenden Exazerbationen; also auch hier eine deutliche Reduktion, die sogar statistisch signifikant ist.

Danke schön, Herr Bönisch, für diese Ergänzung. – Ich frage jetzt mal Frau Biester: Ist das für Sie ausreichend, was dazu ausgeführt wurde, oder Nachfrage?

Ich glaube fast, dass der pU nicht viel mehr dazu sagen kann. Ich hatte Herrn Banik akustisch nicht gut verstanden, aber ich nehme an, dass das von Herrn Bönisch dann auch noch mal gesagt wurde mit der Power.

Aus meiner Sicht, ja.