Oral hearing: Entrectinib (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), ROS1-positiv, fortgeschritten, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Dann fangen wir noch einmal an. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir befinden uns im Stellungnahmeverfahren Entrectinib, jetzt Anwendungsgebiet NSCLC, einmal ein anderes Anwendungsgebiet. Zunächst einmal Entschuldigung dafür, dass wir mit Verspätung beginnen, aber die vorherige Anhörung hat ein bisschen länger gedauert. Ihnen allen ein gutes neues Jahr und die Hoffnung, dass wir vielleicht ab Sommer ein bisschen mehr Normalität haben. Wir hatten im schriftlichen Stellungnahmeverfahren als Basis die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. November des vergangenen Jahres, zu der zum einen Roche Pharma AG als pharmazeutischer Unternehmer Stellung genommen hat, dann in einer gemeinschaftlichen Stellungnahme die DGHO, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, die Arbeitsgemeinschaft Thorakale Onkologie in der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, außerdem Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir wie üblich Wortprotokoll führen, muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Herr Dr. Daniels-Trautner, Frau Dr. Janke, Frau Dr. Hoffmann und Herr Fecker anwesend sein – jawohl. Von den Klinikern müsste Herr Dr. Reinmuth von der DGP anwesend sein; er fehlt. Dann müssten Herr Professor Dr. Eberhardt und Herr Professor Wörmann von der DGHO da sein – jawohl –, außerdem Herr Professor Griesinger und Herr Professor Huber von der AIO – jawohl. Dann müssten Herr Dr. Rikeit und Frau Dr. Niemann von Sanofi da sein – danke schön. Anwesend sein müssten weiter Herr Pieper und Frau Friedrich von Bristol-Myers – ja –, Frau Dr. Mark und Frau Dr. Art von MSD – okay – und schließlich Herr Dr. Werner und Herr Dr. Rasch vom vfa – beide sind anwesend. – Somit sind alle außer Herrn Reinmuth da. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte darzustellen. Dann machen wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Daniels-Trautner, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal auch Ihnen ein gutes neues Jahr. Hoffen wir, dass sich die Dinge in der Welt jetzt schnell verbessern. Vielen herzlichen Dank für die Möglichkeit, eingangs unsere zentralen Punkte ansprechen zu dürfen. Wenn es in Ordnung ist, würde ich gerne meinem Kollegen und meinen Kolleginnen zunächst die Möglichkeit geben, sich direkt bei Ihnen vorzustellen.

Klar.

Danke.

Bitte schön.

Guten Tag! Mein Name ist Linda Hoffmann, ich bin Senior Managerin HTA und in dieser Rolle verantwortlich für die Zusammenstellung von Nutzendossiers wie hier für Entrectinib.

Guten Tag! Mein Name ist Dr. Hannah Janke, ich bin Medical Lead Benefit Assessment und bin für die medizinischen Aspekte der Entrectinib-Dossiers zuständig.

Guten Tag! Mein Name ist Julian Fecker, ich bin Statistiker und für den methodischen Part zuständig.

Und mein Name ist Jan Daniels-Trautner; ich bin Teamleiter in unserer Abteilung frühe Nutzenbewertung. Entrectinib ist ein oral verfügbarer und selektiver Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor. Die Zulassung erfolgte zur Anwendung bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom oder NSCLC, die zuvor keine Behandlung mit einem ROS1-Inhibitor erhalten haben. Außerdem wurde die Zulassung zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion erteilt; darüber werden wir ja heute in der zweiten Anhörung sprechen. Eine ROS1-Genfusion wird bei nur etwa 2 Prozent der NSCLC-Patienten nachgewiesen. Sie gehört damit zu den seltenen molekularen Treibern innerhalb dieser Erkrankung. Die NSCLC-Patienten mit ROS1-positiven Tumoren sind vergleichsweise jung. Es sind mehrheitlich Frauen betroffen; viele der Patienten haben nie geraucht. ROS1-positive Tumoren haben eine hohe Tendenz, ins Gehirn zu metastasieren. Rund ein Viertel der Patienten zeigt eine ZNS-Metastasierung bereits vor der ersten palliativen Therapielinie. Das Auftreten von Hirnmetastasen bedeutet eine Zäsur im Krankheitsverlauf der Patienten. Hirnmetastasen können zu kognitiven Einbußen, Behinderung der Motorik oder auch Persönlichkeitsveränderungen führen. Außerdem geht eine ZNS-Metastasierung mit einer Verkürzung der Überlebensprognose einher. Lokale Eingriffe sind mit hohen Risiken verbunden, und viele systemische Therapien erreichen die Hirnmetastasen nicht, da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht effektiv überwinden. Entrectinib wurde gezielt dazu entwickelt, nach Passage der Blut-Hirn-Schranke nicht aktiv aus dem ZNS ausgeschleust zu werden. Die Absicht war, den Patienten eine auch im ZNS wirksame, zielgerichtete Behandlungsoption bereitstellen zu können. Im Dossier haben wir die Ergebnisse der einarmigen Phase-II-Studie, STARTRK2, zur Behandlung im ROS1-positiven NSCLC dargestellt. Ergänzende Angaben zur Operationalisierung der Analysepopulation und einen detaillierten Patientenfluss für den jüngsten Datenschnitt haben wir mit der Stellungnahme eingereicht. In der STARTRK2 zeigten knapp zwei Drittel der Patienten ein Ansprechen auf die Therapie mit Entrectinib. Insgesamt wurde ein medianes Gesamtüberleben von mehr als zweieinhalb Jahren erreicht. Die Studie hat auch die Wirksamkeit von Entrectinib bei Hirnmetastasen demonstriert. Mehr als drei Viertel der Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen zu Baseline hatten ein intrakranielles Ansprechen. Dieses Ansprechen hielt im Median mehr als ein Jahr lang an. Aufgrund der beschriebenen Belastung durch ZNS-Metastasierung sind diese Ergebnisse besonders bedeutsam. Die Verträglichkeit von Entrectinib ist gut, und das Sicherheitsprofil ist wie für einen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor dieser Klasse erwartbar. Wir haben zur Nutzenbewertung im Dossier vergleichende Evidenz vorgelegt. Dabei haben wir die Ergebnisse zu Entrectinib aus der STARTRK2 in zwei historischen Vergleichen der zweckmäßigen Vergleichstherapie, also dem ROS1-Inhibitor Crizotinib, gegenübergestellt. In der Stellungnahme haben wir diese Vergleiche auch noch mit dem jüngsten Datenschnitt eingereicht. Dabei haben wir zum einen patientenindividuelle Daten von mit Crizotinib behandelten Patienten aus dem Flatiron-Health-Register als Vergleich herangezogen. In dieser Datenbank werden Behandlungsdaten aus der Routineversorgung in den USA gesammelt. Die mit Entrectinib behandelten Patienten überlebten im Median 15 Monate länger als die mit Crizotinib behandelten Patienten. Die Ergebnisse bestätigen also den bereits im Dossier dargestellten Vorteil von Entrectinib im Gesamtüberleben gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zusätzlich haben wir auch noch einen zweiten Vergleich gegen aggregierte Daten aus der Crizotinib-Studie, EUCROSS, vorgenommen. Hier sehen wir einen positiven Trend im OS zum Vorteil von Entrectinib. Eine randomisierte kontrollierte Studie zum direkten Vergleich von Entrectinib gegenüber Crizotinib beim ROS1-positiven NSCLC befindet sich aktuell in Vorbereitung. Der Studienstart wird in wenigen Monaten erwartet. Mit Entrectinib steht Patienten mit einem ROS1-positiven NSCLC eine neue zielgerichtete Therapieoption mit nachgewiesener Wirksamkeit im ZNS zur Verfügung. Mehr als drei Viertel der Patienten mit ZNS-Läsionen zeigten ein intrakranielles Ansprechen. In dem historischen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Crizotinib ergab sich durch Entrectinib ein Vorteil beim Gesamtüberleben. Somit ergibt sich in der Gesamtschau für Entrectinib ein Zusatznutzen beim ROS1-positiven NSCLC. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Daniels-Trautner, für diese Einführung. – Ich würde die Fragerunde mit einer Frage an die Kliniker beginnen, und anschließend würden wir in die allgemeine Frage-und-Antwort-Runde gehen. Sie schreiben in Ihrer gemeinsamen Stellungnahme, dass Entrectinib neue wirksame Therapieoption beim ROS1-positiven NSCLC sei, insbesondere mit hoher Wirksamkeit bei ZNS-Metastasen. Sie sagen dann aber auch, dass insgesamt eben doch relativ große Probleme mit Bezug auf die Quantifizierung eines Zusatznutzens bestehen. Wie sehen Sie aus Ihrer Sicht den klinischen Stellenwert von Entrectinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, also zu Crizotinib, in der Behandlung der ROS1-positiven NSCLC-Patientinnen und -Patienten? Gibt es gegebenenfalls in der Versorgung relevante Unterschiede, patientenindividuell oder was auch immer, die bei der Entscheidung zu berücksichtigen sind, was man einsetzt, den jetzt hier in Rede stehenden und in der Bewertung befindlichen Wirkstoff Entrectinib oder Crizotinib? Können Sie uns dazu vielleicht ein paar Takte sagen? – Herr Wörmann, bitte.

Vielleicht kann ich anfangen; aber Herr Griesinger und Herr Eberhardt sind ja auch zugeschaltet. – Ich glaube, der erste Punkt ist folgender, und ich meine es so, dass es in keinster Weise zynisch aufgefasst wird: Wir haben uns wirklich über die zweckmäßige Vergleichstherapie gefreut. Crizotinib hat bei Ihnen in der damaligen Indikation keinen Zusatznutzen bekommen, weil es keine randomisierte Studie war und es eine kleine Entität war. Von der Zahl her hätte es ja fast einen Orphan-Drug-Status erfüllt, aber es ist nicht vorgesehen für nichtkleinzelliges Lungenkarzinom. Die Realität der Versorgung ist, dass wir Crizotinib bei diesen Patienten einsetzen. Wenn die molekulare Testung gemacht wird, dann ist ROS1 einer der obligaten Parameter, den wir bestimmen. Deswegen finden wir es wirklich höchst positiv, dass Sie vielleicht sogar ein bisschen über Ihren Schatten gesprungen sind und hier einen Standard als zVT festgelegt haben, den wir in der Versorgung haben, was aber nicht ganz in der Logik und Konsequenz der G-BA-Beschlüsse war. Und noch einmal ganz ausdrücklich: Das ist nur positiv gemeint. Jetzt wäre es optimal gewesen – wir haben gerade eben eine Studie mit 116 Patienten gehabt –, wenn man die hier in die Studie aufgenommenen Patienten auch randomisiert hätte. Das wäre dann keine dramatisch große Studie geworden. Aber es ist auch möglich, mit kleineren Patientenzahlen randomisierte Studien durchzuführen. Dadurch hätten wir die Frage relativ schnell beantwortet und wären nicht auf indirekte Vergleiche oder mit Versorgungsdaten vergleichende Register angewiesen. Der Hauptpunkt ist: Es ist grundsätzlich gut für uns, wenn man zwei Therapien hat. Über Crizotinib wurde damals diskutiert. Crizotinib ist in keiner Weise ein nebenwirkungsfreies Medikament, und da ist es sehr wertvoll, ein zweites Präparat zu haben, und – das würde ich gerne gleich an die Kollegen weitergeben – die ZNS-Wirksamkeit ist bei dieser Gruppe von Patienten an sich ein hoher Einzelwert.

Danke schön, Herr Wörmann. – Dann gebe ich mal weiter an Herrn Eberhardt und Herrn Griesinger und vielleicht Herrn Huber. Wer möchte beginnen? – Herr Eberhardt, bitte.

Wir hatten im Gemeinsamen Bundesausschuss in den Sitzungen schon mehrmals Situationen, in denen wir molekular gezielte Therapie eingesetzt haben und neue Medikamente besprochen worden sind, die eine besondere Penetration auch ins Nervensystem haben. Ich darf an das Osimertinib bei EGFR erinnern, ebenso an Alectinib und Brigatinib beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom mit ALK-Translokationen und zuletzt an Lorlatinib. Das sind genau die Situationen, die wir dann auch bei diesen Entitäten gesehen haben, bei denen es mehr Patienten gibt, die diese Kriterien erfüllen. Wenn man randomisierte Studien macht, erkennt man, dass man extrem wichtige Effekte sieht, wenn man diese Medikamente, die eine sehr hohe ZNS-Penetration haben, auch in der Firstline einsetzt, damit man sozusagen einen protektiven Effekt sieht. Das sieht man mittlerweile bei den TKIs, die diese Kriterien erfüllen, sehr gut. Das Entrectinib ist deshalb so wichtig für uns, weil genau hier für die Situation bei ROS1 genauso ein Effekt mit einer starken Penetration ins ZNS vorhanden ist. Insofern kann ich das, was Herr Wörmann gesagt hat, nur voll unterstützen: Das ist für uns Kliniker absolut wichtig. Natürlich wäre es viel besser, wenn wir randomisierte Studien hätten, aber ich darf auch noch einmal darauf hinweisen, dass das wirklich eine sehr seltene Erkrankung ist. Wir hatten an unserem großen Tumorzentrum hier in Essen, so würde ich mal sagen, im letzten Jahr zwei, drei Patienten mit einer ROS1-Mutation. Es ist extrem schwierig, in dieser Situation Studien zu akquirieren. Insofern hat der Pharmaunternehmer hier auf diese Basket-Studien – sozusagen als momentan die einzige Möglichkeit, an Daten zu kommen – und dann auch auf die indirekten Vergleiche mit den Versorgungsdaten abgehoben. Also, es ist eine schwierige Situation; aber für uns ist es extrem wichtig, dass wir, wenn solche Medikamente zugelassen sind, auch die Möglichkeit haben, diese Medikamente einzusetzen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Eberhardt. – Jetzt hat sich Herr Professor Huber gemeldet. – Herr Huber, bitte.

Ich sehe es auch so wie meine Kollegen, dass für die Hirnmetastasen Entrectinib sehr relevant ist. Wir wissen von ALK-Fusionen, dass Crizotinib zerebral praktisch nicht wirkt, sodass bei manifester Hirnmetastasierung meines Erachtens klar ist, dass Entrectinib mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Vorteil hat. Nicht klar ist, ob es auch bei nicht vorbestehenden Hirnmetastasen einen klaren Vorteil hat. Hier kann man davon ausgehen, dass es so ist, aber hier wären natürlich mehr Daten wirklich hilfreich.

Herzlichen Dank, Herr Professor Huber. – Ich schaue jetzt noch mal: Herr Griesinger, möchten Sie noch ergänzen? – Ja, bitte schön, Herr Griesinger.

Gerne. – Ich muss aber sagen, ich kann jetzt nicht viel Zusätzliches beitragen. Vielleicht einmal noch zu dem indirekten Vergleich mit den Registerdaten: Da wissen Sie, dass wir auch ein Register haben, was wir natürlich auch gerne genutzt hätten. Da sind aber die Daten einfach noch nicht reif genug. Ich denke, dass es lobenswert ist, zu versuchen, aus den bestehenden Registerdaten, also Flatiron oder aus einem Cross-Trial-Vergleich mit einer Studie, Signale zu gewinnen. Ich denke, dass ganz klar ist, dass Entrectinib eine wirksame Substanz ist. Ich möchte noch einmal darauf hinweisen, dass es für Crizotinib tatsächlich keine verlässlichen Daten gibt, was die ZNS-Aktivität angeht. Die ZNS-Metastasierung scheint bei den ROS1-positiven Tumoren zwar nicht so häufig zu sein wie bei den ALK-positiven Tumoren, aber es gibt hier auch ganz klar das Problem der ZNS-Metastasierung, insbesondere im Verlauf. Insofern scheint es mir auf jeden Fall eine wertvolle Substanz zu sein, wozu wir hier eben gute systematische Daten haben, wenn auch nicht ganz so systematisch, wie wir es gerne hätten und wie es zum Beispiel bei den Alectinib-Studien gemacht worden ist. Aber wir haben eben jetzt hier systematische Daten hinsichtlich des Ansprechens und der Wirksamkeit im Kopf. Insofern kann ich auch nur die Aussage unterstützen, dass die Substanz auf jeden Fall aus klinischer Sicht eine wertvolle Substanz ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Griesinger. – Jetzt habe ich Herrn Vervölgyi vom IQWiG und dann Frau Pitura von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. – Herr Vervölgyi, bitte.

Ich möchte zuerst kurz darauf eingehen, was die Kliniker gerade gesagt haben, dass RCTs sinnvoll wären. Das kann und möchte ich nur unterstützen; da haben Sie vollkommen recht. Es ist auch nur zu unterstreichen, dass der Hersteller sogar selber vorhat, eine solche Studie zu machen. Das heißt ja, dass es offensichtlich geht. Das wird man zwar erst am Ende sehen, wenn die Studie fertig ist; aber zumindest ist es schon einmal ein erster Schritt, dass eine solche Studie auch bei den wenigen Patienten geplant ist. Das Problem mit den ZNS-Metastasen ist natürlich da, klar. Das Problem, wenn man einen indirekten Vergleich machen muss, weil man keine direkten Vergleichsdaten hat, ist aber, dass man dann natürlich auf die Güte und die Qualität der Daten zur Vergleichstherapie angewiesen ist. Sie sind hier nun einmal nicht wirklich gut, wie Sie alle schon gesagt haben. Das ist halt das Problem, das man hier hat. Deswegen ist man, glaube ich, in dieser Situation auf eine solche Studie angewiesen. Ich habe zwei Fragen an den Hersteller. Erst einmal vielen Dank für Ihre einleitenden Worte und auch für die nachgereichten Daten. Tatsächlich hatten wir bei der Dossierbewertung so unsere Mühe, einige Sachen nachzuvollziehen, wie wohl auch aus dem Bericht hervorgeht. Zur Aufteilung und Charakterisierung der Auswertungspopulation etc. haben Sie jetzt einiges nachgereicht. Wenn ich es richtig verstanden habe – das wäre meine erste Frage –, bedeutet dieses Kriterium mit > 12 Monate bzw. > 6 Monate nach Feststellen des ersten Ansprechens, dass nicht geschaut wird, ob die Patienten ein Ansprechen haben und sie dann erst in die Auswertung hineinkommen, sondern dass einfach alle Patienten, die nach dem Enrollment cut-off date eingeschlossen wurden, nicht in die Auswertung eingegangen sind. Das bedeutet aber, wenn ich jetzt zwölf Monate anlege, dass quasi diese Patienten, die in diesem Jahr zwischen Enrollment cut-off date und Clinical cut-off date eingeschlossen worden sind, nicht in die Auswertung eingehen. Das verstehe ich richtig? Vielleicht können Sie das noch einmal kurz bestätigen. Meine andere Frage bezieht sich auf den Vergleich selber. Sie hatten im Dossier selbst geschrieben, dass Sie die Auswertungspopulation 2 als die für den Efficacy-Datensatz relevante Population ansehen, sogar als die relevanteste Population ansehen, haben dies aber nicht für den Vergleich angewendet. Das haben Sie jetzt mit der Stellungnahme nachgereicht. Da hätte ich gern noch mal die Rationale von Ihnen gehört, warum Sie da so vorgegangen sind.

Danke schön. – Wer macht das für den pU? – Frau Hoffmann, bitte.