Oral hearing: Entrectinib (Solide Tumore, Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion, histologieunabhängig, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Es ist eine Minute vor der Zeit. Seien Sie trotzdem herzlich willkommen zum zweiten Teil Entrectinib, jetzt zur Behandlung von Patienten mit Tumoren mit NTRK-Genfusion. Wir befinden uns im Stellungnahmeverfahren. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. November des vergangenen Jahres, zu der zum einen Roche Pharma AG als pharmazeutischer Unternehmer, zum anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, außerdem die DGHO und die GPOH in einer gemeinsamen Stellungnahme, dann Bayer Vital, MSD Sharp & Dohme und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellungnahmen abgegeben hatten. Für diejenigen, die in den letzten beiden Tagen noch nicht hier waren, auch noch mal alles Gute zum neuen Jahr, das eigentlich ja nur besser werden kann und hoffentlich ein bisschen mehr Normalität bringt. An den Verfahren hat sich nichts geändert. Ich muss jetzt wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir Wortprotokoll führen. Ich bitte Sie nachher, wenn Sie Wortmeldungen haben, jeweils im Chat ein X oder ein W zu schicken, damit wir nicht auf Winken angewiesen sind. Ich stelle jetzt die Anwesenheit fest. Für Roche Pharma müssten Herr Dr. Daniels-Trautner da sein, Frau Dr. Janke, Frau Dr. Hoffmann und für die Statistiker Herr Fecker – sie sind alle noch da –, dann für die AkdÄ Herr Professor Ludwig und Herr Dr. Spehn – beide anwesend –, für die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Herr Dr. van Tilburg und Herr Dr. Westphalen – beide anwesend – sowie Herr Professor Wörmann für die DGHO – er ist auch da –, und ferner sind für MSD Herr Dr. Kaskel und Frau Dr. Steck anwesend. Für Bayer Vital sind Herr Jülich und Herr Dr. Strauss anwesend und für den vfa Herr Dr. Rasch und Herr Dr. Werner. – Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich – ich nehme an, dass das wieder Herr Daniels-Trautner macht – Ihnen als pharmazeutischem Unternehmer die Gelegenheit zu einer kurzen Einführung in die für Sie relevanten Punkte geben. Anschließend würden wir in die eben bereits erprobte muntere Frage-und-Antwort-Runde eintreten. – Roche hat das Wort. Herr Daniels-Trautner, bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Erneut danke dafür, dass wir eingangs ein paar Worte an Sie richten dürfen. Jetzt sind einige dabei, die in der Anhörung eben nicht da waren. Daher, Herr Professor Hecken, wenn Sie gestatten, würde ich gerne meinen Kolleginnen und Kollegen noch mal die Möglichkeit geben, sich direkt vorzustellen.

Ja, dann machen wir das doch.

Guten Tag! Mein Name ist Linda Hoffmann, ich bin Senior Managerin HTA und in dieser Rolle für die Zusammenstellung der Nutzendossiers verantwortlich.

Guten Tag! Mein Name ist Dr. Hannah Janke, ich bin Medical Lead Benefit Assessment und für die medizinischen Aspekte des Entrectinib-Dossiers zuständig.

Hallo, mein Name ist Julian Fecker, ich bin Statistiker und für den methodischen Part zuständig.

Mein Name ist Jan Daniels-Trautner. Ich bin Teamleiter in unserer Abteilung frühe Nutzenbewertung. In der Anhörung eben haben wir über Entrectinib im Anwendungsgebiet ROS1-positives NSCLC gesprochen. Die Zulassung für Entrectinib wurde ebenfalls zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren erteilt, die eine Genfusion einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase, abgekürzt NTRK, aufweisen. NTRK-Genfusionen werden als onkogene Treibermutationen angesehen. Das bedeutet, dass diese genomische Alteration entscheidend für das Fortschreiten der Tumorerkrankung ist. Die Studienergebnisse zu Entrectinib haben ein Ansprechen in verschiedensten Tumorentitäten gezeigt. Die Wirkung von Entrectinib wird daher als tumorentitätsübergreifend bezeichnet, und die Zulassung umfasst alle NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren. Die Indikation ist also primär durch das Vorliegen des Biomarkers gekennzeichnet. Die Patienten im Anwendungsgebiet leiden unter einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebserkrankung und haben keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung, oder diese wurden im Verlauf der Vortherapien bereits erschöpft. In dieser Situation ist die Prognose für den weiteren Krankheitsverlauf üblicherweise sehr schlecht. Für viele Patienten ist die Lage aussichtslos. NTRK-Inhibitoren wie Entrectinib bieten ihnen nun eine spezifisch auf die Treibermutation ihrer Erkrankung ausgerichtete und daher hochrelevante Therapieoption. Der Anteil der Patienten mit soliden Tumoren, bei denen eine NTRK-Genfusion vorliegt, beträgt lediglich etwa 0,3 Prozent. Aufgrund dieser extrem niedrigen Prävalenz und der Tatsache, dass auf diese Biomarker bis vor Kurzem nur wenig getestet wurde, ist die Identifizierung dieser Patienten für klinische Studien eine große Herausforderung. Im Dossier haben wir die Ergebnisse der einarmigen Phase-II-Studie, die auch Basket-Studie ist, STARTRK-2, zu 71 Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren präsentiert. Das Kollektiv enthielt Patienten mit Tumoren aus verschiedensten Entitäten. 60 Prozent dieser zum Teil stark vorbehandelten Patienten sprachen auf die Behandlung mit Entrectinib an. Im Median währte das Ansprechen über ein Jahr lang. Die Patienten erreichten ein medianes Gesamtüberleben von annähernd zwei Jahren. Hinsichtlich der Lebensqualität berichteten die Patienten im Mittel einen über lange Zeit stabilen Verlauf des allgemeinen Gesundheitszustands. Wie schon beim ROS1-positiven NSCLC diskutiert, gilt das Sicherheitsprofil von Entrectinib als gut und wie für einen Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor dieser Klasse erwartbar. Bei der Dossiererstellung haben wir verschiedene Ansätze geprüft, vergleichende Evidenz zu generieren. Die besondere Seltenheit der NTRK-Genfusion erwies sich als eine bedeutende Limitation. Bislang gibt es nur sehr wenige Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf dieser Patienten. Das bedeutet natürlich besondere Herausforderungen in der Nutzenbewertung. Seit Einreichung des Dossiers war es uns nun möglich, in einem historischen Vergleich den Ergebnissen der mit Entrectinib behandelten Patienten aus der Studie Daten von NTRK-Fusions-positiven Patienten aus der Versorgung gegenüberzustellen. Diese ganz neue Analyse haben wir mit der Stellungnahme eingereicht. Wir konnten dazu auf patientenindividuelle Ergebnisse aus der Flatiron-Health-Datenbank zurückgreifen. In diesem Vergleich wird ein vorteilhafter Trend der Therapie mit Entrectinib gegenüber der Versorgung mit patientenindividueller Therapie im Gesamtüberleben deutlich. Das mediane Gesamtüberleben der Entrectinib-Patienten in diesem Vergleich war mit knapp 21 Monaten deutlich länger als das der Patienten aus der Flatiron-Health-Datenbank mit knapp sieben Monaten. Die in der Stellungnahme eingereichte Analyse liefert nun Informationen zum natürlichen Verlauf und stellt aktuell die beste verfügbare Evidenz von Entrectinib für die Nutzenbewertung dar. Roche verfolgt die Vision einer patientenzentrierten personalisierten Gesundheitsversorgung. Dazu gehört die Entwicklung innovativer und zielgerichteter Arzneimittel für Patienten mit seltenen Merkmalen. Entrectinib ermöglicht Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren ein langes und klinisch bedeutsames Ansprechen bei insgesamt guter Verträglichkeit. Es gibt nicht viele Patienten im Anwendungsgebiet; für sie sind NTRK-Inhibitoren aber eine dringend benötigte Therapieoption. Damit sehen wir einen Zusatznutzen für Entrectinib in der Therapie von Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Daniels-Trautner, für diese Einführung. – Ich würde gern die erste Frage an DGHO und GPOH richten: Sie haben in Ihrer gemeinsamen Stellungnahme vorgetragen, dass Sie als angemessene zVT eine bestverfügbare Therapie und nicht BSC ansehen würden. Vor diesem Hintergrund sagen Sie in der Stellungnahme auch, dass eine systemische Therapie als mögliche zVT in Betracht käme. Da ist uns nicht ganz klar geworden, in welchen Therapiesituationen das eben Platz greifen könnte, was hier Fallgestaltungen sein könnten, in denen das angewendet werden könnte. Vielleicht könnten Sie uns zwei, drei Takte zu dieser Fragestellung und zu der Kritik an der zVT sagen, bevor wir in die normale Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Ich weiß nicht, wer das macht. Das müsste also jemand von der DGHO oder von der GPOH sein. – Herr Wörmann, bitte.

Ich könnte vielleicht anfangen. – Wir haben das bewusst mit den Pädiatern zusammen gemacht, und im Grunde wiederholt sich ein bisschen das, was wir bei Larotrectinib am Anfang des Jahres diskutiert hatten. Unsere Frage ist, wo in einem klinischen Therapiealgorithmus diese Präparate ihren Platz haben. Außerdem hatten wir auch im Frühjahr schon diskutiert, dass es Indikationen zum Beispiel in der Pädiatrie gibt, bei denen es zum Beispiel eine mutilierende Operation oder ein neurochirurgischer Eingriff mit erheblicher Beeinträchtigung der Lebensqualität sein könnte. Die Botschaft, die wir dahinter hatten, war: Es heißt nicht in jedem Falle, dass ein NRTK-Inhibitor eine Last-line-Therapie sein muss, wenn wir wissen, dass es eine Option für diese Therapie gibt. Wenn wir das aber akzeptieren – ich glaube, in der Pädiatrie gab es sehr gute Beispiele dafür, das so zu fordern –, dann macht es keinen Sinn, Best Supportive Care zu nehmen, wenn zum Beispiel eine Operation oder ein anderer Eingriff eine Alternative sein könnte. Ich glaube, unser Hintergrund dessen ist Folgendes: Das ist ein ganz inhomogenes Patientenkollektiv. Das macht es uns sehr schwer, überhaupt in dieser Basket-Situation zu diskutieren. Wir würden aber als Fachgesellschaft großen Wert darauf legen, dass natürlich nicht alle Entitäten jetzt über einen Kamm geschert werden, sondern dass wir ja deutlich sehen können, bei welchen bestimmten Erkrankungen, zum Beispiel im Bereich der Sarkome oder der Speicheldrüsenkarzinome, diese Aberrationen häufiger auftreten und damit auch eine häufigere Testung stattfinden wird. Und dann kann man nicht Best Supportive Care nehmen, weil das bedeutete: Wir nehmen alle gleich, alle müssen bis zum Ende behandelt werden, wenn nichts anderes mehr geht, und dann denken wir auch noch einmal daran, diese Therapie einzusetzen. Vielmehr muss differenziert früher in dem jeweiligen Algorithmus der Erkrankung gesehen werden, welche Therapieoptionen es gibt, und das ist durch bestverfügbare Therapie besser abgebildet. – Beantwortet das die Frage?

Danke schön. – Ja, das ist ja die Diskussion, gerade bezogen auf die Sarkome. Bei den Kindern hatten wir diese Diskussion – ich will jetzt den Konkurrenzunternehmer nicht nennen – ja auch geführt. – Wollen die Pädiater dazu noch etwas sagen, Herr van Tilburg oder Herr Westphalen?

Ja, ich kann kurz etwas dazu sagen. – Ich kann nur das unterstützen, was Herr Wörmann gesagt hat, dass sehr individuell zu betrachten ist, was Best Supportive Care ist und wie diese Best Supportive Care zu werten ist, ob bei einer nicht lebensbedrohlichen Erkrankung eine Amputation oder eine Behandlung mit dem vorliegenden Medikament zu bevorzugen ist. Das ist eine schwierige Diskussion, denke ich, vor allem, wenn man weiß, dass natürlich gerade bei Kindern die Lebenserwartung ganz anders aussieht als bei einem End Stage adulten Patienten. Auch bei hochgradigen Glioma – dieses Beispiel wurde auch von Herrn Wörmann kurz angelegt – ist bei diesen vor allem sehr jungen Patienten, unter einem Jahr, bei denen diese Alterationen dann häufiger vorkommen, eigentlich nichts vorhanden. Da kann man wirklich nicht von Best Supportive Care reden, weil es sie eigentlich nicht wirklich gibt und damit die Vergleiche extrem schwierig sind.“

Danke schön, Herr Dr. van Tilburg. – Jetzt hat sich Herr Professor Ludwig, AkdÄ, gemeldet. – Herr Professor Ludwig, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Kurze Rückfrage an Herrn Wörmann, aber auch an den IQWiG-Vertreter: Das ist nach meiner Meinung mehr eine terminologische Frage? Wenn ich unsere Stellungnahme und das ansehe, was in den Unterlagen war, dann kann man unter „Best Supportive Care“ durchaus auch eine Chemotherapie oder andere Therapien wie Kinase-Inhibitoren verstehen, sofern es für diese verfügbaren Therapien irgendwelche Evidenz gibt, dass sie das Krankheitsbild positiv beeinflussen. Deshalb würde ich unter der zweckmäßigen Vergleichstherapie „Best Supportive Care“ durchaus auch medikamentöse Therapieoptionen verstehen. Vielleicht kann das vom IQWiG auch noch mal ganz kurz präzisiert werden. Deswegen finde ich die Terminologie „Best Supportive Care“ oder „bestverfügbare Therapie“ eigentlich eher sekundär. Außerdem sind pädiatrische Patienten in den jetzigen Unterlagen gar nicht eingeschlossen, ganz anders als bei Larotrectinib, wo es einige doch beeindruckende Verläufe gab. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Ludwig. – Jetzt Herr Professor Wörmann.

Vielen Dank. – Ich glaube, Herr Ludwig, Sie haben das genauso verstanden, wie wir das sagen wollten. Nur, „Best Supportive Care“ hat immer noch das Flair der Palliativmedizin und der rein unterstützenden Therapie und nicht so sehr der kausalen Therapie. Deswegen glauben wir, dass wir das breiter fassen müssen. Wir hatten es in der damaligen Stellungnahme im Frühjahr auch mit den anderen Fachgesellschaften so abgesprochen, dass „bestverfügbar“ ein breiteres Label ist. „Best Supportive Care“ geht eben in Richtung wirklich rein unterstützender Maßnahmen. Da wären gezielte Therapien möglicherweise nicht drin, und deswegen ist es uns vom Wording her schon wichtig, hier zu differenzieren, genau wie Sie es gerade erklärt haben, dass „bestverfügbare Therapie“ da mit eingeschlossen ist. Das würden wir aber schon deutlich differenzieren, weil es durchaus auch eine inhaltliche Positionierung ist, dass solche Therapien, wenn sie besser verträglich sind als aggressivere Therapien, frühzeitiger angedacht werden müssen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Dr. Westphalen, bitte.

Genau das, was Herr Wörmann gerade sagte, will ich auch noch unterstützen, dass wir hier auch einen Patientenfokus gesehen haben, dass die Entscheidung, was in der jeweiligen Erkrankungssituation die bestverfügbare Therapieoption ist, von Behandler und Patient gemeinsam getroffen wird. Ich glaube, es ist ganz wichtig, dass man diese Komponente sich hier auch noch überlegt; denn für einige Patienten mag eine verstümmelnde Operation, die die Tumorfreiheit bedingt, die beste Therapieoption sein, während jemand anders das nicht akzeptiert. Ich glaube, das ist wichtig, warum wir hier eben „bestverfügbar“ gewählt haben.

Danke schön, Herr Westphalen. – Jetzt Fragen, bitte. Wer möchte? – Herr Ludwig hatte eben noch eine Fragestellung ans IQWiG adressiert. Möchte das IQWiG vielleicht beginnen?

Ja, ich kann gerne etwas dazu sagen. – Die Frage war ja tatsächlich, wie BSC in dem Falle gemeint ist; so habe ich zumindest Ihre Frage verstanden, Herr Ludwig. Das ist ja immer gemeinhin durch den G-BA so definiert, dass es um die Linderung von Symptomen und die Verbesserung der Lebensqualität geht. Ich würde also tatsächlich erst einmal keine zielgerichtete Therapie darunter verstehen. Aber man kann das gegebenenfalls, wie Herr Wörmann sagte, auch weiter fassen. Ich habe eine andere Frage an den Hersteller, die gleich einen ganzen Schritt zurückgeht, nämlich was die Patienten in der Studie angeht, und zwar im Vergleich zu Larotrectinib. Bei Larotrectinib und bei Entrectinib ist ja die Zulassung auf Patienten eingeschränkt, für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen mehr zur Verfügung stehen. Das gilt für beide Wirkstoffe. Anders als bei Larotrectinib ist das allerdings in der STARTRK-2-Studie nicht umgesetzt. Also, es gibt kein einziges Kriterium, das irgendwie tatsächlich benennt, dass die Patienten genau an diesem Stadium sein sollen, ganz anders, als das für die drei Studien zu Larotrectinib der Fall ist. Da steht ganz klar in jeder der Studien in den Einschlusskriterien: Patienten, für die keine Standard- oder kurativen Therapien mehr existieren, für die andere Therapien ungeeignet sind etc. Das ist in der STARTRK-2-Studie nicht der Fall. Darin sind tatsächlich auch in einem größeren Umfang sogar Erstlinienpatienten im metastasierten Stadium. Vielleicht könnte der Hersteller dazu noch was sagen, das noch einmal ausführen, bitte.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Janke, bitte.