Oral hearing: Ibalizumab (Multiresistente HIV-Infektion)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, mündliche Anhörung, jetzt Ibalizumab, multiresistente HIV-Infektion, Stellungnahmeverfahren nach § 35 a SGB V, Dossierbewertung des IQWiG vom 27. November 2020, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, dann die Deutsche AIDS-Gesellschaft, die dagnä, MSD Sharp & Dohme, ViiV Healthcare, Gilead und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss der guten Ordnung halber, weil wir ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für die Theratechnologies Europe Limited müssten da sein Herr Dr. Goldbach, Herr Dr. Schwenke und Herr Dr. Greiner, Herr Dr. Bickel für die dagnä, Herr Professor Dr. Stellbrink für die Deutsche AIDS-Gesellschaft, für MSD Sharp & Dohme GmbH Frau Ullraum und Frau Walz, Herr Dr. Ingenhaag und Frau Dr. Bernhardt für ViiV Healthcare, Herr Krupp und Frau Dransfeld für Gilead und Herr Dr. Rasch für den vfa. – Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG vom 27. November des vergangenen Jahres vorzutragen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer möchte das für den pharmazeutischen Unternehmer tun? – Herr Dr. Goldbach, bitte, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Als Erstes möchte ich die Teilnehmer der Firma Theratechnologies vorstellen. Herr Dr. Rodja Axel Greiner wird zu Nachfragen zum Dossier Stellung nehmen, und Herr Dr. Carsten Schwenke steht für Nachfragen zur Statistik zur Verfügung. Mein Name ist Dr. Joachim Goldbach, und ich betreue in Deutschland den Marktzugang des Arzneimittels Trogarzo mit dem Wirkstoff Ibalizumab. Ich möchte Ihnen im Folgenden kurz eine Zusammenfassung darüber geben, welchen Stellenwert und welchen zusätzlichen Nutzen Ibalizumab im Rahmen der antiretroviralen Therapie für Patienten mit multiresistenter HIV-Infektion hat, bei denen kein voll supprimierendes antiretrovirales Regime zusammengestellt werden kann. Wie im Modul 3 des Dossiers dargelegt, kann man davon ausgehen, dass in Deutschland circa 50 bis 100 Patienten von einer Multiklassenresistenz mit ansteigender Viruslast betroffen sind. Bei einer multiresistenten HIV-Infektion sind aufgrund der sogenannten Kreuzresistenzen nicht nur einzelne Arzneimittel, sondern fast alle Arzneimittel einer ganzen Klasse, den sogenannten NRTI, NNRTI, Protease-Inhibitoren oder Integrase-Inhibitoren in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt. Die Folge einer erhöhten Viruslast ist eine sukzessive Zerstörung der Funktion des Immunsystems, weil die maßgebliche Zielzelle von HIV, die sogenannte CD4-Zelle oder die Helferzelle als zentrale Schaltstelle der Immunabwehr mehr und mehr ausgeschaltet wird. Dadurch droht eine Progression in die AIDS-Vollbilderkrankung. Es gibt somit einen hohen medizinischen Bedarf für eine neue, voll wirksame Therapieoption für diese Gruppe der HIV-Infizierten. Mangels alternativer wirksamer Behandlungsmöglichkeiten ist es nun mittels Ibalizumab möglich, für die beschriebene Patientengruppe ein neues, voll wirksames Therapieregime zusammenzustellen, das die Viruslast des Patienten nachhaltig unter die Nachweisgrenze senken kann. Als Biologikum hat der erste für die HIV-Behandlung zugelassene monoklonale Antikörper einen neuartigen Wirkmechanismus und bietet damit einen neuartigen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von Erwachsenen mit multiresistenter HIV-Infektion. Ibalizumab hat zudem den Vorteil, dass der Wirkstoff zu keiner der vorgenannten Medikamentenklassen gehört und somit nicht durch Kreuzresistenzen in seiner Wirksamkeit eingeschränkt ist. Ibalizumab bindet als sogenannter Post-Attachment-Inhibitor an den CD4-Rezeptor der Zielzellen und verhindert dadurch den Eintritt von HIV in die Zielzelle. Wenn Patienten nicht mit einer dauerhaften Virussuppression ansprechen, leiden sie unter häufigen wechselnden Therapieregimen. Viele Patienten haben Begleiterkrankungen, die im Hinblick auf Verträglichkeit und Medikamenteninteraktion bei der Auswahl von jedem neuen Therapieregime berücksichtigt werden müssen. Der Gesundheitszustand kann sich hierdurch unter Umständen verschlechtern. Der monoklonale Antikörper wird nicht über die Leber, zum Beispiel Cytochrom-p-450 metabolisiert und auch nicht direkt durch die Niere ausgeschieden. Dies wirkt sich günstig auf das Wechselwirkungsprofil und auf das Nebenwirkungsprofil aus. Es ist wissenschaftlicher Konsens in den Leitlinien, dass die Viruslast möglichst unter die Nachweisgrenze zu bringen ist, um jeglicher Progression der HIV-Erkrankung Einhalt zu gebieten. Die im Modul 4 des Dossiers vorgestellten Studien, TMB-301 und TMB-311 zeigen die virologische und immunologische Wirksamkeit von Ibalizumab und untermauern den nicht quantifizierbaren Zusatznutzen in einer schwer zu behandelnden Patientenklientel mit multiresistenter HIV-Infektion. In einem angemessenen historischen Vergleich wurde ein dramatischer Effekt hinsichtlich der viralen Suppression, das heißt Viruslast unter 50 Kopien/ml bei stabilem Sicherheitsprofil gezeigt. Bei zwölf Patienten mit multiresistenter HIV-Infektion, die eine Behandlung in einer Phase-II-Studie begonnen hatten, konnte eine erfolgreiche Behandlungsdauer mit Ibalizumab über bis zu neuneinhalb Jahre dokumentiert werden. Damit konnte für Ibalizumab gezeigt werden, dass es eine wertvolle Ergänzung im Portfolio der Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion ist. Zusammenfassend kann gesagt werden: Für die Versorgung besagter Patienten besteht ein dringender Bedarf. Ein Therapieregime mit Ibalizumab kann den Übergang zum Vollbild AIDS verhindern und vor allem auch die Infektiosität der Patienten soweit verringern, dass die Gefahr einer Ausbreitung von multiresistentem Virus in der Bevölkerung gebannt wird. – Vielen Dank soweit.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Goldbach, für diese Einführung. – Erste Frage, bevor ich die Frage-und-Antwort-Runde an die Bänken weitergebe, von mir an die Kliniker, Herrn Professor Stellbrink, Herrn Dr. Bickel: Welche Patienten weisen aus Ihrer Sicht per Definition eine Multiresistenz auf? Gibt es überhaupt eine einheitliche Begriffsdefinition für das, was wir hier mit Multiresistenz umschreiben? Wie werden diese Patienten diagnostiziert? Was ist in der deutschen Versorgungspraxis heute der Therapiestandard für Patienten, die wir als multiresistent beschreiben? Können Sie uns dazu vielleicht einige Erläuterungen geben? – Herr Professor Stellbrink vielleicht. – Das Mikrofon ist aus, wir verstehen Sie nicht.

Ich würde sagen, die IQWiG-Stellungnahme erwähnt diese Definition der Multiresistenz als Dreiklassenresistenz. Das ist mittlerweile anders, da wir mehr als drei Klassen haben. Also, Multiresistenz ist so ein gewisser florider Begriff, der heute auch weitere Medikamentenklassen einschließt. Es sind Patienten mit nur noch extrem begrenzten Therapieoptionen gemeint. Das sind meistens Leute mit noch einer oder zwei aktiven Substanzen, die in der Resistenzanalyse vorhergesagt werden. Das betrifft aus unserer Sicht eigentlich nur Einzelfälle. Ich habe in der Stellungnahme drauf hingewiesen, dass die Rekrutierung für Studien bei dieser Patientenklientel extrem schwierig ist, dass Hunderte von Zentren eingeschlossen werden müssen, die jeweils nur wenige einzelne Patienten im Zentrum rekrutieren können. Wenn man das als groben Anhalt für den Bedarf in Deutschland nimmt, sehe ich da eher einen fast geringeren Bedarf als die vom pharmazeutischen Unternehmer angegebene Zahl. Wenn wir sehen, dass in Zukunft noch weitere Substanzklassen hinzukommen könnten, wird sozusagen die Definition der Multiresistenz sicher noch weiter ausgedehnt werden müssen. Es ist also ein klinisch nicht klar und scharf begrenzter Begriff. Vielleicht kann ich noch ergänzen: Die 301-Studie habe ich in unserer Stellungnahme auch aufgeführt. Die beinhaltet formal Patienten mit Multiresistenzen im Sine der Dreiklassenresistenz. Aber wenn man sich die genau anschaut, sind doch sehr viele Patienten dabei in sehr fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion mit hohem Erkrankungsrisiko, die schon wesentlich breitere Resistenzen aufwiesen. Nur ganz wenige Patienten – das waren fünf Patienten – hatten außer Ibalizumab überhaupt keine Option; sicherlich eine hochproblematische Patientenklientel.

Danke schön, Herr Professor Stellbrink. – Herr Bickel, Ergänzungen dazu, oder Haken dran?

Ja, vielen Dank. – Dem kann man sich nur so anschließen. Wir haben in unserer Stellungnahme von der dagnä auf die LOWER2- und die LOWER1-Studie Bezug genommen, die genau dieses untersucht haben: Patienten mit Multiresistenz in Deutschland mit limitierten Behandlungsoptionen. Das Interessante an dieser Studie ist, dass, obwohl nur sehr wenige Behandlungsoptionen für diese Patienten möglich sind, die Patienten trotzdem erfreulicherweise fast alle mit den herkömmlichen Medikamenten effektiv behandelt werden können. Das geht in dem Fall nicht mit einer gewöhnlichen Standard-Dreifachtherapie, sondern meistens ist die Aufwendung von mehr Medikamenten, eine Vierfach-, Fünffach- oder Sechsfachtherapie notwendig. Das klingt im ersten Moment schlimmer als es eigentlich ist, könnte aber langfristig schon Probleme geben. Aktuell gehen wir davon aus, dass ungefähr für 50 bis maximal 100 Patienten Ibalizumab, wenn überhaupt, infrage kommen könnte, wovon es ein Großteil dieser 50 bis 100 Patienten wahrscheinlich nicht direkt zwingend sofort erhalten müsste. Es wäre zumindest eine Option und ist natürlich eine gute Option. Interessant ist das Medikament zweifelsohne, ganz klar, eine riesige Bereicherung, völlig neue Substanzklasse, völlig neuer Wirkmechanismus. Das ist alles extrem spannend. Das Problem bei der jetzigen Therapieoption der Patienten ist das zunehmende Alter. Das hat Herr Dr. Goldbach ganz richtig bemerkt: Interessant ist, dass Ibalizumab keierlei Wechselwirkungen mit allen anderen Medikationen gibt, sodass wir hier freie Kombinationsmöglichkeiten haben. Das ist wirklich ein Novum und sehr attraktiv.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Bickel, für diese Ergänzungen. – Jetzt der Blick in die Runde. Frage an die Bänke, PatV. –

Gestatten Sie mir noch eine kurze Ergänzung zu Ihrer Information?

Ja, klar.

Ich wollte noch kurz erläutern, das habe ich in der Stellungnahme nicht geschrieben, dass die frühen Salvagetherapiestudien, die zur Zulassung zum Beispiel von Raltegravir, Etravirin, auch Darunavir usw. geführt haben, eigentlich immer übereinstimmend ergeben haben, dass, wenn man bei solchen Salvagesituationen zwei noch aktive Substanzen mit der dritten neuen Substanz kombiniert, dann Effekte erreichbar werden, wie sie auch sonst bei einer normalen ART sozusagen in Griffweite sind. Sobald das weniger aktive Substanzen im Hintergrund sind, wird das Ansprechen deutlich geringer, sodass aus klinischer Sicht ein großes Interesse daran besteht, weitere Therapieprinzipien, gegenüber denen keine Kreuzresistenz anzunehmen ist, in die Hand zu bekommen.

Danke schön für diese Ergänzung, Herr Professor Stellbrink. – Jetzt habe ich Herrn Niemann vom GKV-SV. – Herr Niemann, bitte.

Vielen Dank. – Eine Frage an die klinischen Experten: Das virologische Ansprechen von Ibalizumab ist abhängig von der CD4-Zellzahl. Wie relevant ist das im vorliegenden Anwendungsgebiet? Wie hoch schätzen Sie den Anteil an Patienten ein, die weniger als 50 CD4-Zellen haben?

Wenn ich das kurz beantworten darf?

Ja, bitte.

Das hat vielleicht nicht ganz so eine starke Relevanz, weil sich die meisten Patienten mit multiresistentem Virus über die Jahre mit Aushilfstherapien geschleppt haben, sodass die meist in einem höheren Helferzellbereich sind. Das ist der Standpunkt der ambulanten Medizin. Im stationären Bereich, in dem die kränkeren Patienten liegen, sind es die Patienten mit niedrigeren CD4-Zellen, aber das ist zahlenmäßig der deutlich geringere Anteil.

Vielleicht als Ergänzung: Diesen Zusammenhang zwischen schlechterem Ansprechen und niedriger CD4-Zellzahl sehen wir durchaus auch bei anderen Substanzen und anderen Kombinationen. Insofern ist das nicht so ganz überraschend.

Danke schön. – Herr Niemann, Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.

Danke. – Weitere Fragen aus der Runde? – Keiner? IQWiG auch keine? – Herr Bartmann von der KBV, bitte schön.

Guten Tag! Meine Frage bezieht sich auf die andere Applikationsform, die hier vorliegt. Die Frage ist, ob sich das auf die Resistenzbildung selber auswirkt, oder ob das denkbar ist, oder ob da Erkenntnisse vorliegen, also, die Tatsache, dass es stationär verabreicht werden soll und die Frage vor dem Hintergrund, dass ich gelesen habe, dass die Resistenzbildungen bei den multiresistenten Patienten häufig adhärenzbedingt sein können. Da wollte ich gerne von den klinischen Experten wissen, ob Sie das bestätigen können und wie Sie da den Zusammenhang sehen.