Oral hearing: Secukinumab (Neue wissenschaftliche Erkenntnisse (§ 14): Psoriasis-Arthritis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur ersten Sitzung des Unterausschusses im neuen Jahr. Ich wünsche Ihnen allen ein frohes neues Jahr. Es kann eigentlich nur besser werden, zumindest was die äußeren Rahmenbedingungen angeht. Wir haben heute Anhörungen, jetzt dreimal in Folge Secukinumab, §-35a-Verfahren, erstes Verfahren Anwendung zur Psoriasis-Arthritis, neue wissenschaftliche Erkenntnisse für die Patientengruppe a. Hier gibt es eine Dossierbewertung des IQWiG vom 27. November 2020. Zu dieser Dossierbewertung des IQWiG haben Stellungnahmen abgegeben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Novartis Pharma GmbH, dann die Deutsche Dermatologische Gesellschaft in Gestalt von Herrn Professor Augustin, die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e. V., AbbVie, Almirall, Amgen GmbH, Bristol Myers Squibb GmbH & Co. KG, Janssen-Cilag, Lilly Deutschland, Medac, UCB und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Auch im neuen Jahr hat sich am Prozedere nichts geändert. Ich muss zunächst für unser Protokoll, da wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten da sein Herr Dr. Kress, Herr Dr. Wasmuth, Herr Dr. Melzer und Frau Dr. Veit, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Herr Dr. Behrens, für die Deutsche Dermatologische Gesellschaft Herr Dr. von Kiedrowski und Herr Professor Dr. Augustin, für Lilly Deutschland Herr Dr. Russ und Herr Görgen, für Janssen-Cilag Frau Mielke und Frau Schulat, für Bristol Myers Squibb Frau Mandel und Frau Hohmann, für Amgen Frau Stein und Herr Oberstedt, für AbbVie Frau Schaser und Frau Dr. Bocuk, für Almirall Hermal Herr Dr. Dykukha und Frau Dr. Sickold, für UCB Herr Dr. Keßel und Herr Dr. Dombrowsky, für medac Herr Bahr und Herr Henk und für den vfa Herr Dr. Rasch. – Danke schön. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte seiner Stellungnahme zur Dossierbewertung des IQWiG darzustellen, danach werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das? Herr Dr. Kress, machen Sie das? – Okay, Herr Dr. Kress, Sie haben das Wort.

Danke schön. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke für die Einladung zu der Anhörung heute. Wir haben, wie Sie schon gesagt haben, drei Anhörungen zu Secukinumab; das ist die erste davon, in der es um Psoriasis-Arthritis geht. Das ist eine entzündliche Erkrankung von Gelenken, Sehnen und der Haut. Von unserer Seite sind heute Frau Christina Veit aus der Medizin dabei, Herr Timo Wasmuth und Herr Nima Melzer aus der Gesundheitsökonomie. Mein Name ist Andreas Kress, ich leite den Bereich Market Access. Secukinumab ist bei der Psoriasis-Arthritis oder bei der PsA schon länger zugelassen, und bisher gab es noch keine direkt vergleichenden Daten für die Nutzenbewertung. Wir haben eine direkt vergleichende Studie durchgeführt und auf der Basis dieser neuen Studie die Nutzenbewertung beantragt. Ich würde gerne auf drei Dinge eingehen, einmal auf das Studiendesign, zweitens auf die Patienten und drittens auf die Ergebnisse. Zum Design: Die EXCEED-Studie ist eine randomisierte doppelblinde Studie; sie vergleicht Secukinumab und Adalimumab bei der Psoriasis-Arthritis. Kurz zu den Patienten: Die EXCEED-Studie liefert Daten für Biologika-naive Patienten. Das heißt, die Patienten hatten außerdem eine mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis. Die Patienten leiden also unter zwei Dingen: Das sind eine schmerzhafte Entzündung der Gelenke und der Sehnen und eine großflächige Entzündung der Haut. Das heißt, die Haut wird dick, gerötet, schuppt, sie juckt, ist rissig und schmerzt. Die Patienten wissen oft nicht, was sie anziehen sollen, und es ist ihnen auch unangenehm, wenn diese Hautareale zu sehen sind. Das heißt, die Psoriasis-Arthritis führt einmal zu körperlichen Einschränkungen und auch zu einer psychischen Belastung. Die Patienten haben daher insgesamt eine deutlich beeinträchtigte Lebensqualität. Jetzt zum dritten Punkt, zu den Ergebnissen: In der EXCEED-Studie war Secukinumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab signifikant überlegen, und zwar in zwei Punkten: einmal der Hautsymptomatik. Die entzündeten und schmerzhaften Hautareale haben sich erholt, teilweise sogar vollständig. Secukinumab war auch in der Lebensqualität überlegen. Das macht bei den Patienten einen sichtbaren und spürbaren Unterschied. Den sieht man in den positiven Ergebnissen zum PASI, zum SF-36 und zum DLQI. Das IQWiG bestätigt einen beträchtlichen Zusatznutzen. Bei den folgenden vier Punkten besteht noch Diskussionsbedarf. Das ist erstens der PASI. Das IQWiG berücksichtigt lediglich PASI-100 und klammert PASI-75 und PASI-90 aus. Der zweite Punkt ist der SF-36. Das IQWiG wendet hier das Methodenpapier an. Damit werden signifikante Ergebnisse zum SF-36 ausgeklammert, und wir würden uns wünschen, dass die Responderanalyse des SF-36 anerkannt wird. Drittens der DLQI: Wir haben die Einzelanalysen des DLQI eingereicht, und diese Analysen bestätigen die Überlegenheit von Secukinumab bei Juckreiz und Schmerz. Der vierte Punkt sind die Patienten über 65 Jahre. Hier hat das IQWiG eine Einschränkung des Zusatznutzens vorgenommen. Der Zusatznutzen wurde nur bei Patienten unter 65 Jahren bestätigt, und diese kleine Gruppe über 65 Jahre wurde ausgeschlossen; das waren jeweils 7 Patienten. Aus unserer Sicht ist hier nur die Gesamtpopulation zu betrachten. Insgesamt zeigen die Daten Überlegenheit von Secukinumab, und zwar bei Hautsymptomen und bei der Lebensqualität und dies in jeder Altersgruppe. Somit sehen wir für Secukinumab in der Indikation Psoriasis-Arthritis einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Danke schön.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Kress, für diese Einführung, für die Benennung der aus Ihrer Sicht wichtigen Punkte. Ich würde jetzt mit einer Frage an die Praktiker, an die Kliniker beginnen, und danach können wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Eine wesentliche Rolle, auch bei der Abgrenzung innerhalb der Untergruppen in der Patientengruppe a ist aus der Fragestellung Hautbeteiligung oder sonstige Symptomatik abgeleitet worden. Deshalb würde mich interessieren, welchen Stellenwert eine Hautbeteiligung im Indikationsgebiet Psoriasis-Arthritis hat. Spannender ist die Frage, ob sich die Symptome der Haut unabhängig von der Arthritis-Symptomatik bewerten lassen. Das wäre etwas, mit dem man zunächst einmal einsteigen könnte, um dann auf die anderen Punkte zu kommen; denn Sie sagen zu Recht, man sieht hier Verbesserungen bei der Hautsymptomatik, und das müssen wir zunächst einmal einordnen. Die Frage würde ich an Herrn Augustin, Herrn von Kiedrowski und Herrn Behrens richten. Möchte jemand von Ihnen etwas dazu sagen? – Ja, ich sehe Herrn Professor Augustin. Bitte schön, Herr Augustin.

Vielen Dank. – Ich denke, wir können alle drei fast gleichlautend etwas dazu sagen. Ein Punkt ist, dass die Hautbeteiligung bei der Psoriasis-Arthritis nicht nur definitorisch für die Diagnosestellung eine Rolle spielt, sondern auch versorgerisch bedeutend ist, weil ein Großteil, über 90 Prozent, der Patienten mit Psoriasis-Arthritis eine Hautbeteiligung relevanter Art aufweist, die behandlungsbedürftig ist. Da mögen die Zahlen bei den Patienten etwas unterschiedlich sein. Die Rheumatologen sehen möglicherweise mehr noch den Gelenkstatus, der vielleicht mit wenig Hautbeteiligung im Vordergrund steht, als bei den Dermatologen. Aber wir haben große Versorgungsstudien gemacht und gesehen, dass Patienten mit Psoriasis, die eine Arthritis haben, sogar signifikant mehr Hautbeteiligung haben, einen höheren Schweregrad im PASI, signifikant stärkere Einbußen der Lebensqualität, signifikant mehr verlorene Arbeitstage, und insgesamt ist die Kombination aus Psoriasis-Arthritis und der Hautbeteiligung das, was einen besonders hohen Schweregrad hervorruft. In der Versorgung sind es vorwiegend auch wir Dermatologen, die diese Patienten sehen. Über 60 Prozent der Patienten sind in dermatologischer Versorgung, nicht auslassend, dass auch die Rheumatologen relevant versorgen. Aber es ist für uns ein tagtägliches Tun, dass wir es mit der Arthritis und der schweren Psoriasis an der Haut gleichermaßen zu tun haben. Insofern sind beides relevante Endpunkte in der Versorgung.

Herzlichen Dank, Herr Professor Augustin. – Vielleicht ergänzend noch aus der Sicht der Rheumatologen. Herr Dr. Behrens, sehen Sie das auch so?

Ich kann gerne etwas ergänzen. Ich entschuldige mich, dass meine Kamera nicht funktioniert. Irgendwie erlaubt man es mir hier in der Klinik nicht, sie zu aktivieren. – Ich kann mich den Worten von Herrn Professor Augustin nur anschließen. Aus rheumatologischer Sicht ist es so, dass man die Hautmanifestation, die Erkrankung sine Psoriasis, wie es das Wort der Erkrankung schon beschreibt, definiert. Es gibt bei der Erkrankung sine Psoriasis seltene Fälle ohne Hautbeteiligung; die sind die Ausnahmen. Wir gehen inzwischen davon aus, dass pathophysiologisch die Hautmanifestation und die zugrunde liegende Dysregulation des Immunsystems bei beiden Manifestationsformen ähnlich sind. Wir gehen inzwischen sogar davon aus, dass es eine Art Köbner-Phänomen, wie wir es von der Haut kennen, auch beim muskuloskeletalen System gibt. Zu der Frage, wie relevant die Hautmanifestation bei den Psoriasis-Arthritis-Patienten in unserem Versorgungsalltag ist, muss man sagen, dass wir Rheumatologen das in der Vergangenheit sicherlich eher unterschätzt haben. Wir haben seit einiger Zeit im Deutschen Rheumaforschungszentrum in Berlin ein spezielles Register für die Psoriasis-Arthritis und die Spondylarthritiden. Aus den ersten tausend Patienten, die da eingeschlossen sind, sehen wir – – Wir setzen jetzt systematisch den DLQI, diesen auf die Haut bezogenen Lebensqualitätsfragebogen ein und sehen, dass nahezu die Hälfte der Patienten hier einen pathologischen Wert aufweist. Das heißt, mehr als die Hälfte unserer Patienten in der rheumatologischen Versorgung, die primär wegen der muskuloskeletalen Beschwerden zu uns kommen, haben schon allein im Pathologischen und Behandlungsbedürftigen Einschränkungen der Lebensqualität ausschließlich in Folge ihrer Haut. Insofern sehen wir das genauso holistisch. Wir wollen sowohl die muskuloskeletalen Manifestationen als auch die Hautmanifestationen kontrolliert haben. Was ich ergänzen möchte, ist die Prognose bezüglich der Komorbiditäten und insbesondere des kardiovaskulären Ereignisses. Es gibt aus dem letzten Jahr vom amerikanischen Kongress erste Daten, die gezeigt haben, dass die ausschließliche Kontrolle des muskuloskeletalen Systems über die Scores, die wir nur für die Gelenke erheben, nicht ausreicht, um das gesteigerte kardiovaskuläre Risiko auf ein Normalitätsniveau zu senken; wenn wir aber Scores wie den sogenannten minimal disease activity nutzen, der die Hautkomponente einschließt, dann schon. Das bedeutet, selbst wenn wir einen Patienten in kompletter Remission bei den muskuloskeletalen Symptomen, aber nicht bei den kutanen haben, besteht das Restrisiko, dass es uns nicht gelingt, das kardiovaskuläre Risiko, das oft lebenslimitierend ist, auf ein normales Niveau zu reduzieren. Deshalb: Ja, wir würden beide Komponenten sehen. Wir sehen auch aus Patientenumfragen, dass bei Patienten mit Schuppenflechte und Arthritis sowie muskuloskeletaler Komponente, die viele Symptome der Haut, sage ich einmal, overruled – – Wenn man nicht mehr laufen kann, steht das im Vordergrund, wenn wir das aber kontrollieren, nimmt die Bedeutung der Hautmanifestation in Einschränkung der Lebensqualität zu. Ja, wir würden gerne beides suffizient behandelt sehen.

Danke schön, Herr Dr. Behrens. – Jetzt habe ich noch ergänzend Herrn Dr. von Kiedrowski. Dann haben sich Frau Bickel, KBV, und Frau Teupen, PatV, gemeldet. – Herr von Kiedrowski, bitte schön.

Guten Morgen! Ja, ich würde das gerne aus dem Versorgungsalltag unterstreichen. Tatsächlich sehen wir Dermatologen zu Beginn dieses komplexen Krankheitsbildes sehr viel mehr die Hautpatienten. Wir wissen aber, dass ein Großteil, dem schon die Haut große Probleme macht, im Laufe der Entzündungskarriere eine Gelenkbeteiligung dazu entwickelt. Insofern ist es tatsächlich für den Versorgungsalltag sehr wichtig, beides im Auge zu behalten. Gerade der DLQI ist bei Patienten, die beides in ihrer Krankheitsgeschichte haben, von großer Bedeutung, weil es für die Patienten mitunter kaum richtig differenzierbar ist, ob das Schmerzgeschehen, was … (akustisch unverständlich) und durch die Gelenkentzündung, die im Endeffekt, wenn Sie Knie oder Ellenbogen nehmen, im gleichen Segment sozusagen verlaufen, zustande kommen, sodass es in der Einschränkung der Lebensqualität ein großes Überlappen gibt, sowohl durch sichtbare Hautveränderung als auch durch die starke Hautentzündung und davon ausgehenden Schmerzen und letztlich durch das Krankheitsbild im Bereich der Gelenke und MTs. Insofern ist gerade der DLQI einer der ganz wichtigen Faktoren. Sie bekommen ein vernünftiges Behandlungsergebnis auf keinen Fall zustande, wenn Sie sich nur auf ein Integument, also nur auf die Gelenke oder nur auf die Haut konzentrieren. Es ist für viele Patienten ganz wichtig, beide Erkrankungen möglichst effektiv und möglichst frühzeitig zu behandeln.

Herzlichen Dank, Herr Dr. von Kiedrowski. – Frau Bickel, KBV, bitte.

Zwei Fragen an die Kliniker: Zum einen ist das Medikament Secukinumab auch in Kombination mit Methotrexat zugelassen. Hier sind keine direktvergleichenden Studiendaten vorgelegt worden. Wie setzen Sie dann Ihre IL17 Antikörper in der Praxis ein, mit oder ohne Methotrexat? Die zweite Frage an die Kliniker: Wie ist der Stellenwert der neuen IL17-Antikörper in der Behandlung der Psoriasis-Arthritis?

Danke schön, Frau Bickel. – Wer möchte antworten? – Herr Augustin, dann Herr von Kiedrowski.

Gerne. Danke. – Zur ersten Frage, Frau Bickel: Die Kombination von Secukinumab mit Methotrexat ist bei uns in der Versorgungsroutine eine Rarität. Wir setzen normalerweise Secukinumab als Monotherapie ein. Das gilt für weit über 200 Patienten, die ich an unserem Zentrum selbst überblicke. Aber auch in den Registerdaten im deutschen Psoriasis-Register PsoBest, in dem wir mehrere tausend Patienten haben, die Secukinumab bekamen, finden wir bei Psoriasis-Arthritis praktisch nie eine Kombination mit Methotrexat. Das mag bei einigen wenigen in der Rheumatologie anders sein. Da bin ich auf den Kommentar von Herrn Behrens gespannt. Zum zweiten Teil der Frage: Können Sie die noch einmal sagen? Es tut mir leid.

Sehr gerne. – Mir ging es um die Stellenwerte IL17-Inhibitoren im Vergleich TNF-alpha-Inhibitoren.

Danke. – Inzwischen ist bundesweit das Versorgungsaufkommen der Interleukin-17-Blocker in der Dermatologie bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis höher als das der TNFalpha-Antagonisten. Es wird zum einen im Firstlinestatus weitaus häufiger die Interleukin-17-Blockade gemacht. Sie ist die am häufigsten verordnete im Erstlinienstatus. Auch in der Zweitlinientherapie hat schon seit längerem die Interleukin-17-Blockade durch Dermatologen die der TNF-Blocker überholt.

Danke schön, Herr Augustin. – Herr von Kiedrowski, dann Herr Behrens.

Auch von meiner Seite ganz klar als ersten Hinweis: Für eine Kombination von IL17-Antagonisten und Methotrexat kenne ich kaum ein Beispiel aus der eigenen Praxis, und wir versorgen sicherlich gut 350, 400 Patienten in der Routinepraxis mit Biologika. Das ist eine Option gewesen, sage ich einmal, und auch vielleicht noch gängig bei der Gabe von Anti-TNF. Dort hat man es vielleicht sogar teilweise vorher gehabt. Wir haben bestimmte Algorithmen, dass gegebenenfalls ein Dimat wie Methotrexat bei den leichteren Fällen primär und Firstline gegeben werden kann. Insofern ist bei einem ganzen Teil der Patienten im Laufe des Krankheitsgeschehens Methotrexat bereits in der Anwendung ausgereizt. Der Stellenwert heute ist tatsächlich, dass aufgrund der höheren Wirksamkeit, insbesondere auf die Haut, bei gleichzeitiger Gelenkbeteiligung ein IL17-Antagonist auf jeden Fall vorgezogen würde, bevor ich es über ein Anti-TNF plus MTX versuche, weil dort deutlich mehr Nebenwirkungen, insbesondre durch das MTX, gegebenenfalls auch in Komedikation zu beachten sind.

Danke schön. – Jetzt habe ich noch Herrn Behrens, danach die Nachfrage von Frau Bickel, dann Frau Teupen. – Herr Dr. Behrens, bitte.

Bezüglich der Frage Kombination aus rheumatologischer Sicht: Sie adressieren die Frage sicherlich an uns als Rheumatologen, weil wir prinzipiell große Freunde des Methotrexats sind und das in vielen Bereichen unser Anchor Drug ist, wie wir es sagen. Aber das gilt vorwiegend für die rheumatoide Arthritis. Das gilt nicht in gleicher Weise für die Psoriasis-Arthritis. Bei der Psoriasis-Arthritis haben wir zwei Probleme. Das erste: Die Wertigkeit von Methotrexat zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis ist, um es vorsichtig zu sagen, strittig, auch wenn es in verschiedenen Leitlinien und Therapieempfehlungen als Firstline angegeben ist. Hier möchte ich noch mal betonen und festhalten lassen, dass es keine randomisierte, ordentlich gepowerte klinische Prüfung gibt, die die Überlegenheit von Methotrexat gegen Placebo bei der Behandlung der Psoriasis-Arthritis gezeigt hat; ganz im Gegenteil: Die größte Studie zu Methotrexat bei PsA, die sogenannte MIPA-Studie, hat keinen Unterschied versus Placebo gezeigt. Das bedeutet, schon alleine in der Monotherapie ist bei Methotrexat die Evidenz für die Bedeutung in der Behandlung der PsA gering. Das Zweite ist: Brauche ich es als Kombinationspartner? Auch da wieder: Wir Rheumatologen sind in vielen Bereichen sehr rheumatoide Arthritis-lastig. Da haben wir sehr gute Daten, dass die Biologika, insbesondere TNF-Blocker, aber auch Rituximab, also B-Zell-depletierenden Therapien oder IL6inhibierenden Therapien in der Kombination mit Methotrexat einen höheren Wirkeffekt haben. Keinerlei dieser Daten gibt es für die Psoriasis-Arthritis. Deshalb hat für mich auf Basis der Daten die Kombination von Methotrexat für die Psoriasis-Arthritis keinen relevanten Stellenwert. Zum Stellenwert Secukinumab oder IL17-Inhibition in der Psoriasis-Arthritis ganz generell müssen wir sagen, dass wir zwei Head-to-Head-Studien haben, eine für Ixekizumab und eine für Secukinumab. In beiden Head-to-Head-Studien kommt im Wesentlichen heraus, dass es nach allen Daten, die wir sehen und Subgruppenanalysen, die wir haben, und sekundären Endpunkten, auch wenn die Studien nicht auf Nichtunterlegenheit gepowert waren, keinen berechtigten Hinweis gibt, der davon ausgehen ließe, dass Secukinumab oder Ixekizumab in der Kontrolle der muskuloskeletalen Symptome unterlegen sei, sondern es ist nach allem, was wir sehen, gleichwertig und zeigt bei den Hautkompartimenten eine sichere Überlegenheit. Insofern hängt es vom Phänotyp des individuellen PsA-Patienten ab, ob er nach Versagen von konventionellen Therapien entweder primär ein IL17 inhibierendes Therapieprinzip bekommt oder aber ein TNF-inhibierendes Therapieprinzip. Aber bei klarer Überlegenheit und anzunehmender Nichtunterlegenheit spielt die Beschaffenheit und Betroffenheit der Haut eine wesentliche Auswahlkomponente. Aber es gibt auch andere Kriterien wie Sicherheit, die hier mit hineinspielen.

Danke schön, Herr Behrens, für diese Ausführungen. – Jetzt eine Nachfrage von Frau Bickel, dann Frau Teupen, Herr Marx vom GKV-SV. – Frau Bickel, bitte.

Das finde ich sehr interessant, was Sie sagen, weil sich sowohl in den Studiendaten von Secukinumab als auch von Ixekizumab widerspiegelt, dass die deutliche Effekte auf die Haut zeigen, aber alles, was Daktylitis, Enthesitis etc. ist, dass sich da eigentlich keine Unterschiede zwischen TNFalpha-Blockern und in dem Fall Secukinumab zeigen. Bei Ixekizumab war es nur in Bezug Enthesitis. Darf ich noch mal kurz nachfragen: Würden Sie einem der IL17-Antikörper den Vorzug geben? Sehen Sie irgendwie auch klassische Unterschiede zwischen Ixekizumab und Secukinumab?