Oral hearing: Secukinumab (Neues Anwendungsgebiet: Plaque-Psoriasis, ≥ 6 bis < 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zum zweiten Teil von Secukinumab. Ich wünsche allen, die an der vorherigen Anhörung nicht teilgenommen haben, ein frohes neues Jahr. Es kann eigentlich nur besser werden, zumindest was die äußeren Rahmenbedingungen angeht. Wir befinden uns im §35a-Verfahren. Basis der Anhörung ist die Dosierbewertung des IQWiG vom 27. November vergangenen Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen Novartis als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Dermatologische Gesellschaft, als pharmazeutische Unternehmer Almirall Hermal, Lilly, medac, UCB und als Verbände der Bundesverband Deutscher Dermatologen und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Jetzt wieder die Anwesenheitsfeststellung: Für Novartis sind Herr Dr. Kress, Herr Dr. Wasmuth, Frau Dr. Biermann und Frau Dr. Marx anwesend. – Ja, Danke. Herrn Dr. von Kiedrowski sehe ich. Herrn Professor Augustin sehe ich auch. Herr Dr. Fotiou und Herr Görgen von Lilly sind anwesend, ebenso Herr Sandner und Frau Dr. Sickold von Almirall. Ja. Herr Dr. Häck von UCB? – Herr Häck? – Okay. Da machen wir ein Fragezeichen. Herr Schmidt von UCB, ja, Herr Bahr und Herr Henk von medac, Herr Reichhold von AbbVie auch. Herr Guerlevik von AbbVie? – Fragezeichen. Herr Dr. Rasch vom vfa ist immer noch da. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Die entscheidende Frage ist: Wird die Studie angeschaut, wird sie nicht angeschaut? Ich glaube, das ist der Kern dessen, was wir jetzt besprechen müssen. Über andere Randfragen kann man diskutieren, muss man aber nicht. Wer macht das? – Herr Kress, bitte.

Danke schön, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Es geht um die zweite Anhörung heute zu Secukinumab, und zwar um das Anwendungsgebiet der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren. Für die Indikation sind jetzt von Novartis dabei: Herr Timo Wasmuth, Frau Mona Biermann aus der Medizin und Frau Almuth Marx für Fragen zur Statistik. Die Plaque-Psoriasis – wir hatten vorher schon darüber gesprochen – ist eine entzündliche Hautkrankheit und kann auf die Gelenke übergehen. Kinder und Jugendliche leiden stark unter einer doppelten Belastung. Das sind einerseits körperlich der Juckreiz, Entzündungen und Schuppungen der Haut, und andererseits sind die entzündeten Hautstellen oft an Händen und Gesicht sichtbar. Man kann sich leicht vorstellen, wie andere Kinder darauf reagieren, und welche Stigmatisierungen und emotionalen Belastungen das für die Kinder bedeuten kann. Die pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis haben daher eine stark beeinträchtigte Lebensqualität. Wirksame Behandlungen der Psoriasis im Kindes- und Jugendalter müssen daher die Symptome lindern, die Lebensqualität erhöhen, dauerhaft wirksam sein, damit sich die Kinder dauerhaft gut in ihre Umgebung und in die Gruppe Gleichaltriger integrieren können. Für diese jungen Patienten ist Secukinumab eine neue Behandlungsoption. Bei Erwachsenen sind Sicherheit und Wirksamkeit in der Indikation bereits nachgewiesen und ein Zusatznutzen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss anerkannt. Häufig wird in einer solchen Situation ein Evidenztransfer von Erwachsenen auf Kinder angestrebt. Wir sind einen anderen Weg gegangen und haben in einer direktvergleichenden Studie eine Überlegenheit von Secukinumab gezeigt. Hier wurden Kinder und Jugendliche mit einer schweren Plaque-Psoriasis untersucht. Wir haben Secukinumab mit Etanercept verglichen. Etanercept deshalb, weil es damals die einzige zugelassene und in der Versorgung etablierte zweckmäßige Vergleichstherapie war. Wir haben beide Wirkstoffe in einem direkten Vergleich über 52 Wochen verglichen. Dieser lange Zeitraum war notwendig, weil es sich bei Plaque-Psoriasis um eine chronische Erkrankung handelt und weil diese Erkrankung nach Jahreszeiten variieren kann. Das Studiendesign haben wir dem Gemeinsamen Bundesausschuss vorgestellt und es in dieser Form umgesetzt. Im Vergleich von Secukinumab zu Etanercept haben wir eine größere Verbesserung der Hautsymptomatik mit Secukinumab gesehen. Die Verbesserung war statistisch signifikant. Das heißt, Secukinumab führt bei mehr Patienten zu fast erscheinungsfreier bzw. abgeheilter Haut. Der Unterschied zu Etanercept war signifikant, und diese Linderung ist für die Patienten sichtbar und auch spürbar. Das IQWiG stuft die eingereichte Studie für den Nachweis des Zusatznutzens von Secukinumab gegenüber Etanercept als ungeeignet ein und hat deshalb die Daten nicht bewertet. Wir haben dazu Stellung genommen und wie vom IQWiG gefordert zusätzliche Analysen inklusive der Sensitivitätsanalysen zu Woche 24 nachgereicht. Wir würden jetzt gerne die Gelegenheit nutzen, Ihnen zu zeigen, dass diese direktvergleichende Studie einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen erbringt und freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Kress. Ich bin persönlich froh, dass überhaupt eine direktvergleichende Studie vorgelegt worden ist, denn wir wissen alle, dass wir bei einem anderen Wirkstoff nur im Wege des Evidenztransfers eine Bewertung vorgenommen haben. Meine erste Frage geht an die Kliniker, weil sie, glaube ich, den Kern berührt. Einer der zentralen Kritikpunkte war, dass abweichend von der Fachinformation hier Etanercept eingesetzt worden sei, weil es in der Studie über 52 Wochen verabreicht worden ist. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Wie sieht das in der klinischen Praxis aus? Wird eine Therapie mit Etanercept regelhaft länger als zwölf bzw. 24 Wochen weitergeführt, und in welcher Art und Weise wird die Frage – das ist der entscheidende Punkt, der auch in der Fachinformation abgebildet ist – des Ansprechens bzw. Nichtansprechens festgestellt? Gibt es ein standardisiertes Verfahren? Das ist einer der wesentlichen Punkte für die Frage, ob man sich am Ende des Tages die Studie anschauen kann oder nicht. Vielleicht können Sie, Herr Augustin oder Herr von Kiedrowski, uns dazu einige Angaben machen. Wie sieht das in der Praxis aus? Ist nach 12 oder 24 Wochen stopp? Wie findet regelhaft vorgesehene Hopp-oder-Top-Entscheidung nach einer bestimmten Therapiedauer statt? Wer möchte? – Herr Augustin?

Ich lasse Herrn Dr. von Kiedrowski den Vortritt.

Sie sind so vornehm heute, der eine lässt dem anderen den Vortritt. Das ist richtig gut. – Herr von Kiedrowski, bitte schön.

Vielen Dank für das Wort. – Ich glaube, dass es tatsächlich notwendig ist, die reale Versorgung gerade von Kindern und Jugendlichen in dem Punkt noch einmal darzustellen. Das mache ich an der Stelle gerne. Natürlich gibt es eine Beurteilung hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen zu mehreren Zeitpunkten. Das, was aber im Label von Etanercept hier herangezogen wird, ist vielleicht historisch bedingt und hat nichts mit der Realität zu tun. Auch ein Erwachsener, erst Recht ein Kind, wo wir deutlich weniger Behandlungsoptionen überhaupt haben, wird nicht nach 24 Wochen, also nach einem halben Jahr, wo ich zum Teil erst zwischen Woche 12 und Woche 24 bei Etanercept, weil es im Ansprechen deutlich schwächer ist, entscheidende Wirksamkeit sehe, wieder abgesetzt. Das war ganz am Anfang so, als Etanercept zur Psoriasistherapie auf den Markt gekommen ist. Wir hatten seinerzeit bei Erwachsenen immer das Problem, dieses Absetzen nach 24 Wochen in der Realität durchzuführen. Auch bei Erwachsenen wurde damals vielleicht einmal eine Woche ausgesetzt, um dem Label zu genügen, und danach die Therapie fortgesetzt. Wenn man heute einen Behandlungserfolg sowohl beim Erwachsenen, aber erst Recht bei der vulnerablen Gruppe von Kindern und Jugendlichen erreicht, würde man niemals – das wissen wir heute aus vielen Anhörungsverfahren – eine erfolgreiche Therapie stoppen. Erstens. Wir haben viel zu wenige therapeutische Optionen, vor allen Dingen in dieser jetzigen Altersgruppe. Zweitens wissen wir, dass das mehrmalige An- und Absetzen mitunter zu Wirkverlusten führen kann. Also wäre in jedem Falle eine Behandlungsfortführung über die Woche 24 hinaus absolut indiziert. Ich wüsste kein einziges Kind oder keinen Jugendlichen, bei dem ich eine Therapie nach erfolgreicher Krankheitskontrolle zu irgendeinem Zeitpunkt abgesetzt habe, wenn es nicht einen besonderen Grund dafür gab. Nach zwölf Wochen findet wie auch zwischendurch eine Kontrolle des Ansprechens statt. Man muss immer nachjustieren, gegebenenfalls einen verzögerten Wirkeintritt mit den Eltern besprechen, wo man vielleicht mit Topika nachhilft, was nicht im Rahmen einer klinischen Studie erlaubt ist, aber in der Realität. Jetzt zu sagen, zwölf Wochen sehe ich das Kind nicht oder erst nach 24 Wochen, das wird in der Realität nicht stattfinden. Klare Aussage: Es ist extrem schwierig für ein neues Präparat, ein Präparat zu finden, das das gleiche Label hat. Etanercept hat eigentlich auch ein Second-Line-Label. Herr Behrens hat vorhin in der Anhörung gesagt, dass es eigentlich in der Firstline-Anwendung – da können Sie die entsprechende Leitlinie studieren – für Kinder und Jugendliche kein geeignetes Präparat gibt. Auch das wäre ein Kritikpunkt an dieser Studie, was aber letztlich der Tatsache geschuldet ist, dass es so wenige therapeutische Optionen gibt. – Ich hoffe, ich habe die Frage hiermit beantworten können.

Danke schön, Herr von Kiedrowski. – Herr Professor Augustin.

Ich kann das nur vollumfänglich unterstützen und will davon nichts wiederholen. Es war aus meiner Sicht alles richtig wiedergegeben. Was die Option angeht, dass man in einem ungünstigen Verlauf die Therapie aus ethischen Gründen unterbricht, so besteht die natürlich auch in einer klinischen Studie. Es wird bei jeder Studienvisite geprüft, ob ein erkennbarer Schaden entsteht. Aber es ist in dieser Studie so gewesen, dass man nach zwölf, auch nach 24 Wochen nicht unbedingt das volle Ausmaß der Wirkung wegen des langsamen Ansprechens von Etanercept erwarten kann. Insofern ist ein Großteil der Patienten auf dem Medikament geblieben. Aber wir als Studienärzte gehen her und stoppen die Therapie, wenn wir sehen, dass wirklich ein Schaden entsteht. Insofern kann man in dieser Studie an keiner Stelle davon sprechen, dass ein ethisches oder Sicherheitsproblem bestanden hätte, so, wie sie durchgeführt wurde.

Danke schön, Herr Professor Augustin. – Fragen der Bänke? – Herr Marx, GKV-SV, bitte.

Vielen Dank. Sie haben schon viel zum Einsatz von Etanercept, was der Komparator in der Studie war, beigetragen. Vielen Dank dafür. Meine Frage wäre: Wie ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt generell der Behandlungsstandard der Plaque-Psoriasis bei Kindern? Wir haben noch die Tatsache, dass Adalimumab zugelassen ist und auch breiter zugelassen ist. Wir haben die Tatsache, dass Etanercept nur bei schwerer Psoriasis zugelassen ist. Das wäre meine Frage an Sie: Wie definieren Sie, dass es keine Kriterien zur Feststellung des Schweregrades gibt, wie das bei Erwachsenen der Fall ist, wo wir Kriterien haben, wann wir von einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis genau sprechen können? Deshalb würde ich gern von den Klinikern wissen, nach welchen Kriterien, welche klinische Präsentation muss der Patient haben, damit Sie die Entscheidung treffen, zu welcher Behandlungsoption Sie greifen?

Danke schön, Herr Marx. Wer möchte? – Herr Augustin.

Herr Marx, in der Tat gibt es keine Klarheit und Einheitlichkeit über die Schweregradklassifikation, wie sie im Label hinterlegt ist. Wir haben aber eine Leitlinie, eine S2k-Leitlinie und einen Expertenkonsens. Der lautet, dass bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis ein besonderes Augenmerk auf deren spezielle Situation, auf die Sicherheit und eine sehr konservative Indikationsstellung nötig ist. Das im Hinterkopf habend, wird aber das Indikationsspektrum für Etanercept dasselbe sein, wie wir es auch für die anderen Biologika haben. Das heißt, aus diesem Label „schwer“ entsteht nicht etwa eine Subgruppe, die man nur herausnimmt im Gegensatz zum Beispiel zu Adalimumab, sondern generell gibt es eine Prüfung darauf, ob aufgrund des objektiven und des subjektiven Schweregrades der juvenilen Psoriasis eine Systemtherapie erforderlich ist. Dann wird geprüft, welches Präparat infrage kommt. Hineinfließen also als objektiver Schweregrad auch der PASI und damit die sichtbare schwere Situation, und es fließt hinein die Lebensqualitätseinbuße in Form des DLQI oder des CDLQI bei Kindern. Diese beiden Komponenten werden abgeprüft, und bei gegebener Indikation zur Systemtherapie ist das eine mittelschwere bis schwerere Form, die dann mit einem der zur Verfügung stehenden Systemtherapeutika behandelt wird.

Danke schön, Herr Augustin. Herr Kiedrowski, Ergänzung? – Herr von Kiedrowski, bitte.

Gerne, weil Sie gerade auf dieses Label der schweren Psoriasis hingewiesen haben. Wir haben hier tatsächlich etwas, das eigentlich nur durch die Historie erklärt werden kann. Denken Sie bitte, dass wir die gleiche Diskrepanz auch im Erwachsenenbereich haben. Auch da war lange Ciclosporin oder Methotrexat als Firstline-Indikation im Erwachsenenbereich, obwohl die Label dort die besondere Schwere und wir andere Medikamente für die mittelschwere Psoriasis zugelassen hatten. Das Label von Etanercept ist in der realen Anwendung vollkommen gleich mit den jetzt neu zugelassenen. Man muss aber sagen, dass zum Zeitpunkt dieser Studie überhaupt kein Komparator zur Verfügung stand; denn Adalimumab hat ein anderes Altersspektrum, ist schon für die Vierjährigen zugelassen, Ustekinumab war zu dem Zeitpunkt erst ab zwölf zugelassen. Das hat sich erst in der jüngsten Vergangenheit geändert. Das heißt, zum Zeitpunkt dieser Studie, die auch wir in der Dermatologie begrüßt haben, war letztlich ein identischer Komparator von der Fachinformation her nicht vorhanden, Etanercept aber zumindest im Altersspektrum gleich und die Formulierung, wie gesagt, der besonderen Schwere oder schweren Psoriasis historisch bedingt. Ansonsten ist die Auswahl auch auf die ähnlichen Schweregradeinstufungen wie bei den Erwachsenen fokussiert. Es kommt noch hinzu, dass wir das Kriterium haben, ob durch andere Maßnahmen, gegebenenfalls durch eine topische Therapie ein Krankheitsgeschehen im Griff zu halten ist, bevor man auf eine innerliche Behandlung geht. Auch da haben wir die besondere Situation, dass in diesen Altersgruppen deutliche Einschränkungen in der Auswahl der Medikamente bestehen. Das alles ist zu berücksichtigen: die objektive Krankheitslast, die subjektive Krankheitslast und das deutlich eingeschränkte therapeutische Armamentarium.

Danke schön, Herr von Kiedrowski. – Jetzt habe ich Frau Bickel, KBV. Bitte schön.

Nur dass ich das für mich richtig verstanden habe: In der klinischen Praxis – das ist eine Frage an die Kliniker – ist es so, dass sowohl die Patienten über 24 Wochen auch mit Etanercept hinaus therapiert werden, wenn sie einmal gut angesprochen haben? Das ist die erste Frage. Die zweite Frage ist eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Wie sah das mit Etanercept nach zwölf Wochen aus? Ist da geschaut worden, ob es – es war eine doppelblinde Studie – ein Therapieansprechen gab, ja oder nein? Was war, wenn es kein Therapieansprechen gegeben hat? Was ist in der Studie dann passiert?

Danke schön, Frau Bickel. – Erste Frage an die Kliniker, die Sie wahrscheinlich mit Ja beantworten.

Klares Ja.

Beide?

Ja.