Oral hearing: Belantamab-Mafodotin (Multiples Myelom, mind. 4 Vortherapien, Monotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich in der Sitzung des Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, zunächst Anhörung gemäß § 35 a, Orphan, Belantamab, Anwendungsgebiet multiples Myelom. Wir haben es mit einer Orphan-Bewertung zu tun, und Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Dezember des vergangenen Jahres. Hierzu haben wir eine Reihe von Stellungnahmen bekommen, zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer GlaxoSmithCline, von Amgen, von AbbVie, von Roche, von Oncopeptides AB, von MSD Sharp & Dohme, von Celgene, von Janssen-Cilag, vom Zentrum für Augenheilkunde der Uniklinik Köln, Professor Philipp Steven, dann eine gemeinsame Stellungnahme der DGHO, der DSMM und der GMMG und eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Wir führen, wie es gute Praxis ist, in der heutigen Anhörung wieder ein Wortprotokoll. Deshalb muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Es müssten da sein für den pharmazeutischen Unternehmer Frau Dr. Opalinska, Frau Dr. Hülsmans, Herr Dr. Welte und Herr Fischer, Herr Professor Dr. Goldschmidt von der GMMG, Herr Professor Dr. Scheid und Frau Professor Dr. Weisel von der DGHO, Herr Professor Dr. Steven von der Uniklinik Köln, Frau Dr. Floßmann und Frau Dr. Ertel von Amgen, Frau Dr. Barbus und Frau Dr. Köhler von AbbVie, Frau Dr. Kellershohn und Frau Dr. Riplinger von Roche, Frau Hofstetter-Springauf und Herr Dr. Harlin von Oncopeptides AB, Frau Koeppel und Frau Bauer von MSD, Frau Dr. Hliscs und Frau Rieder von Celgene, Frau Dr. Movshovich und Frau Leisten von Janssen, Herr Hahn und Frau Dr. Kurucz von Sanofi sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. – Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte, bezogen auf die Dossierbewertung, bezogen auf den Wirkstoff darzustellen. Danach gehen wir in die Frage-Antwort-Runde. Bei Wortmeldungen bitte einfach im Chat ein W oder ein X schicken, damit wir uns nicht zuwinken müssen; das ist relativ problematisch. Wir haben jetzt 59 Teilnehmer, und die kann ich nicht alle vor mir auf den Platten sehen. Also, vor diesem Hintergrund bitte den Chat benutzen. – Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer einführen? – Herr Welte, Sie haben das Wort. – Ich verstehe sie nicht, Herr Dr. Welte.

Entschuldigung. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Zuge dieser Anhörung Stellung nehmen zu dürfen. Wir, das Team von GSK, freuen uns sehr, heute hier zu sein. Damit Sie uns schon einmal auf dem Monitor sehen könnten, würden sich meine GSK-Kollegen gerne selbst vorstellen. Ist das für Sie in Ordnung?

Jawohl, das ist in Ordnung.

Johanna, du musst dich freischalten. Johanna, die Leitung funktioniert leider nicht, oder ich höre dich nicht. – Jetzt.

Können Sie mich jetzt hören? Geht es? – Danke. Guten Morgen! Mein Name ist Frau Opalinska. Ich leite die klinische Entwicklung von Belantamab Mafodotin bei GSK. Dabei bin ich für das gesamte Studienprogramm verantwortlich, welches zurzeit 16 Studien umfasst. Zusammen mit Frau Hülsmans sind wir für die medizinischen Inhalte des Dossiers verantwortlich. Ich arbeite an der GSK-Zentrale in den USA und schließe mich heute zu dieser frühen Morgenstunde an und freue mich auf die Besprechung. – Danke.

Guten Morgen in die Runde! Mein Name ist Angelika Hülsmans; ich leite bei GSK Deutschland den Bereich Medical Affairs Hematology, und zusammen mit Frau Opalinska bin ich für den medizinischen Inhalt des Dossiers verantwortlich.

Grüß Gott, Herr Vorsitzender! Grüß Gott, meine Damen und Herren! Mein Name ist Franz Fischer von GSK. Ich arbeite als Manager neuer Produkte bei GSK, bin seit 2017 mit der Substanz Belantamab Mafodotin betraut, habe am Dossier mitgeschrieben und die Dossiererstellung koordiniert.

Zum guten Schluss auch kurz zu meiner Person: Wie gesagt, mein Name lautet Robert Welte, ich leite den Bereich Market Access bei GSK Deutschland. Nun zum Produkt, dem Antikörper-Immunkonjugat Belantamab Mafodotin: Belantamab Mafodotin ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens vier Therapien erhalten haben und refraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem Immunmodulator und einem Anti-CD38-Antikröper sind und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. In dieser dreifach refraktären Situation sind die etablierten Myelomtherapien ausgeschöpft. Es gibt kein Standardvorgehen mehr. Patienten in diesem späten Rezidiv haben eine sehr schlechte Prognose. Ihre Gesamtüberlebenszeit liegt bei nur noch wenigen Monaten. Wünschenswert ist hier ein neuartiger Therapieansatz, der zu einer Verlängerung der Überlebenszeit bei gleichzeitiger Erhaltung der Lebensqualität führt. Dies impliziert, dass er gut verträglich ist und nicht mit anderen nebenswirkungsreichen Substanzen wie zum Beispiel Dexamethason kombiniert werden muss. Belantamab Mafodotin verfolgt genau einen derartigen Therapieansatz. Die Zielstruktur ist das B-Zell-Reifungsantigen, abgekürzt BCMA. Es wurde in den 90er-Jahren als eine neue Zielstruktur für das multiple Myelom identifiziert. Es wird erst in der späten Ausreifungsphase von B-Zellen auf den Plasmazellen und damit auch auf den Myelomzellen exprimiert. Belantamab Mafodotin ist ein sogenanntes Antikörper-Immunkonjugat. Es besteht aus einem monoklonalen Antikörper gegen BCMA. Zusätzlich ist dieser Antikörper mit dem zytotoxischen Wirkstoff Monomethyl Auristatin-F, abgekürzt MMAF, konjugiert. Belantamab Mafodotin wirkt mehrfach gegen die Tumorzellen. Erstens bindet der Antikörper mit hoher Affinität an BCMA. Der gekoppelte zytotoxische Wirkstoff, das MMAF, hemmt nach Aufnahme in die Zelle deren Teilung und führt schließlich zum Zelltod, der sogenannten Apoptose. Zweitens verbessert der Antikörper die Rekrutierung und Aktivierung von Immuneffektorzellen, die Tumorzellen angreifen können. Drittens werden aufgrund der Apoptose Marker des immunogenen Zelltodes freigesetzt, die zu einer Immunantwort gegen andere Myelomzellen, zum Beispiel durch zytotoxische T-Zellen führen können. Infolge kommt es zu einer zielgerichteten Abtötung der Myelomzellen. Belantamab Mafodotin ist der erste zugelassene monoklonale Antikörper, der spezifisch gegen das Antigen BCMA gerichtet ist. Dabei handelt es sich um eine sehr zielgerichtete Therapieform. Belantamab Mafodotin stellt eine echte Innovation der Behandlung des multiplen Myeloms dar. Die europäische Zulassungsbehörde EMA sieht das ebenfalls so. So hat sie letzte Woche in ihrem Jahresrückblick für 2020 Belantamab Mafodotin als bedeutenden Fortschritt in der Therapie des multiplen Myeloms ausgezeichnet. – Falls Sie erlauben, wird nun meine Kollegin Angelika näher auf bestimmte Themen eingehen.

Bitte.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Im Folgenden werde ich auf drei Punkte näher eingehen. Zunächst möchte ich Ihnen den verfügbaren Evidenzkörper zu Belantamab Mafodotin vorstellen, dann werde ich auf die transienten unerwünschten Wirkungen am Auge eingehen und schließlich aufzeigen, wo Belantamab Mafodotin in die Therapielandschaft des multiplen Myeloms einzuordnen ist. Beginnen wir mit dem ersten Punkt, der Datenlage. Es gibt ein breites Studienprogramm zu Belantamab Mafodotin; das hat Frau Opalinska gerade schon angedeutet, das mittlerweile 16 Studien umfasst. In diesem Studienprogramm mit dem Namen DREAMM gibt es zahlreiche Studien, sowohl in der Monotherapie im späten Rezidiv, aber auch schon in Kombination mit gängigen anderen Myelommedikamenten in den früheren Therapielinien, und das zieht sich bis in die erste Therapielinie hinein. Bis jetzt liegen uns erste Ergebnisse zur DREAMM-1-Studie und der hier heute relevanten DREAMM-2-Studie vor. In der DREAMM-2-Studie wurden beeindruckende Ergebnisse zur Dauer des Ansprechens mit elf Monaten und zum medianen Gesamtüberleben mit 13,7 Monaten erzielt. Der Überlebensvorteil gegenüber in dieser Therapiesituation plausiblen Alternativen wurde in einem adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher mit einem statistisch signifikanten Hazard Ratio von 0,29 eindrücklich bestätigt. Was bedeutet nun diese Zahl 0,29 für einen Patienten? Ich denke, das ist recht viel; denn das entspricht einer 71-prozentigen Reduktion des Risikos, zu versterben, und das ist sicherlich der härteste Parameter an sich. Aufgrund dieser neuen Daten sehen wir den Zusatznutzen, den wir im Dossier bisher als beträchtlich eingestuft hatten, nun als erheblich an. Die DREAMM-2-Studie ist 2018 gestartet, und es ist bemerkenswert, dass auch jetzt noch Patienten unter der Therapie sind. Deshalb erwarten wir den finalen Studienreport nicht, wie angedacht, zum April dieses Jahres, sondern erst zum November 2022. Dies unterstreicht wiederum die Wirksamkeit, aber auch die Verträglichkeit von Belantamab Mafodotin bei diesen stark vorbehandelten Patienten. In der DREAMM-2-Studie wurde eine Reihe von Lebensqualitätsdaten erhoben, die auch eine Einschätzung der Nebenwirkungen am Auge erfasst haben. Dies ist im Rahmen einer Phase-II-Studie ungewöhnlich, und wir freuen uns, dass wir diese Daten jetzt schon mit Ihnen teilen können. Der Erhalt der Lebensqualität ist bei stark vorbehandelten Patienten von zentraler Bedeutung. Die Daten weisen in keiner der Dimensionen eine signifikante Verschlechterung auf. Bei einigen Patienten stellen sich in mehreren Dimensionen signifikante Verbesserungen ein. Bei prominenten Symptomen, wie zum Beispiel Fatique und Schmerzen, berichten die Patienten – das sind konkret 42 bzw. 32 Prozent – von einer Abnahme der Beschwerden unter der Therapie mit Belantamab Mafodotin. Dies ist bei einer Therapie, die am Ende des Therapiespektrums angesiedelt ist, sicherlich als ein Erfolg zu werten. Ich gehe nun weiter zum zweiten Punkt, den unerwünschten Wirkungen an der Hornhaut des Auges im Sinne einer Keratopathie. Unter der Therapie mit Belantamab Mafodotin wird es bei circa Dreiviertel aller Patienten zur Ausprägung einer transienten Keratopathie kommen, die mit einem verschwommenen Sehen, mit trockenem Auge und/oder einer Visusminderung einhergehen, die aber auch symptomlos verlaufen kann. GSK hat zusammen mit Ophthalmologen Konzepte entwickelt, um diese kornealen unerwünschten Wirkungen kontrollierbar zu machen. Diese Therapieempfehlungen wie Dosisreduktion und/oder Therapiepausen minimieren das Risiko und machen die unerwünschten Wirkungen kontrollierbar und ermöglichen somit eine Normalisierung der Befunde. Die Keratopathie ist reversibel. Die Studiendaten demonstrieren auch, dass die Keratopathie keinen signifikanten Effekt auf die Lebensqualität besitzt. Wie ist nun Belantamab Mafodotin in die Therapielandschaft des multiplen Myeloms einzusortieren? Damit bin ich bei Punkt Nummer 3 angekommen. Dies ist seit 2016 die erste neue Substanz mit einem komplett neuen Wirkprinzip für die Therapie des multiplen Myeloms. Es besteht ein sehr hoher Bedarf in dieser Situation nach vier Vortherapien in der triple-refraktären Situation, da hier für die Patienten kaum noch Alternativen zur Verfügung stehen. Es verwundert deshalb nicht, dass Belantamab Mafodotin von Ärzten und Patienten sehr positiv angenommen wird. Belantamab Mafodotin hat eine herausragende Wirkung: Auf der einen Seite der gute Effekt auf die Lebensqualität mit dem Erhalt der Lebensqualität und auf der anderen Seite der Effekt auf das Gesamtüberleben, wie es in dem indirekten Vergleich gezeigt wurde. Es ist somit wahrscheinlich, dass Patienten, die die Therapie mit Belantamab Mafodotin erleben, einen erheblichen Zusatznutzen gegenüber anderen Therapieoptionen haben. Dies ist zudem mit einem völlig neuen gezielten Therapieansatz gepaart, der ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten hervorrufen kann. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit. Ich freue mich auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Hülsmans, Herr Dr. Welte, für diese Einführung. Wir würden jetzt in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Ich habe die erste Frage an die Kliniker. Wir haben gerade von Frau Dr. Hülsmans gehört, dass wir regelhaft in den meisten Fällen Probleme mit Keratopathien haben. Deshalb meine erste Frage: Wie schätzen Sie das Nebenwirkungsprofil von Belantamab Mafodotin ein, auch mit Blick auf die Therapiesituation, in der wir uns befinden? Dann hat Frau Hülsmans gerade über die Konzepte zur Beherrschung, Eindämmung, Verringerung der ophthalmologischen Nebenwirkungen gesprochen. Da hätte ich gerne eine Auskunft, wie Sie in der klinischen Praxis mit diesen Nebenwirkungen umgehen. Dann wäre es sehr interessant, eine Einschätzung von Ihnen zu bekommen, wie und wo der Platz für den hier in Rede stehenden Wirkstoff in der Therapiekaskade beim multiplen Myelom ist, für das eine ganze Reihe von Behandlungsoptionen zur Verfügung steht. – Zu diesen Fragestellungen hatte sich als Erstes Frau Professor Weisel gemeldet. – Bitte schön, Frau Professor Weisel.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine sehr geehrten Damen und Herren! Zu dem ersten Teil Ihrer Frage: Wir haben in der Tat mit dem Medikament ein neues Toxizitätsprofil kennengelernt. Wir blicken auf immer wieder neue Toxizitätsprofile zurück, denken an die Neuropathie bei Proteasom-Inhibitoren, auch Kardiotoxizität, die wir hier diskutiert haben, sekundäre Primärmalignome. Hier ist es nun diese spezifische okkuläre Toxizität, die Keratopathie, die bei den Patienten in der Mehrzahl tatsächlich dokumentiert wird. Hier ist aus klinischer Sicht zu bemerken, dass die subjektive Ausprägung sehr unterschiedlich ist. Die Patienten wurden in den Studien, an denen wir teilgenommen haben und in denen wir eine erhebliche Anzahl an Patienten begleiten durften, regelhaft alle drei Wochen unabhängig von Symptomen augenärztlich gesehen und diese Befunde objektiviert. Es gab Patienten, die bei objektivierbaren Befunden keine subjektive Einschränkung bemerkt haben, und es gab Patienten, die das sehr deutlich bemerkt haben, insbesondere mit verschwommenem Sehen und trockenen oder juckenden Augen. Das ist sehr unterschiedlich gewesen. Wir haben gelernt, dass diese Symptome reversibel sind, wenn man die Therapie pausiert, und sie können in sehr unterschiedlicher Ausprägung vorkommen. Die meisten Patienten, die ich begleitet habe, hatten eine milde Ausprägung. Es gab dann die Einführung der Prophylaxen mit den entsprechenden Augentropfen. Das hat zur deutlichen Verbesserung in der Supportivbehandlung geführt. Wir kennen das als Hämatologen sehr gut von der hochdosierten Cytarabingabe, zum Beispiel in der Leukämietherapie. Da gibt es ganz ähnliche Augentropfenschemata; die sind uns relativ geläufig. Sie sind auch einfach und gut für die Patienten anwendbar und haben zur deutlichen Verbesserung der Begleitbehandlung geführt. Abgesehen von der spezifischen Keratopathie ist die Substanz im Alltag für die Patienten sehr gut verträglich gewesen. Es kam nur ganz selten zu Infusionsreaktionen. Die Patienten brauchen hier auch keine regelhafte Prophylaxe. Fatique war wenig ausgeprägt, auch die hämatologischen Nebenwirkungen waren in der Regel milder ausgeprägt, führend hier die Thrombopenie, sodass wir da eine gute Verträglichkeit gesehen haben. Bezüglich des dritten Teils Ihrer Frage, wo der Platz ist: Wir haben im multiplen Myelom sicherlich eine rasante Entwicklung durchgemacht. Wir haben hier schon oft zusammensitzen dürfen, allerdings hatten wir zuletzt vor allem Zulassungserweiterungen und weniger neue Medikamente. Wir haben die Situation, dass wir die effektivsten Medikamente, die wir zur Verfügung haben, die Proteasom-Inhibitoren, die Immunmodulatoren und jetzt auch die monoklonalen Anti-CD38-Antikörper bereits in der ersten Therapielinie hocheffektiv kombinieren, und das ist sicher richtig, weil wir noch bei einer unheilbaren Erkrankung sind, und wir möchten in der ersten Therapielinie eine maximale und möglichst langandauernde Remission erreichen. Aber das bedeutet auch, dass wir sehr frühzeitig Patientenpopulationen haben, denen wir jetzt erst neu begegnen, die schon alle drei großen Substanzgruppen in der ersten Therapielinie erhalten haben. Deshalb ist es von einer ganz neuen und wichtigen Bedeutung, dass wir eine neue zielgerichtete Therapie mit einem neuen Wirkmechanismus einsetzen können, der uns erlaubt, wenn Patienten refraktär sind, auf diese drei großen Substanzgruppen zurückzugreifen, dass wir hier einen neuen therapeutischen Ansatz anbieten können. Das heißt, im Moment ist es für uns eine sehr wichtige Neuentwicklung für Patienten, die Protesasom-Inhibitor, Immunmodulator und monoklonale Anti-CD38-Antikörper gehabt haben und darauf refraktär sind.

Vielen Dank, Frau Professor Weisel. – Jetzt habe ich Herrn Professor Scheid, dann Herrn Professor Steven und dann Herrn Professor Goldschmidt. – Bitte schön, Herr Scheid.

Ich kann mich den Worten von Frau Weisel nur anschließen. Ich möchte noch einmal die Art der Patientenperspektive darstellen. Das sind oft Patienten mit viel Vorbehandlung, auch vielen vorhandenen Nebenwirkungen aus vorhergehenden Therapien, die sich durchaus kritisch überlegen, ob sie überhaupt noch behandelt werden wollen oder ob sie lieber einen rein palliativen Ansatz bevorzugen sollen. Diese Patienten haben sehr zu schätzen gewusst, dass sie kein Dexamethason brauchen oder andere Steroide mit ihren Nebenwirkungen tolerieren müssen. Es ist eine halbstündige Infusion alle drei Wochen, auch das wird extrem positiv wahrgenommen, weil es letztendlich für diese Patienten sehr wenig invasiv ist. Wir haben die Nebenwirkungen als sehr beherrschbar erlebt. Gerade die hämatologischen Nebenwirkungen sind aus meiner Sicht wirklich nicht kritisch für diese Art der Patienten, für diese Art der Behandlung. Zu den Nebenwirkungen im Bereich des Auges: Da kann ich mich sehr freuen, dass wir mit Herrn Professor Steven Tür an Tür bei uns im Zentrum einen sehr erfahrenen Kollegen haben, der alle unsere Patienten, die wir behandelt haben, gesehen hat und der sicherlich jetzt viel fachkundiger das Thema Auge kommentieren kann. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Scheid. – Herr Professor Steven, bitte.

Vielen Dank. – Herr Scheid hat es gerade gesagt: Wir arbeiten in Köln Tür an Tür. Das heißt, ich habe eigene Erfahrungen mit der Untersuchung und auch Behandlung und Führung dieser Patienten und kenne die entsprechende Datenlage. Bei diesen Veränderungen am Auge handelt es sich um Mikrozysten-ähnliche Veränderungen des Epithels, also der obersten Deckschicht des Auges, die, wenn sie auftreten – Frau Weisel und Frau Hülsmans haben es eben beschrieben – bei ungefähr Dreiviertel der Patienten zu Trübungen der Hornhaut führen, die durch die Patienten durchaus teilweise bemerkt werden und teilweise zu einer Sehminderung führen, verschwommenes Sehen oder auch dem Gefühl, trockene Augen zu haben. Diese Veränderungen, und das ist sehr positiv zu bewerten, sind vollständig reversibel, wenn die Therapie pausiert oder reduziert wird. Sie tritt nicht bei allen Patienten auf, und sie führt auch nach meiner persönlichen Erfahrung nicht zur Einschränkung der Lebensqualität. Das heißt, man kann Patienten durch die Information sehr gut beruhigen, wenn augenärztliche Kontrollen stattfinden, dass diese Situation, diese Nebenwirkung, kontrollierbar ist. Das ist für Augenärzte eine bekannte Veränderung; sie ist sehr leicht zu diagnostizieren, wenn man denn weiß, wonach man schauen muss. Das lässt sich mit einer Spaltlampe unmittelbar ohne weitere Behandlung des Patienten sehen und ist insofern eine gut zu kontrollierende Veränderung, wenn man – so hat es Frau Hülsmans eben angesprochen – in einem Konzept die Patienten den Augenärzten regulär vorstellt und damit eigentlich eine ideale Situation hat, frühzeitig Veränderungen zu sehen, den Patienten eine gewisse Sicherheit zu geben. Damit ist das für uns eigentlich eine eher unproblematische Veränderung. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Steven. – Jetzt noch Herr Professor Goldschmidt, bitte.

…(akustisch unverständlich)

Herr Goldschmidt? Hallo?

…(akustisch unverständlich)