Oral hearing: Ibrutinib (neues Anwendungsgebiet: chronische lymphatische Leukämie, Erstlinie, Kombination mit Rituximab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Herzlich willkommen an all diejenigen, die nicht schon bei den vorherigen Anhörungen dabei waren. Wir sprechen heute über Ibrutinib in Kombination mit Rituximab zur Behandlung der nicht vorbehandelten CLL. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 23. Dezember des vergangenen Jahres. Stellungnehmer sind zum einen Janssen-Cilag als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Celgene GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Roche Pharma AG und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir ein Wortprotokoll führen, wie üblich die Anwesenheit feststellen. Ich bitte an der Stelle auch darum, wenn Sie nachher das Wort ergreifen möchten, jeweils im Chat ein X oder ein W zu schicken, damit wir Sie sehen können. Für Janssen-Cilag müssten da sein Herr Dr. Sindern, Herr Dr. Goebel, Frau Dr. Heymann und Frau Eckart, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Dr. Fetscher, für die DGHO Herr Professor Dr. Stilgenbauer und Herr Professor Dr. Wörmann, für MSD Frau Koppel und Herr Dr. Wittig, für AbbVie Frau Dr. Famulla und Frau Wolfram, für Roche Pharma Frau Dr. Simon und Frau Dr. Riplinger, für Celgene Frau Schmidt und Herr Dr. Anton, und dann müsste immer noch dabei sein Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das sehe ich nicht. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff Ibrutinib, neues Anwendungsgebiet, darzustellen. Wer macht das?

Ich mache das. Können Sie mich gut hören?

Ja, Herr Dr. Sindern. Wir hören Sie wunderbar. Bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Wir sehen insgesamt eine hohe Übereinstimmung zwischen unserer Einschätzung und der Nutzenbewertung des.

Herr Sindern, Sie hatten sich aus Versehen stumm geschaltet. Jetzt sind Sie wieder da. – Danke. Sie sehen eine hohe Übereinstimmung zwischen der Nutzenbewertung des IQWiG und Ihrer Einschätzung und dann war der Ton weg; da sollten Sie wieder einsetzen.

Ich will mich kurzfassen. Ich möchte aber sagen, wir benutzen das Mikrofon von Frau Heymann hier zusammen, der gesamte Ton kommt über den von Frau Heymann. – Zunächst stelle ich Ihnen meine Kolleginnen und meinen Kollegen vor. Frau Heymann habe ich schon erwähnt zusammen mit Frau Eckart, beide aus der Abteilung Marktzugang. Sie sind zuständig für die Fragen zum Nutzendossier. Dabei ist auch Herr Dr. Benjamin Goebel aus dem Fachbereich Medizin, verantwortlich für das Lymphom und die myeloischen Erkrankungen. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Ibrutinib wurde bereits in vielen Verfahren vom G-BA nutzenbewertet, zumeist in der CLL. Allein die Erstlinientherapie der CLL war bereits Gegenstand in drei Nutzenbewertungen. Zuletzt wurde der Zusatznutzen der Kombination Ibrutinib/Obinutuzumab über die Chemoimmuntherapie anerkannt. In der aktuellen Nutzenbewertung haben wir nun mit der Studie ECOG-E1912 erstmals Evidenz für die Population innerhalb der Erstlinientherapie, die für eine FCR-Therapie geeignet ist, vorgelegt. Es handelt sich um eine Studie der Studiengruppe ECOG-ACRIN, die bereits zahlreiche Studien in verschiedenen onkologischen Indikationen vorgelegt hat. In dieser Studie ist es erstmals gelungen, einen Überlebensvorteil gegenüber FCR zu zeigen. Die Studie ist im Publikationsgebiet der CLL mit insgesamt über 500 Patienten bemerkenswert groß. Sie zeigt ein hohes Maß an Qualität und ist nach internationalen Standards durchgeführt. Im Endpunkt Gesamtüberleben haben wir eine Nachbeobachtungszeit von fast vier Jahren. Die Studie ist 2014 gestartet und wurde in den USA durchgeführt. Zeitgleich etwa wurde Ibrutinib in den USA eingeführt und sehr schnell in der Rezidivtherapie in den Leitlinien empfohlen. Damit stand neben den etablierten Chemoimmuntherapien ein neuer Wirkstoff für die Folgetherapie zur Verfügung. Für die Nutzenbewertung haben wir einen Zuschnitt vorgenommen, basierend auf den Kriterien, die wir bereits in den vorherigen Nutzenbewertungen angewendet haben. Die Ergebnisse der Analysen aus Zuschnitt und der Gesamtstudie sind konsistent. Der Vorteil der Kombination aus Ibrutinib und Rituximab zeigt sich sowohl in der Nutzenkategorie der Sicherheit und Verträglichkeit als auch der Mortalität. Insbesondere der Unterschied in der Mortalität ist hervorzuheben; denn trotz der in dieser Therapielinie erwartbar geringen Eventzahlen ist der Unterschied deutlich hochsignifikant. Das Hazard Ratio in der Mortalität beträgt 0,06 und ist damit doch unterschätzt; denn wir haben für die Berechnung ein Ereignis im Ibrutinib-Arm simuliert. Der Überlebensvorteil der Kombination mit Ibrutinib ist damit klar gezeigt. Bei der Verträglichkeit liegt ein signifikanter Vorteil auf der Ebene der Hauptkategorien für die schweren UE und die UE, die zum Therapieabbruch geführt haben, vor. Damit sind aus unserer Sicht die Kriterien für einen beträchtlichen Zusatznutzen erfüllt, die in der Arzneimittelnutzenverordnung als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bezeichnet werden, der sich durch eine mindestens moderate Verlängerung der Lebensdauer und eine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen ausdrückt. Wenn das IQWiG hier zu einem erheblichen Zusatznutzen kommt, sehen wir darin eine Bestätigung unserer Einschätzung zum Stellenwert der Kombination von Ibrutinib mit Rituximab; denn unabhängig davon, welche Kriterien man für das Ausmaß des Zusatznutzens zugrunde legt, lässt sich festhalten, dass Ibrutinib auch bei Erstlinienpatienten der CLL, die für eine FCR-Therapie infrage kommen, zu einer deutlichen Verbesserung der Versorgung führt. In der schriftlichen Stellungnahme sind wir auf Punkte, die aus Sicht des IQWiG unklar oder offen waren, eingegangen; das will ich jetzt nicht wiederholen. Wenn dazu noch Fragen offen sind, gehen wir im Anschluss gerne darauf ein. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Ich hätte gern die erste Frage an die klinischen Experten gerichtet. Wir sehen hier OS-Vorteile, und es stellt sich für uns die Frage, wie sicher diese OS-Vorteile aus Ihrer Sicht in die klinische Praxis übertragbar erscheinen, vor dem Hintergrund der Unsicherheiten wie unreife Daten und Imbalancen in der Studienpopulation. Dann das beliebte Thema Nebenwirkungen: Wie schätzen Sie die Nebenwirkungen einer Dauertherapie mit Ibrutinib gegenüber einer zeitlich begrenzten Therapie mit FCR ein? Wie ist das einzuordnen? – Das wären die beiden Fragestellungen, die ich zunächst gern von den Klinikern beantwortet hätte. Im weiteren Verlauf sollten wir dann, wenn der pU noch mal das Wort bekommt, vielleicht auch etwas dazu sagen, welche weiteren Daten zum OS noch aus der Studie ECOG-E1912 erwartet werden. Ich habe jetzt zunächst Herrn Professor Wörmann zu der Frage an die Kliniker. – Bitte schön, Herr Wörmann.

Insgesamt finden wir die Daten sehr überzeugend. Sie passen auch ins Gesamtspektrum der schon diskutierten Verfahren, die beim G-BA gelaufen waren. Wir hatten in unserer Stellungnahme darauf hingewiesen, dass wir in der praktischen Empfehlung, die wir in den Leitlinien machen, durchaus noch eine Differenzierung nach molekularen Charakteristika machen. Einer der Miterfinder dieser Charakteristika ist Professor Stilgenbauer. Deshalb sollten wir, glaube ich, ihm die Gelegenheit geben, zu den Subgruppen des Status nach molekularer Differenzierung Stellung zu nehmen, wenn das für Sie okay ist.

Ja, kein Problem. – Herr Stilgenbauer und dann Herr Ludwig. Bitte schön, Herr Professor Stilgenbauer.

Herzlichen Dank zunächst für die Möglichkeit, hier bei Ihnen zu sein. – Aus meiner Sicht ist das eine sehr wichtige Untersuchung, eine sehr wichtige Studie im Gesamtüberlebensvorteil für eine der neuen Therapien bei der CLL. Anfangs haben wir uns gewundert, warum ausgerechnet in dieser Studie, warum ausgerechnet bei den jungen und fitten Patienten. Ich glaube aber, wenn man es genauer betrachtet, ist es gar nicht so verwunderlich; denn diese Patienten haben den größtmöglichen Vorteil einer besseren Therapie. In älteren Patientengruppen oder mit mehr Komorbidität behafteten Patienten ereignen sich natürlich altersgemäß – im Alter über 70, manchmal über 80 Jahre – durchaus viele Todesfälle nicht CLL-bedingt, sodass wir in dieser Studie wahrscheinlich reinste Betrachtungen der Auswirkungen einer schlecht kontrollierten CLL auf das Gesamtüberleben der Patienten haben, also aus meiner Sicht sehr überzeugende Daten, die sich im ersten Datencut nach 36 Monaten und dann nach 48 Monaten noch einmal bestätigt haben. Hinsichtlich der Nebenwirkungen: Aus unserer Sicht sind die höhergradigen Nebenwirkungen auch ein eindeutiges Bild. Die Nebenwirkungen, die wir in der Klinik am meisten fürchten, Neutropenie, Infekte, andere Zytopenien sind im FCR-Arm, also im Vergleichsarm der Studie, deutlich höher. Natürlich ist die Dauertherapie zu bedenken: kardiale Ereignisse im Laufe der Zeit, Entwicklung von Hypertonie, kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt. Dennoch: Glücklicherweise sind diese Ereignisse höheren Grades sehr selten, auch unter der dauerhaften Ibrutinib-Therapie. Wie gesagt, ich denke, der Gesamtüberlebensvorteil spricht eine deutliche Sprache. Wie von Herrn Professor Wörmann angesprochen, IGHV-Mutationsstatus: In den Onkopedia-Empfehlungen differenzieren wir die Therapie etwas danach. Natürlich ist der Nutzen der neuen Substanzen nicht über die BTK -Inhibitoren bei den Hochrisikopatienten mit unmutiertem IGHV-Status besonders ausgeprägt. Aber die Subgruppenanalyse in der vorliegenden Studie zeigt auch für die Patienten mit mutiertem IGHV-Status einen numerischen Vorteil im Progressionsfreien Überleben, der die Signifikanzgrenze nur knapp verfehlt, sodass insgesamt genommen für uns der Vorteil aus dieser Studie für alle Patienten sehr überzeugend dargestellt wird. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Stilgenbauer. – Herr Professor Ludwig, dann Frau Pitura von der KBV. – Herr Professor Ludwig.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Wir sehen diese Studie prinzipiell als durchaus interessant und wichtig an, haben allerdings einige Punkte, die wir in unserer Stellungnahme ausführlich dargestellt haben, auf die ich nicht alle eingehen möchte. Zunächst – das ist eher eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer – fanden wir die Kriterien für die relevante Teilpopulation der für FCR qualifizierenden Patienten etwas willkürlich, und ich wäre dankbar, wenn man uns das noch einmal erläutern könnte. Zum Zweiten darf ich daran erinnern, dass es sich bei dem Überlebensvorteil um einen sekundären Endpunkt handelt, der letztlich auf relativ wenigen Todesfällen mit heterogener Ursache basiert. Wir haben auch nicht verstanden, warum der pharmazeutische Unternehmer aus dieser ECOG-E1912 Studie eine Teilpopulation selektioniert, die nur etwa 40 Prozent der ursprünglichen Studie umfasst. Deshalb unsere Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, wie diese Selektion zustande kommt. Und – das haben wir in früheren Nutzenbewertungen wiederholt angesprochen – die Frage der kardiovaskulären Toxizität ist natürlich ein wichtiges Problem, das jetzt zunehmend durch Registerstudien und andere Analysen belegt wird und das bei einer Dauertherapie sicherlich ein ernstes Problem darstellt. Von daher sehen wir anders als die DGHO den Zusatznutzen derzeit als nicht eindeutig quantifizierbar an und würden zum jetzigen Zeitpunkt nicht von einem erheblichen Zusatznutzen ausgehen. – Vielleicht so viel am Anfang.

Danke schön, Herr Professor Ludwig. – Jetzt dazu Herr Dr. Sindern vom pharmazeutischen Unternehmer, vielleicht auch ein anderer. Danach wären dann Frau Pitura, KBV, und Herr Kuhn von der GKV dran. – Herr Dr. Sindern, vielleicht wollen Sie beginnen.

Ich fange einmal an. Es sind viele Fragen an uns gekommen. Sie hatten am Anfang die Imbalancen angesprochen und die Frage nach weiteren Daten. Dann haben wir das Thema der Kriterien für unseren Zuschnitt. Dazu würde ich zunächst einmal meine Kollegin bitten. Frau Eckart wird einmal anfangen.

Frau Eckart, bitte.

Ich würde mich zu der Frage des Zuschnitts und der Kriterien äußern. Wir haben tatsächlich für die Studie einen Zuschnitt, also die sogenannte Hauptanalyse vorgelegt, bei der wir die Kriterien herangezogen haben, die wir bereits in vergangenen Verfahren genutzt haben, also FCR-geeigneten von FCR ungeeigneten Patienten zu unterscheiden. Dabei ging es hier um den TP53-Mutationsstatus, den Nierenfunktionsstatus, das Alter, den Allgemeinzustand, Komorbiditäten, Thrombozytopenie und Anämien. Diese Kriterien stammen aus Fachinformationen, Leitlinien und vorangegangenen Beratungen mit dem G-BA. Ich glaube, es ist grundsätzlich wichtig, festzuhalten, dass die Effekte in der Gesamtstudie und im Zuschnitt konsistent sind.

Danke schön, Frau Eckart. Wer macht weiter? – Frau Dr. Heymann, bitte.

Ich würde gerne auf die Imbalancen eingehen, auf die Sie eingangs zu sprechen gekommen sind. Wir sehen in dem Zuschnitt tatsächlich einige Imbalancen hinsichtlich der Zeit von der Diagnose bis zur Randomisierung und den IGHV-Status. Was wir sehen, ist, dass in der gesamten ECOG-Studie die Baselinecharakteristika sehr gut ausgeglichen sind, sodass wir denken, dass durch den Zuschnitt die Imbalancen in die Baselinekriterien gekommen sind. Wenn wir uns aber die Ergebnisse der gesamten Studie und des Zuschnittes anschauen, dann sehen wir, dass die Ergebnisse deckungsgleich sind für die Endpunkte, sodass wir davon ausgehen, dass diese Imbalancen keinen Einfluss auf die Ergebnisse haben. Wenn wir uns alleine den IGHV-Status anschauen, müssten wir eher davon ausgehen, dass die Ergebnisse zu unseren Ungunsten verzerrt werden.

Danke schön. – Wer sagt noch etwas zu den möglichen weiteren OS-Daten aus der 1912er-Studie? – Herr Dr. Sindern, bitte.

Ich kann dazu gerne etwas sagen. – Die Studie liegt in der Verantwortung der Studiengruppe. Hier sind Datenschnitte geplant. Ich glaube, das geht auch so aus dem Protokoll hervor; wir haben es im Dossier erwähnt. Wir haben aber keine Kenntnis von diesen Datenschnitten. Wann sie erfolgen, können wir nicht sagen.