Oral hearing: Cannabidiol (Neubewertung nach Fristablauf: Lennox-Gastaut-Syndrom, ≥ 2 Jahre, Kombination mit Clobazam)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen mit leichter Verspätung im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im Stellungnahmeverfahren Cannabidiol in Kombination mit Clobazam zur Behandlung von Krampfanfällen bei Patienten ab zwei Jahren mit dem Dravet-Syndrom oder dem Lennox-Gastaut-Syndrom, hier konkret eine Neubewertung nach Fristablauf bei einem Orphan Drug. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA, hier namentlich der Fachberatung Medizin, vom 15. Januar 2021. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen GW Pharmaceuticals als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Professor Dr. Strzelczyk von der Uniklinik in Frankfurt, die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Herr Professor Kurlemann, Neuropädiatrie Bonifatius Hospital Lingen, Eisai GmbH, Zogenix GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir müssen zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Ich rufe deshalb die gemeldeten Teilnehmer auf. Für GW Pharmaceuticals müssten da sein Herr Dr. Harms, Herr Dr. Weigel, Herr Dr. Schwenke und Herr Professor Dr. Neubauer, von den Klinikern müssten da sein Herr Professor Strzelczyk von der Unimedizin Frankfurt, Herr Professor Rascher und Herr Professor Lempert von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Herr Professor Hamer, Deutsche Gesellschaft für Epileptologie und Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Herr Professor Brandl. (Zuruf: Nein, Herr Brandl musste sich entschuldigen, konnte akut nicht da sein.)

Okay. Dann ist er gestrichen. – Dann Herr Professor Kurlemann, Lingen, Frau Sturm und Herr Professor Hipp von Zogenix, Frau Dr. Schneider und Herr Dr. Goldmann von Eisai und Herr Dr. Rasch vom vfa. – Ist jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung oder insgesamt des Wirkstoffes einzugehen, und dann würden wir unsere Frage-und-Antwort-Runde machen. Wer macht das für GW Pharmaceuticals?

Das werde ich übernehmen.

Jawohl, Herr Harms, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass Sie uns Gelegenheit geben, im Rahmen der erneuten Nutzenbewertung von Epidyolex im Dravet-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom Stellung zu nehmen. Lassen Sie mich kurz mein Team vorstellen: Das sind Herr Dr. Weigel, der unsere medizinische Abteilung vertritt, Herr Dr. Schwenke für Fragen zu methodischen und statistischen Aspekten und Herr Professor Neubauer, zuständig für Epidemiologie und Kosten. Mein Name ist Lutz Harms, und ich bin Geschäftsführer der GW Pharma in Deutschland. Im Fokus der heutigen Diskussion steht für uns die Befristungsauflage der Erstbewertung des G-BA aus dem Jahr 2020. Wie tragen die neu eingereichten Daten der zugelassenen Höchstdosis von 20 mg/kg/d zur Evidenzlage sowie der Zusatznutzenbewertung von Epidyolex bei? Der G-BA hat in seinem befristeten Beschluss zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/d Epidyolex in beiden Anwendungsgebieten festgestellt, dass sich Vorteile ergeben, die im Ausmaß als beträchtlich bewertet wurden. Zudem wurde festgestellt, dass es sich bei dieser Erhaltungsdosis gemäß Fachinformation um die regelhafte Dosierung handelt. Der G-BA hat den Beschluss dabei auf sechs Monate befristet und den Zusatznutzen nicht formal quantifiziert, da für ihn bewertungsrelevante Daten zur Dosierung von bis zu 20 mg/kg/d nicht vorlagen. Diese Daten wurden nun mit Ablauf der Befristung von uns eingereicht. Trotz der Seltenheit der Erkrankung liegen für jedes der beiden zugelassenen Krankheitsbilder jeweils zwei randomisierte kontrollierte Studien vor. In diesen Studien konnte für beide Erkrankungen eine signifikante und patientenrelevante Reduktion der epileptischen Anfälle gezeigt werden. Dies gilt sowohl für die empfohlene Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/d als auch für die zugelassene Höchstdosis von 20 mg/kg/d. Für letztere liegen zudem Metaanalysen aus den zwei zulassungsbegründenden randomisierten Studien im Dossier vor. Es wurde dabei eine Vielzahl an Operationalisierungen der epileptischen Anfälle und weiterer patientenrelevanter Endpunkte dargestellt. Diese belegen in beiden Anwendungsgebieten für beide Dosierungen jeweils konsistent die hohe Wirksamkeit von Epidyolex. Nun jedoch konkret zur Wirksamkeit der 20 mg von Epidyolex: Beim Dravet-Syndrom sprechen wir von im Median zehn bis 18 konvulsiven Anfällen im Basiszeitraum von 28 Tagen – trotz Behandlung der Patienten mit mehreren Antiepileptika. Beim Lennox-Gastaut-Syndrom sprechen wir im selben Zeitraum von im Median 65 bis 83 Sturzanfällen. Durch Epidyolex konnten in beiden Dosierungen unter anderem in den Endpunkten konvulsive Anfälle, längste Anzahl von konsekutiven Tagen ohne Anfälle, globaler Betreuereindruck der Veränderung oder auch Sturzanfällen statistisch signifikante Vorteile gezeigt werden. Hier sind die 20-mg- und die 10-mg-Dosierung also vergleichbar und zeigen beide einen beträchtlichen Zusatznutzen. Nun zum Sicherheitsprofil von Epidyolex: Das Sicherheitsprofil unterscheidet sich in den beiden untersuchten Dosierungen qualitativ nicht. In den Oberkategorien besteht auch bei der 20-mg-Dosierung nur für den Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse ein signifikanter Nachteil für Epidyolex, wohl gemerkt versus Placebo. Dies wird dadurch relativiert, dass Patienten gemäß Fachinformation nur nach Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos eine Dosierung über die empfohlene Erhaltungsdosis von 10 mg hinaus bis maximal 20 mg/kg/d erhalten sollen. Die Ergebnisse der Behandlungsgruppen mit der Höchstdosis stellen damit eher ein theoretisches Szenario für die Verträglichkeit dar. In den randomisierten Studien wurden alle Patienten auf 20 mg/kg/d randomisiert und sollten auf dieser Dosis gehalten werden. In der klinischen Routine jedoch wird dagegen im Einzelfall erwogen, ob eine Dosierung oberhalb der empfohlenen Tagesdosis von 10 mg/kg/d sinnvoller erscheint. Bei einer solchen Einschätzung wird dann hochtitriert und überwacht, welche Dosierung die ideale für den Patienten darstellt, bei Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos. Ein Abbruch der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ist damit deutlich weniger häufig zu erwarten, als in den Studien zu sehen war; in denen alle Patienten auf die Höchstdosis titriert werden sollten. Die Studiendaten sind daher eine sehr konservative Abschätzung der Sicherheitsendpunkte. Zudem sind durch die Applikationsform als Flüssigarzneimittel individuelle Dosierungen zwischen 10 und 20 mg/kg/d möglich. Die Titration erfolgt, beginnend mit einer Dosierung von 5 mg/kg/d, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 10 mg. Eine weitere Erhöhung der Dosis erfolgt unter Abwägung von Wirksamkeit und Sicherheit. Beim Auftreten von Nebenwirkungen wird die Dosis wieder reduziert, sodass der Patient individuell von den Vorteilen der Therapie profitiert. Ich möchte nun zum Schluss kommen. Aus Sicht von GW ändert sich in beiden Anwendungsgebieten die Bewertung der Gesamtschau nicht. GW sieht auch mit Berücksichtigung der Ergebnisse zur Höchstdosis weiterhin einen beträchtlichen Zusatznutzen aufgrund beträchtlicher Vorteile für die empfohlene Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/d. Deren Datenlage ist seit der Erstbewertung unverändert. Für die Höchstdosis von 20 mg/kg/d, die hier zur Diskussion stehende Befristungsauflage, liegen jeweils zwei randomisiert kontrollierte Studien vor, mit Metaanalysen je Anwendungsgebiet, die im aktuellen Dossier erstmals detailliert dargestellt sind und in der Stellungnahme um einzelne Aspekte ergänzt wurden. Diese Daten bestätigen die signifikante und patientenrelevante Reduktion der Anfälle, auch für diejenigen Patienten, bei denen Epidyolex gemäß Fachinformation patientenindividuell über die empfohlene Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/d hinaus bis maximal zur Höchstdosis von 20 mg/kg/d titriert wird. Das Sicherheitsprofil stellt dabei keinesfalls den beträchtlichen Zusatznutzen von Epidyolex infrage. – Vielen Dank. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Danke schön, Herr Dr. Harms, für diese Einführung. Sie haben darauf hingewiesen, dass Sie eine hohe Wirksamkeit beider Dosierungen sehen. Sie haben auch ausgeführt, dass das Sicherheitsprofil beider Dosierungen aus Ihrer Sicht jedenfalls vergleichbar sei, weil sich die praktische Versorgungssituation etwas anders darstelle als die Studiensituation. Trotzdem – aus meiner Sicht – eine Frage an die Fachexperten: Wie sind die teils signifikanten Nachteile in den Nebenwirkungen bei der jetzt neu bewerteten 20-mg-Dosierung aus Ihrer Sicht im Vergleich zu den unstreitig gegebenen Vorteilen in den Morbiditätsendpunkten zu bewerten? – Erster Teil. Zweiter Teil: Ist die Studiendauer von 14 Wochen im Anwendungsgebiet aus Ihrer Sicht zur Beurteilung der langfristigen Effekte ausreichend? Das würde mich interessieren, weil wir, wie gesagt, in der Studie die Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse und anderer Dinge sehen. Herr Harms hat eben gesagt, in der Versorgungsrealität wird das nie so laufen wie im Studiensetting. Wie schätzen Sie das ein? Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Hamer.

Ich glaube, es sind ganz wichtige Fragen, die da aufgekommen sind und die wir zum Teil schon bei der ersten Anhörung diskutiert haben. Es ist in der Epileptologie und in der Behandlung einzelner Patienten weiterhin so, dass wir nicht nur die Auswahl der Substanz, sondern auch die Dosis ganz individuell regeln müssen. Wir lassen uns da von Wirkung und Nebenwirkung oder auch von der Abwägung einer Balance zwischen beiden Dingen leiten. Es ist nicht nur dem Cannabidiol, sondern allen Antikonvulsiva gemein, dass dosisabhängige Nebenwirkungen auftreten können. Das ist durchaus ein Kriterium, das wir uns als Behandler in den Studien anschauen, dass mit steigender Dosierung die Nebenwirkungsrate hochgeht; aber auch häufig – oder zumindest, das wollen wir sehen –, dass eine dosisabhängige Wirkung da ist. Es bleibt im Einzelfall die individuelle Abwägung, welche Dosis die beste Balance zwischen Wirkung und Nebenwirkungen gibt oder sie ungünstig sind und deshalb der Patient von diesen Substanzen abgesetzt wird. Deshalb ist für uns wichtig, auf der Seite der Behandler eine große Bandbreite an Dosierungen zur Hand zu haben, um individuell die optimale Lösung zu finden: von ganz niedrig – manche betroffene Menschen sprechen auch auf Niedrigdosierungen sehr schön an, manche brauchen Höchstdosen, ohne dass darunter große Nebenwirkungen auftreten. Also, für uns ist es wichtig, zum einem – – Ja, höhere Dosierungen werden ein höheres Potenzial an Nebenwirkungen haben. Da macht Cannabidiol keine Ausnahme, im Gegenteil, man sieht es sehr deutlich. Auf der anderen Seite brauchen wir für den individuellen Fall einen großen Dosierungsrahmen, um die richtige Dosierung für das Individuum zu finden. Das Letzte ist, und das haben Sie, glaube ich, eben mit der Studiendauer angesprochen: Es ist ein altes Problem, dass wir eine chronische Erkrankung behandeln und über Jahre, manchmal oder häufig über Jahrzehnte behandeln, und diese Langzeitverträglichkeit sowohl beim Erwachsenen – ich bin Erwachsenenepileptologe – als umso mehr bei Kindern und Jugendlichen, bei denen sich der Organismus noch entwickelt, in diesen Studien schlecht abgebildet wird und dass es weiterhin einer hohen Vigilanz der Behandler bedarf, um Langzeitnebenwirkungen nicht zu übersehen.

Danke schön, Herr Professor Hamer. – Jetzt habe ich Herrn Professor Kurlemann und dann Herrn Professor Strzelczyk. – Herr Kurlemann, bitte.

Ich möchte das bestätigen, was Herr Hamer gesagt hat. Gerade für das Kindesalter – und ich bin Kinderepileptologe – ist es von großer Bedeutung, dass wir in kleinen Aufdosierungsschritten auch über die empfohlene, zunächst einmal zugelassene Höchstdosis hinausgehen. Gerade bei diesen schwer verlaufenden Epilepsievarianten bezüglich des Lennox-Gastaut-Syndroms ist es wichtig, einmal zu beweisen, ob die Höchstdosis, die man dann individuell heraustitriert, einen Effekt hat – oder nicht, damit man die Therapie wieder verlassen kann. Vom Nebenwirkungsspektrum her ist zu sagen: Aufgrund meiner langjährigen klinischen Erfahrung in der Therapie sowohl mit Cannabis als auch Cannabidiol ist gerade bei diesen öligen Lösungen die gastrointestinale Nebenwirkung bei den hohen Dosen der möglich begrenzende Faktor. Wenn der eintritt und die Kinder bekommen bei den hohen Dosen diese Nebenwirkung, dann muss man die Therapie beenden. Ansonsten ist die Substanz vom Handlingverfahren her sehr sicher und gut zu händeln. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Kurlemann. – Herr Professor Strzelczyk, Unimedizin Frankfurt, bitte.

Ich kann mich den Kollegen anschließen, dass die hohe Bandbreite an möglicher Dosierung wichtig ist. Wenn wir in die klinische Praxis gehen, ist relativ klar, dass die initiale Zieldosierung 10 mg/kg Körpergewicht ist, weil wir damit wenige Nebenwirkungen haben. Vor allem treten in der Regel keine Diarrhöen, keine Interaktionen und auch keine Leberwerterhöhungen auf. Das heißt, das ist eigentlich in der klinischen Praxis der Hauptpunkt, wo hintitriert wird. Dann ist noch eine Frage der Effektivität ausstehend, also brauchen wir noch mehr an Medikation. Bezüglich persistierender Anfälle geht die Dosierung Richtung 20 mg. Das ist aber nach bisherigen klinischen Erfahrungen eher in Einzelfällen der Fall, sodass häufig 10 mg bleiben oder andosiert werden. Zu der Studiendauer ist zu sagen, zwölf oder 14 Wochen ist das Typische für Zulassungsstudien bei Epilepsien. Wir haben aber mittlerweile Open-Label-Extensions-Daten für das Medikament, und da sehen die Retentionsdaten auch langfristig gut aus, was ein Maß aus Effektivität und Verträglichkeit ist. Das heißt, da gehen wir davon aus, dass sich das auch im langfristigen Alltag umsetzen lässt. – Danke.

Danke schön, Herr Strzelczyk. – Herr Professor Lempert von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Bitte schön, Herr Lempert.

Wir haben in unserer Stellungnahme am Ende nur von einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gesprochen, und das, weil wir glauben, dass die Datenlage doch nicht ganz zureichend ist. Wir erkennen natürlich an, dass in dem Studienzeitraum eine Senkung der Anfallshäufigkeit von 20 bis 30 Prozent relevant ist, gerade bei diesen schwer therapierbaren Epilepsiesyndromen. Aber die Behandlungsdauer von 14 Wochen ist doch relativ kurz, vor allem, wenn man sich vor Augen führt, dass das Medikament hauptsächlich dadurch zu wirken scheint – zumindest laut EMA-Bericht –, dass die Konzentration von Clobazam um das Zwei- bis Vierfache angehoben wird. Wir wissen, dass bei einer mehrere Monate überschreitenden Therapiedauer in der Gruppe der Benzodiazepine auch Toleranzeffekte auftreten. Deshalb wäre es hier besonders relevant gewesen, einen längeren Studienzeitraum zu haben, zumal die EMA für Epilepsiemedikamente eigentlich zwölf Monate vorgibt. Der zweite Punkt, wo wir die Datenlage unzureichend finden, sind die schweren Nebenwirkungen, die nur dann aufgeführt wurden, wenn sie 10 Prozent überschreiten. Das war nur in einem dieser Studienarme der Fall, da gab es bei vier Beteiligten Pneumonien. Das ist schon erstaunlich, weil es eigentlich eine jüngere Patientengruppe ist, bei der man keine Pneumonien oder vielleicht mal eine erwartet. Da wäre es sehr interessant, von den anderen Studienarmen zu wissen, wie häufig diese Nebenwirkung aufgetreten ist. Das andere: Relativ häufig gab es Sedierungseffekte; auch das ist ein Hinweis darauf, dass die Wirkung im Wesentlichen über eine Erhöhung des Clobazams kommt, auch die Pneumonien. Wir wissen um die atemdepressive Wirkung der Benzodiazepine. Das ist erst einmal ein Risikosignal, dem man weiter nachgehen sollte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lempert. – Jetzt ergänzend dazu Herr Professor Rascher, auch von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dann vom pharmazeutischen Unternehmer Herr Schwenke dazu – ich nehme an, zu den 14 Wochen – und dann Frau Teupen mit einer Frage. – Herr Professor Rascher, bitte.

Ich wollte nur ergänzen, was Herr Lempert gesagt hat. Die Sicherheitsbedenken sind nicht unerheblich, da wir doch einen Anhalt dafür sehen, dass die Kombination der beiden Substanzen sediert und Pneumonien hervorruft. Das ist etwas, was man sicherlich als Effekt einer antiepileptischen Therapie in der Wirksamkeit gegenhalten muss, wenn man diese schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen sieht. Das andere, was ich noch einbringen wollte, ist der primäre Endpunkt mit Sturzanfällen. Da habe ich eine Frage an die Firma. Gibt es Daten dazu, wie oft Sturzanfälle wirklich zu einem Unfall und zu einer Verletzung geführt haben? Das wären doch harte Endpunkte. Gibt es dafür Daten? – Danke.

Danke schön, Herr Professor Rascher. – Jetzt kommt Herr Schwenke, dann Frau Teupen, dann Herr Gehrmann.

Vielen Dank. – Das waren drei Punkte, die ich gerne bearbeiten wollen würde, nämlich die Studiendauer, dann die schweren unerwünschten Ereignisse und der primäre Endpunkt bei Sturzanfällen. Beginnen wir mit den 14-Wochen-Daten bzw. dem RCT mit einer Dauer von 14 Wochen. In der Tat ist es so: Es gibt eine EMA-Guideline, wie Studien in der Epilepsie durchzuführen sind. Unter anderem steht da, dass man mindestens 12-Wochen-Daten aus einer RCT braucht und dass man insgesamt Sicherheitsdaten für 52 Wochen liefern muss. Genauso ist auch das Studienprogramm aufgesetzt. Das heißt, es gibt RCTs mit einer Studiendauer von 14 Wochen, insgesamt vier Stück an der Zahl. Dazu gibt es eine Langzeitsicherheitsstudie, in die alle Patienten überführt wurden, die in diese Langzeitstudie aufgenommen werden wollten. In diese Langzeitbeobachtung sind über 90 Prozent der Patienten aus den vier Studien in eingegangen. Hier sieht man – das steht auch im EPAR –, die Wirksamkeit über die 52 Wochen war völlig adäquat. Es sind von den knapp 280 Patienten gerade einmal 18, die wegen unerwünschter Ereignisse aus der Langzeitbeobachtung ausgeschieden sind. Das heißt von der Sicherheit – zumindest von der Datenlage her – ist alles im grünen Bereich. Die EMA hat dem zugestimmt, die Evidenzlage war völlig ausreichend für die Zulassung und gerade durch die 52-Wochen-Daten aus einer, muss man zugeben, einarmigen Langzeitsicherheitsstudie, die in diesem Rahmen nicht betrachtet wird, weil man keine vergleichenden Daten hat, aber hier sieht man eine gleichbleibend stabile Wirksamkeit. Zu den schwereren unerwünschten Ereignissen möchte ich noch sagen: Im Dossier sind die schweren unerwünschten Ereignisse mit einer Inzidenz von 5 Prozent und mehr dargestellt, nicht 10 Prozent. 5 Prozent entsprechen den Regeln, wie es der G-BA in der Verfahrensordnung vorgegeben hat. Zu den einzelnen unerwünschten Ereignissen kann ich nur die Zahlen bestätigen, die im Modul IV bzw. in der Stellungnahme stehen. Dann noch zum primären Endpunkt Sturzanfälle: Hier ist es so, dass nicht erhoben wurde, wenn die Patienten Folgen eines Unfalls haben, weil, so viel ich als Methodiker das zumindest weiß, die meisten Patienten Schutzmaßnahmen haben, seien es Helme, sei es, dass sie im Rollstuhl festgeschnallt sitzen, sodass ein Sturzanfall nicht zwangsläufig zu einem Unfall führt, sondern wenn sie nicht diese Sicherheitseinrichtungen hätten, dann zu einem Unfall geführt hätten. So ist zumindest der Endpunkt erhoben.

Herzlichen Dank, Herr Schwenke. – Jetzt hat sich vom pharmazeutischen Unternehmer noch Herr Dr. Weigel gemeldet. Herr Weigel, ich nehme an, es ist auch dazu. Dann hätte ich Frau Teupen und Herrn Gehrmann. – Bitte schön, Herr Dr. Weigel.

Ich wollte noch eine Ergänzung zu dem angesprochenen Punkt der aufgetretenen Nebenwirkungen, Sedierung, Somnolenz, speziell unter der Kombination von Cannabidiol und Clobazam geben. Wenn Cannabidiol und Clobazam gemeinsam angewendet werden, treten bidirektionale pharmakokinetische Wechselwirkungen auf. Im Endeffekt können erhöhte systemische Werte dieser Wirkstoffe zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu einer Zunahme unerwünschter Arzneimittelwirkungen führen. Dazu zähle ich den Komplex von Somnolenz und Sedierung, die in der Fachinformation als sehr häufig angegeben sind. Als praktischen Effekt oder Rat möchte ich noch hinzufügen, dass laut Fachinformation empfohlen wird, wenn unter der Kombination von Clobazam mit Cannabidiol Somnolenz oder Sedierung auftreten, sollte eine Verringerung der Clobazam-Dosis in Betracht gezogen werden. Soweit ich Feedback und praktische Behandlungserfahrungen erfahre, ist mit diesem Prozedere dem Komplex Sedierung/Somnolenz therapeutisch entsprechend gut beizukommen.

Danke schön, Herr Dr. Weigel. – Jetzt habe ich Frau Teupen, Herrn Gehrmann, Frau Frank und Herrn Niemann. – Bitte schön, Frau Teupen.