Oral hearing: Filgotinib (Rheumatoide Arthritis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich hoffe, Sie verstehen mich jetzt alle nach dem vierten Versuch. Aber es ist Montagmorgen, und da hat man mit Schwierigkeiten zu kämpfen. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, Anhörungen im Stellungnahmeverfahren, hier Filgotinib zur Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, zum einen Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Januar 2021, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, dann weitere pharmazeutische Unternehmer: Janssen-Cilag GmbH, Novartis Pharma GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Roche Pharma AG, UCB Pharma GmbH, Bristol Myers Squibb GmbH & Co., AbbVie Deutschland GmbH & Co., Galapagos Biopharma Germany GmbH, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen, muss ich für das Protokoll die Anwesenheit feststellen. Für Gilead Sciences müssten da sein Herr Kandlbinder, Herr Dr. Orzechowski, Herr Poker und Frau Dr. Prasad, von den Experten müssten da sein: Herr Professor Krüger von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, Herr Professor Dr. Niebling von der AkdÄ – er hat Internetprobleme, dann warten wir – und Herr Dr. Wille von der AkdÄ, Herr Dr. Rasch vom vfa, Frau Mielke von Janssen, Frau Veit und Frau Finkes von Novartis, Frau Süss und Frau Maurer von Lilly, Frau Dr. Luig und Frau Dr. Bayer von Roche, Frau Dr. Nau und Herr Dr. Kumke von UCB; Herr Kumke ist drin, aber ich mache mal ein Fragezeichen; Frau Popfinger und Frau Hohmann von Bristol, Herr Dr. Götz und Frau Leitwein von AbbVie, Frau Dr. Gurrat und Herr Dr. Batra von Galapagos Biopharma, Herr Bahr und Frau Posnanski von Medac. – Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Wer war das? Herr Professor Niebling, sind Sie dabei? – Herr Niebling schrieb, dass die Verbindung bei ihm schlecht ist. Dann hoffen wir, dass wir ihn gleich hereinbekommen.

Herr Kumke ist auch da, ich hatte ein technisches Problem.

Okay, dann können wir Sie auch abhaken. Sie waren noch mit Fragezeichen. – Wir achten darauf, ob sich Herr Niebling noch meldet. – Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der IQWiG-Nutzenbewertung einzugehen. Dann werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das? Herr Kandlbinder? – Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir möchten heute gern zu dem Wirkstoff Filgotinib Stellung nehmen; das ist ein neuer JAK-Inhibitor in der rheumatoiden Arthritis. Bevor wir starten, werde ich ganz kurz das Team vorstellen. Jetzt würde man sagen links oder rechts neben mir, das kann ich am Bildschirm leider nicht erkennen. Frau Dr. Prasad leitet bei Gilead Sciences den Bereich Inflammation im Bereich Market Access, und sie verantwortet auch das Nutzendossier für Filgotinib. Herr Dr. Orzechowski ist Medizinischer Direktor Inflammation bei Gilead Sciences und hat das Nutzendossier medizinisch betreut. Herr Poker leitet den Bereich Value und Market Access bei der Firma Galapagos Biopharma Deutschland. Die beiden Firmen vertreiben das Produkt Filgonitib gemeinsam in Deutschland. Mein Name ist Johannes Kandlbinder, und ich leite den Bereich Market Access bei Gilead Sciences. Erst einmal ein paar Worte zur Erkrankung: Man kann allgemein feststellen, dass der medizinische Bedarf in der rheumatoiden Arthritis immer noch nicht perfekt gedeckt ist. Die rheumatoide Arthritis ist 6 eine chronische, nicht heilbare Erkrankung. Trotz großer therapeutischer Fortschritte wird das therapeutische Ziel, nämlich möglichst eine rasche und anhaltende klinische Remission zu erreichen – und das alles bei geringer Krankheitsaktivität – bei vielen Patienten weiterhin nicht optimal erreicht. Genau bei diesen Patienten muss die Behandlung entweder auf einen anderen Wirkmechanismus eskaliert oder innerhalb derselben Substanzklasse gewechselt werden. Von daher besteht kontinuierlich Bedarf an neuen therapeutischen Alternativen mit guter Wirksamkeit auf die Krankheitsaktivität. Das Fortschreiten der Gelenkschädigung soll schließlich aufgehalten werden und das hoffentlich bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil. – Das als Grundeinstieg in die Erkrankung. Nun zum Wirkstoff Filgotinib, der eine neue Behandlungsoption darstellt: Diese orale neue Option als Januskinase-1-Inhibitor Filgotinib mit dem Markennamen Jyseleca adressiert weiterhin diesen bestehenden therapeutischen Bedarf und kann entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden. Filgotinib ist zugelassen für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. In der für die Nutzenbewertung relevanten FINCH1-Studie konnte für Filgotinib bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat ein therapeutischer Vorteil gegenüber dem Therapiestandard Adalimumab gezeigt werden. Der Vorteil zeigt sich in den 52-Wochen-Daten für den Endpunkt klinische Remission und niedrige Krankheitsaktivität. Auch in den beiden anderen Phase-III-Studien, die nicht Teil dieser Nutzenbewertung sind, erwies sich Filgotinib als wirksam und verträglich, zum Beispiel in der FINCH2 – das ist eine Studie nach mehrfachem Biologika-Versagen – und in der FINCH3 als Monotherapie bei MTX-naiven Patienten. In der offenen Phase-II-Langzeitfortsetzungsstudie DARWIN3 wurde bei Filgotinib mit einer Dosierung von 200 mg als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat-Basistherapie über einen dreijährigen Beobachtungszeitraum ein anhaltendes Ansprechen beobachtet. In der für die Nutzenbewertung relevanten Population bei Erwachsenen, für die eine erstmalige Therapie mit dDMARDs bzw. tsDMARDs angezeigt ist, leitet das IQWiG auf Basis von FINCH1 einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für Filgotinib in Kombination mit Methotrexat ab. Unserer Auffassung nach ist die Aussagesicherheit an dieser Stelle jedoch höher, daher halten wir die Ableitung eines Hinweises auf einen Zusatznutzen für gerechtfertigt. Die vom IQWiG beschriebenen Limitationen von FINCH1 in der Behandlung von Patienten mit Hydroxychloroquin als Begleitmedikation, von über 75-Jährigen und von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben unseres Erachtens keinen Einfluss auf die Aussagekraft der Ergebnisse für die Ableitung eines Zusatznutzens. Das wird auch durch ergänzende Analysen zur Remission, zur niedrigen Krankheitsaktivität und Sicherheit bestätigt, die wir in Adressierung der Kritikpunkte des IQWiG durchgeführt und in unsere Stellungnahme aufgenommen haben. Wie in unserer Stellungnahme bereits angekündigt, haben wir zwischenzeitlich zusätzliche Analysen für weitere Endpunkte erhalten, die uns für die Stellungnahme zwar noch nicht vorlagen, die aber jetzt, wenn von Ihnen gewünscht, eingereicht werden könnten. Sie waren als solches nicht nutzenbewertungsrelevant, aber sie zeigen ein gutes Gesamtbild zum Wirkstoff. Wie für die in FINCH1 untersuchte Population können wir auch für weitere Morbiditätsendpunkte durchweg positive Behandlungseffekte aufzeigen. Beim HAQ-DI konnte zusätzlich eine statistische Signifikanz gezeigt werden. Bei der Lebensqualität und allen Sicherheitsendpunkten zeigen sich weiterhin keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Insgesamt sehen wir in der vom IQWiG definierten Population einen geringen Zusatznutzen für das Erreichen der Therapieziele Remission und niedrige Krankheitsaktivität sowie für die Funktionalität bei vergleichbar guter Lebensqualität und Sicherheit. Deshalb sind wir davon überzeugt, dass die Ergebnisse der dem Nutzendossier zugrunde liegenden Studie FINCH1 auch für die vom IQWiG definierte 7 Patientenpopulation Bestand haben, wie unsere ergänzenden Analysen gezeigt haben. – Damit wäre ich schon mit der Einleitung zu Ende. Wir freuen uns jetzt auf die weitere Diskussion. Vielen Dank.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Kandlbinder. – Ich frage jetzt noch einmal: Ist Herr Professor Niebling mittlerweile wieder zugeschaltet? – Nein, ist er nicht.

Herr Hecken, ich bin dabei, guten Morgen!

Wunderbar, Herr Professor Niebling, Sie waren nämlich der Einzige, der Probleme hatte. Dann haben wir Sie dabei. – Dann würde ich die Fragerunde eröffnen. Wer möchte sich zu Wort melden? – Frau Biester, IQWiG, bitte schön.

Vielen Dank an den pU für die Ausführungen und die Aufklärung in Ihrer Stellungnahme, dass die Gesamtpopulation aus der Studie herangezogen werden kann. Dazu hatten wir offene Fragen. Das haben Sie gerade ausgeführt, und die sind geklärt. – Allerdings haben Sie sich jetzt nicht dazu geäußert, dass es noch einen weiteren Punkt gab. In der Stellungnahme haben Sie ausgeführt, dass für den Endpunkt Remission auch die Unsicherheit aufgehoben sei, die wir da gesehen haben. Da ging es darum, dass in der Studie wegen Abbruch der Studienmedikation die Ausfallrate relativ hoch war und wir auf hohes Verzerrungspotenzial gegangen sind, weil nur ein kleiner Anteil der Patienten wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen hat. Das wird durch Ihre Stellungnahme im Endeffekt bestätigt. Ich habe an der Stelle allerdings eine Frage, weil wir in Ihren Unterlagen gesehen haben, dass die Patienten trotz des Abbruchs weiter beobachtet wurden, Sie die Auswertung dennoch so vorgenommen haben, dass Sie die Werte, die Sie nach Abbruch der Studienmedikation erhoben haben, nicht einbezogen haben. Das haben sie auch in der Stellungnahme nicht adressiert. Da möchte ich nachfragen, weil es eigentlich wünschenswert ist, dass diese Nachbeobachtung stattfindet, was Sie in der Studie gemacht, das jetzt aber nicht nachgeliefert haben. Könnten Sie dazu vielleicht etwas sagen?

Danke schön, Frau Biester. Wer möchte vom pU dazu? – Herr Dr. Orzechowski.

Ich weiß nicht genau, Frau Biester, welchen Punkt Sie jetzt adressieren, aber ich ergänze zunächst einmal, dass wir die Patienten in eine offene Nachbeobachtung aufgenommen haben, die den Endpunkt der Woche 52 erreicht haben. Diese Patienten werden dort seit einigen Jahren nachbeobachtet und die Daten erhoben. Das gilt sowohl für das DARWIN-Programm als auch für die FINCH-Studien; Abschluss 2023 bzw. 2025.

Frau Biester, das beantwortet Ihre Frage nicht.

Nein. Darf ich vielleicht ganz kurz noch mal? Vielleicht kann ich das noch einmal ausführen, wenn ich unklar geblieben bin. – Es geht darum, dass die Patienten in ihrer Randomisierung weiter beobachtet wurden, auch wenn sie die Studienmedikation abgebrochen haben. Das haben Sie unserem Verständnis nach in Ihrer Studie gemacht, bevor nach Woche 52 in diese offene Extension gegangen wurde. Diese Auswertung hätten wir eigentlich erwartet, weil das genau die Auswertung ist, die man für den randomisierten Vergleich haben möchte.

Wer möchte? – Herr Orzechowski.

Sie meinen nicht den Punkt, dass wir die Studienabbrecher als Non-Responder inputiert haben für die Analyse? Das wurde gemacht und sowohl bezogen auf die 8 Studienpopulation FINCH1 vorgelegt als auch im Nachgang im Rahmen der schriftlichen Stellungnahmen.

Frau Biester.

Genau, damit hängt das zusammen. Sie haben die dann auf Non-Responder gesetzt, obwohl Sie unserem Verständnis nach die Patienten nachbeobachtet haben und eine Ersetzungsmethode nicht nötig gewesen wäre. Diese Ersetzungsmethode ist nur eine Krücke, wenn man die Patienten nicht mehr nachbeobachtet hat. Wir haben das aber so verstanden, dass Sie in der Studie die Patienten nachbeobachtet haben und damit eine Ersetzungsmethode unter irgendwelchen Annahmen nicht notwendig gewesen wäre. Aber vielleicht haben wir das auch falsch verstanden.

Herr Orzechowski.

Ich würde gerne Frau Dr. Prasad fragen. Kannst Du die Frage einordnen bzw. beantworten?

Ich würde gerne einmal nachschauen, ob die Daten tatsächlich vorliegen. Aber wahrscheinlich liegen die Daten nicht vor, und daher mussten diese Ersatzstrategien verwendet werden. Die sind in der Gesamtbewertung nicht dabei.

Danke schön. – Weitere Fragen, bitte. – Ich habe Herrn Dr. Wille von der AkdÄ, der sich meldet. Bitte schön, Herr Dr. Wille.