Oral hearing: Avapritinib (Gastrointestinale Stromatumoren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen zur Sitzung des Unterausschusses Arzneimittel, heute einmal dienstags, weil wir gestern hier den Internationalen Frauentag begangen haben; das waren rauschende Festlichkeiten. Ich begrüße Sie ganz herzlich zu Anhörungen im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens. Wir beginnen mit Avapritinib zur Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren. Basis der Nutzenbewertung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundeszuschusses vom 1. Februar dieses Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen Blueprint als pharmazeutischer Unternehmer, dann gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der DGHO, der DGVS und der AIO, dann gibt es eine Stellungnahme von Deciphera Pharmaceuticals LLC, vom BPI und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen, damit das entsprechend vermerkt werden kann. Für Blueprint, also den pharmazeutischen Unternehmer, sind Herr Meyer, Frau Dr. Ehlert und Frau Silies anwesend, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr Professor Dr. Bauer, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Möhler – fehlt noch –, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Herr Dr. Reichardt – fehlt noch, mit Fragezeichen –, Herr Becker für Deciphera – auch nicht da – und Frau Loske für Deciphera, Herr Dr. Wilken und Frau Dr. Rinker für den BPI und Herr Dr. Rasch für den vfa. Dann frage ich jetzt noch mal: Herr Professor Möhler? – Ist nicht da. Herr Dr. Reichardt ist da. Herr Becker von Deciphera? – Ist auch noch nicht da, okay. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte der Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses einzugehen, und dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Meyer, bitte schön.

Besten Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einführenden Worte. Mein Name ist Georg Pirmin Meyer, ich bin der Geschäftsführer der Blueprint Medicines GmbH in Deutschland, Österreich und der Schweiz. Bevor wir starten und bevor es in den virtuellen Raum geht, wollte ich klarstellen, dass wir heute alle geschnelltestet wurden und Covid-negativ sind. Ich denke, das ist im jetzigen Kontext wichtig. Wir freuen uns, heute zum ersten Mal an einer mündlichen Anhörung des G-BA teilnehmen zu können. Hier und heute möchten wir gerne über den Zusatznutzen zu Ayvakyt mit Ihnen diskutieren. Die EMA hat das Medikament erstmals am 24. September 2020 zugelassen, Avapritinib ist indiziert für Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren, kurz GIST, die die Thrombozytenwachstumsrezeptor-Alpha-D842V-Mutation, um es einfach zu machen, kurz: D842V-Mutation aufweist. Bevor ich weitermache, möchte ich meine beiden Kolleginnen bitten, sich kurz selbst vorzustellen – Katrin.

Schönen guten Morgen! Mein Name ist Dr. Katrin Ehlert, ich leite den Beriech Medizin als Medizinische Direktorin für Blueprint Medicines in Deutschland, Österreich und der Schweiz.

Mein Name ist Hedwig Silies, ich bin bei Blueprint Medicines für den Bereich Market Access in Deutschland, Österreich und Schweiz verantwortlich.

Danke euch beiden. – Im Anschluss werde ich sowohl die GIST-Erkrankung mit D842V-Mutation, deren Therapieoption als auch den Nutzen von Avapritinib kurz beschreiben. Zur GIST-Erkrankung: Die GIST ist eine seltene maligne Tumorerkrankung des Magen-Darm-Trakts. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei circa 65 bis 70 Jahren. Frauen und Männer sind von der GIST ungefähr gleich häufig betroffen. Die Diagnosestellung ist für betroffene Patienten und deren Angehörige ein lebensverändernder Moment. Niemand ist darauf vorbereitet, keiner kann genau – – (Starke Tonstörung) Ich versuche, weiterzumachen.

Herr Reichardt, können Sie bitte Ihr Mikrofon ausschalten? – Danke. Jetzt müsste es wieder weitergehen.

Okay. Danke schön. – Ich fange noch mal an: Die Diagnosestellung ist für betroffene Patienten und deren Angehörige ein lebensverändernder Moment. Niemand ist darauf vorbereitet, keiner kann genau wissen, wie und vor allem wie lange es weitergeht. Hinzukommt, dass bereits bei der Diagnosestellung bei fast jedem dritten GIST-Patienten eine Metastasierung nachweisbar ist. Jeder fünfte Patient weist einen inoperablen Tumor auf. (Starke Tonstörung) Je nach Lokalisation des Tumors – es ist ein bisschen schwierig, so weiterzumachen – ist die klinische Symptomatik zu Beginn der Krankheit häufig unspezifisch. Es handelt sich dabei um Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Schluckbeschwerden, Gewichtsverlust, aber auch Schmerzen, Müdigkeit und Abgeschlagenheit sind vorhanden. Im weiteren Krankheitsverlauf treten dann verstärkt Symptome durch die beeinträchtigte Nahrungsaufnahme und die Verdauung auf. Die lang andauernden Schmerzen belasten die Patienten maßgeblich. Schwer bedrückend ist für die GIST-Patienten vor allem die Angst vor dem Tod. Ganz besonders dramatisch ist für Patienten mit inoperabler oder metastasierter D842V-Mutation der schnell zunehmende Krankheitsverlauf. Dieser ist gekennzeichnet durch eine stark reduzierte Lebensqualität, häufig einhergehend mit Angstzuständen, die oft durch das Wissen über die hohe Mortalität der D842V-GIST entstehen. Diese liegt bei einem durchschnittlichen Gesamtüberleben von nur etwas über einem Jahr. Die D842V-Mutation ist nur in 1 bis 6 Prozent aller GIST-Fälle nachweisbar. Laut Literatur und laut GIST-Expertenaussagen liegt die Anzahl dieser Patienten in Deutschland zurzeit im niedrigen zweistelligen Bereich. Kurz zur Therapie: Während eine primäre Tumorresektion bei nicht fortgeschrittener GIST initiiert ist, wird die metastasierte oder inoperable GIST meist medikamentös behandelt. Mittel der ersten Wahl sind hier die zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren. Laut der aktuellen DGHO-Leitlinie von 2020 spricht die sehr selten auftretende D842V-Mutation auf keine der zugelassenen Therapien an. Die verfügbaren Substanzen sollten aus diesem Grund bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden. Die Leitlinie weist weiterhin wegen der mangelnden Therapiemöglichkeiten der D842V-GIST darauf hin, Patienten wenn möglich in klinische Studien einzuschließen und/oder einem Sarkomzentrum zuzuweisen. Ferner wird in den Leitlinien auf das Compassionate-Use-Programm hingewiesen, welches in Deutschland bis zur Markteinführung von Avapritinib am 1. November 2020 Ärzten und deren Patienten zur Verfügung stand. Zu Avapritinib: Avapritinib ist der erste Präzisionstyrosinkinaseinhibitor, der spezifisch dafür entwickelt wurde, die Therapielücke bei D842V-mutierter GIST zu schließen und Patienten und Anwendern eine zielgerichtete Therapie zu ermöglichen. Untersucht wurde Avapritinib unter anderem in der NAVIGATOR-Studie, in welche 28 Patienten mit einer der Indikation entsprechenden Startdosis mit 300 mg behandelt wurden. Die Patienten in der Studie zeigten unter Behandlung mit Avapritinib eine beträchtliche Verlängerung der Überlebensdauer. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 9. März 2020, der einer medianen Beobachtungszeit von 25,5 Monaten entspricht, wurde das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. Das bedeutet, dass mehr als die Hälfte der Patienten nach über zwei Jahren Behandlung mit Avapritinib noch am Leben war. Neuere Daten zum Gesamtüberleben aus der Nachbeobachtungsphase der NAVIGATOR-Studie mit einer Beobachtungsdauer von nun fast drei Jahren zeigen, dass mehr als zwei von drei Patienten mit Avapritinib zum Zeitpunkt des Datenschnitts Ende Januar 2021 noch am Leben waren. Erstmalig konnte bei Patienten mit einer D842V-Mutation auch ein schnelles und lang anhaltendes Ansprechen gezeigt werden. Im Vergleich dazu zeigte eine 2012 publizierte europäische Studie bei D842V-Patienten, dass keiner dieser Patienten ein Ansprechen auf die Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib hatte. In Anbetracht der Schwere der Erkrankung weist Avapritinib zudem ein akzeptables Sicherheitsprofil auf. Zusätzliche Evidenz zur Wirksamkeit, Sicherheit als auch zur Lebensqualität wurde im Dossier durch die Daten der VOYAGER-Studie und eines indirekten Vergleichs vorgelegt. In der Gesamtheit liefern diese Daten weitere eindrucksvolle Ergebnisse, die für betroffene Patienten und deren Behandler hochrelevant sind. Zusammenfassend möchte ich sagen, dass wir davon überzeugt sind, Patienten mit inoperabler oder metastasierter GIST, die die sehr seltene D842V-Mutation aufweisen und für die bislang keine wirksamen Therapieoptionen zur Verfügung standen, durch die Möglichkeit einer erstmaligen und zielgerichteten Therapie mit Avapritinib profunde Verbesserungen des Krankheitsverlaufs als auch eine beträchtliche Verbesserung des Gesamtüberlebens anzubieten. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Damit bin ich mit meiner Einführung am Ende. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Meyer, für diese Einführung. – Erste Frage von mir an die Praktiker, an die Kliniker: Herr Meyer hat gerade auf das Sicherheitsprofil hingewiesen und die Einschätzung abgegeben, dass mit Blick auf die Schwere der Erkrankung ein akzeptables Sicherheitsprofil vorläge. Meine Frage ist in Bezug auf die Sicherheit: Wie werden Art, Schwere und Häufigkeit der Nebenwirkungen und insbesondere das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen sowie intrakranieller Blutungen unter Avapritinib aus Ihrer Sicht eingeschätzt? Und daran anknüpfend: Wie sehen Sie vor dem Hintergrund der limitierten Datenbasis auf der einen Seite Sicherheit, auf der anderen Seite Wirksamkeit und daraus abgeleitet den klinischen Stellenwert von Avapritinib? Das würde mich interessieren. – Da habe ich als Erstes Herrn Professor Wörmann und dann Herrn Professor Bauer dazu. – Bitte schön, Herr Wörmann.

Wenn ich kurz zusammenfasse, was gerade gesagt worden ist: GIST, seltene Erkrankung, früher bei den Sarkomen eingeordnet. Der Durchbruch bei der GIST-Erkrankung war, dass wir gemerkt haben, dass Imatinib, das Ende der 1990er-Jahre für die CML entwickelt wurde, damals der Türöffner war, auch auf KIT-Mutationen wirkt, also c-KIT-Mutationen, und die sind bei Imatinib häufig. Dann merkten wir, dass wir es behandeln können, eine Erkrankung, die mit Chemotherapien nicht behandelt werden kann, aber eben mit Tyrosinkinaseinhibitoren, vor allem mit Imatinib. Eine der großen Durchbruchstudien war dann, wenn man Imatinib adjuvant bei GIST gibt, dass das die Prognose deutlich verbessert. Einer der Erstautoren dafür ist Privatdozent Dr. Reichardt. Das ist der, der auch Autor der Oncopedia-Leitlinie ist, der das vielleicht noch kurz einordnen kann. Die Besonderheit ist – und deshalb ist es eine spannende Substanz heute –, wenn wir formal sind, ist es wahrscheinlich ein Ultra-Orphan; denn die Mutation im Platelet-derivid growth factor ist resistent gegen Imatinib. Das heißt, wir haben hier innerhalb der seltenen Gruppe der GIST eine Gruppe, die wir nicht behandeln können. Wir haben es in unserer Stellungnahme etwas vorsichtig formuliert. Wenn wir rein die Remissionsraten anschauen, dann haben wir hier das ganz seltene Beispiel eines Arzneimittels, das formal die Kriterien eines dramatischen Effektes erfüllen würde, wie das IQWiG das in seiner Methodologie mal definiert hat. Herr Hecken, Sie haben genau den Punkt angesprochen, da gegen abzuwägen ist, wer von diesen – in Anführungsstrichen – „dramatischen Effekten“ nicht profitiert oder vielleicht sogar dauerhaft eher einen Schaden hat. Mein Vorschlag wäre: Herr Bauer hat an der Studie teilgenommen, er ist Sprecher des Sarkom-Zentrums am Westdeutschen Tumorzentrum in Essen. Ich glaube, er könnte die Frage genau beantworten, und vielleicht für die Einordnung, wie wichtig es ist, ein neues Präparat zu haben, das wäre, glaube ich, ein gutes Thema für Herrn Reichardt. – Danke.

Danke schön, Herr Wörmann. – Dann machen wir mit Herrn Reichardt weiter zur Einordnung und dann Herr Professor Bauer. – Herr Dr. Reichardt, bitte. – Sie müssen sich entstummen, Herr Reichardt.

Hören Sie mich jetzt?

Ja. – Herr Reichardt, noch mal versuchen, man hört es irgendwie pfeifen; heute ist der Wurm drin.

Das ist das Problem der privaten Krankenhausketten, die haben zu viel Echo.

Herr Reichardt?

Ich habe hier massive Hallprobleme.

Wir gehen dann zu Professor Bauer und Sie können in der Zeit versuchen, den Hall zu beseitigen, Herr Reichardt. Dann komme ich auf Sie zurück. – Herr Professor Bauer, bitte.

Vielen Dank. – Für Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren ist es so, auch wenn die formal dem Sarkom zugehörig sind, dass die klassischen Chemotherapien, die wir anwenden, überhaupt keinen Stellenwert haben. Es gibt eigentlich nur zielgerichtete Therapien, die dieses dominante Onkogen hemmen. Das ist eine der wenigen soliden Tumorerkrankungen, bei denen eine einzige genetische Veränderung treibende Kraft ist, egal in welchem Tumorstadium. Deshalb ist das Imatinib, das Glivec, das Professor Wörmann eben genannt hat, so erfolgreich bei GIST, die eine KIT-Mutation aufweisen. Hier ist es so, dass es für die PDGFRA-D842V-mutierte GIST einfach gar nichts gibt. Also, die Patienten, die eine gestreute oder nicht resektable Erkrankung haben, haben überhaupt keine medikamentöse Therapie, sondern lediglich die Option einer Operation. Die Operation ist meist mit einer hohen Morbidität verbunden und kann auch nur begrenzt gemacht werden. Letztendlich ist das eine Situation für diese Subgruppe wie für KIT-mutierte GIST, bevor es das Imatinib gab. Insofern muss man sicherlich auch das Nebenwirkungsspektrum von Avapritinib betrachten. Durchschnittlich ist das Medikament tatsächlich relativ gut verträglich, es hat ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie es das Imatinib hat: Es macht leichte Wassereinlagerungen, Schwellung der Augenlider, leichte Übelkeit. Die allermeisten Nebenwirkungen sind mild ausgeprägt. Die von Ihnen angesprochene Neurotoxizität, also die Nebenwirkungen, die neurokognitiver Natur sind, ist etwas, was für uns als studienaktive Zentren auch neu war, was wir so bei Tyrosinkinaseinhibitoren noch nicht beobachtet hatten, weshalb die für diese Zulassung relevante Phase-I-Studie sicherlich noch mal besonders ist, weil die Dosis – – Erstens war die Erfahrung, wie man am besten auf diese Nebenwirkungen reagiert, noch relativ gering. Das heißt, es sind noch einige Patienten behandelt worden, auch mit Dosen, die wir jetzt nicht mehr einsetzen würden; genauso wie wir als Studienärzte das überhaupt erst einmal wahrnehmen mussten, weil zum Beispiel mnestische Störungen, also Gedächtnisfähigkeit, etwas ist, was man nicht unbedingt immer primär abfragt. Inzwischen ist es aber so, dass es relativ gute Evidenz gibt, dass es ein dosisabhängiger Effekt ist. Das heißt, je höher die Dosis ist, umso eher tritt so etwas auf und auch, dass eine unmittelbare Reaktion, also eine Pausierung der Medikation, beim ersten Auftreten auch von milden Symptomen mit einer sehr hohen Reversibilität dieser Nebenwirkungen assoziiert ist. Das ist etwas, wo ich sagen würde, in geübter Hand oder in Kenntnis dieser Nebenwirkungen ist es etwas, was man als Therapeut gut managen kann. Insofern würde ich dem zustimmen. In Anbetracht dessen, dass die Alternative Tod ist, ist das ein sehr akzeptables Nebenwirkungsprofil, das mit gutem Dosismanagement aus meiner Sicht sogar als gut verträglich bezeichnet werden müsste.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bauer. – Dann versuchen wir es jetzt noch mal bei Herrn Dr. Reichardt. Herr Reichardt, versuchen Sie es bitte noch einmal.

Hört man mich jetzt?

Wunderbar, toll, wie gemalt.