Oral hearing: Burosumab (Neues Anwendungsgebiet: X-chromosomale Hypophosphatämie, ≥ 18 Jahre)

Meine verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundeszuschusses; heute ausnahmsweise einmal dienstags Anhörung, weil wir gestern in Berlin einen Feiertag hatten. Herzlich willkommen! Wir sind jetzt im Stellungnahmeverfahren Burosumab. Als Basis für diese Orphan-Anhörung haben wir die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Februar 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Kyowa Kirin GmbH, als Fachgesellschaft die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, als Einzelsachverständige und Kliniker Herr Dr. Seefried, Muskuloskelettales Centrum Würzburg, und Herr Professor Dr. Oheim, UKE, und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir ein wieder ein Wortprotokoll führen, der guten Ordnung halber die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Kyowa, müssten zugeschaltet sein Herr Dr. Döß, Herr Dr. Maessen, Herr Dr. Schmidt und Frau Dr. Katzenmaier, Herr Professor Dr. Ketteler für die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, Herr Dr. Seefried, Muskuloskelettales Center Würzburg, Herr Professor Dr. Oheim, UKE, Herr Dr. Wilken vom BPI und Herr Dr. Rasch vom vfa. – Ist jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das scheint nicht der Fall zu sein. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einleitend zu seinem Wirkstoff und zur Dossierbewertung des G-BA Ausführungen zu machen, und danach würden wir wie gewohnt in unsere Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Döß, bitte schön, Sie haben das Wort. – Herr Döß, die übliche Story, Sie müssten sich entstummen.

Ich hoffe, Sie können mich jetzt hören.

Ja, Herr Döß, wunderbar! Dann legen Sie einmal los.

Vielen Dank und bitte entschuldigen Sie die technische Störung gerade. – Vielen Dank, Herr Hecken, für die kurzen Worte von Ihrer Seite und die Möglichkeit für uns, vorab noch einmal auf unsere Stellungnahme einzugehen und die weiteren Erläuterungen im Kontext der frühen Nutzenbewertung zu geben. Ich möchte kurz unser Team vorstellen. Wir haben virtuell Herrn Dirk Maessen von unserer Medizinischen Abteilung vertreten, gleichfalls Herrn Paul Schmidt, der uns bei der Statistik unterstützt hat, und Frau Katzenmaier, die Sie schon gesehen haben, die uns bei der Dossiererstellung unterstützt hat. Mein Name ist Axel Döß, ich leite den Bereich Market Access bei der Kyowa Kirin GmbH. Wir sehen uns heute, Herr Professor Hecken, schon zum dritten Mal zu dem Wirkstoff Burosumab, nach zwei Anhörungen im Kinder-Verfahren im August 2018 und im Februar 2020. Burosumab wurde zunächst für Kinder und im zweiten Schritt letztes Jahr auch für die Erwachsenen zugelassen. Ich möchte zunächst kurz auf die Erkrankung an sich eingehen und die Krankheitslast schildern. Die Xchromosomale Hypophosphatämie, XLH abgekürzt, ist eine seltene, genetisch bedingte chronische Multisystemerkrankung, die sich bereits im frühen Kindesalter manifestiert und zu lebenslangen schweren Einschränkungen führt. Ursächlich hierfür ist ein Funktionsverlust des sogenannten PHEX-Gens, das eine Überexpression von FGF-23 nach sich zieht und dadurch einen chronischen Phosphatverlust verursacht. Die Folgen zeigen sich bei Kindern meist in Form von rachitisbedingten Skelettdeformationen, die zu schweren Knochenfehlstellungen, Kleinwuchs führen und mit starken Ganganomalien und Schmerz verbunden sind. Zweitens haben die betroffenen Patienten eine starke Einschränkung, sowohl in der Mobilität als auch darauf aufbauend im Alltag und in der sozialen Teilhabe. Bis zur Zulassung von Burosumab war keine Therapieoption verfügbar, die die chronische Hypophosphatämie beheben konnte. Die Langzeitfolgen bei dieser bestehenden chronischen Phosphatunterversorgung zeigen sich insbesondere im Erwachsenenalter in Form von ausgeprägter Osteomalazie, also Knochenerweichung, schmerzhaften Pseudofrakturen. Zusätzlich treten noch Enthesopathien, Spinalstenosen und erschwerend hinzu eine frühe Arthrose ein. Die Betroffenen leiden somit an einem Bündel viefältigster Symptome; die sich sowohl in Form von Steifheit als auch Knochen- und Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und insbesondere chronischer Müdigkeit äußern. Wie sich sicherlich jeder vorstellen kann, sind diese XLH-Patienten aufgrund der schwerwiegenden Folgeerscheinungen in ihrer Lebensqualität und in der aktiven Teilhabe am Leben und am Alltag erheblich beeinträchtigt. Bisher versuchte man, dem renalen Phosphatverlust durch eine orale Phosphatgabe entgegenzuwirken. Dadurch lässt sich jedoch das primäre Ziel der XLH-Therapie, eine dauerhaft normalisierte Serumphosphatkonzentration im unteren Normbereich, nicht erreichen; in keinem Falle. Im Gegenteil, die Phosphatgabe stimuliert sogar die FGF-23-Ausschüttung, fördert somit den renalen Phosphatverlust und trägt zum weiteren Fortschreiten der Erkrankung und ihrer Folgen bei. Die chronische Hypophosphatämie bleibt dauerhaft bestehen. Zudem ist die Phosphatgabe mit dem Auftreten von schweren Folgeerscheinungen wie Nephrokalzinose und Hyperparathyreoidismus assoziiert. Erschwerend kommen gastrointestinale Nebenwirkungen hinzu, die zusätzlich zu einer geringen Therapieadhärenz beitragen. Dieses Thema haben wir schon bei den Kinder-Anhörungen besprochen. Aufgrund des mangelnden Nutzen-Risiko-Profils wird die Therapie daher häufig im Erwachsenenalter abgebrochen. Der therapeutische Bedarf ist aufgrund fehlender Therapiealternativen hoch. Studien höheren Evidenzgrades für Phosphat fehlen völlig; ein Nutzen ist daher auch nicht belegt. Unser monoklonaler Antikörper Burosumab ist hingegen die erste den Pathomechanismus adressierende Therapieoption. Im Gegensatz zu der reinen Supplementation mit Phosphat bindet Burosumab den im Überschuss vorhandenen Wachstumsfaktor FGF-23 und wirkt so dem renalen Phosphatverlust entgegen. Durch diese neuartige Therapie kann die Serumphosphatkonzentration im Blut wieder normalisiert werden, ohne zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zu führen, die mit einer Phosphatsubstitution assoziiert sind. Diese Normalisierung des höheren Phosphats ist die Voraussetzung für eine physiologische Phosphathomöostase. Die Studie UX023-CL303, die die Grundlage der Bewertung durch den G-BA war, unterstreicht hierbei den beträchtlichen Zusatznutzen von Burosumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit XLH. Obwohl diese Patienten mitunter seit Jahrzehnten an einer chronischen Hypophosphatämie und den damit verbundenen Folgeerscheinungen gelitten haben und obwohl diese Patienten eine konventionelle Therapie teilweise über mehrere Jahrzehnte erhielten, wird durch die Behandlung mit Burosumab bereits innerhalb kurzer Zeit – wir sprechen hier über einen Zeitraum von wenigen Wochen – die Serumphosphatkonzentration ausreichend erhöht und auch langfristig im unteren Normbereich gehalten. Die dadurch erzielte ausreichende Versorgung des Körpers mit Phosphat wirkt sich direkt positiv auf den Gesundheitszustand der XLH-Patienten aus. So fördert Burosumab die Ausheilung von Frakturen und Pseudofrakturen, die sonst nur selten oder auch gar nicht verheilen, und reduziert damit letztlich das Ausmaß der Osteomalazie. Die Studie hat anhand von validierten patientenrelevanten Endpunkten gezeigt, dass dies wiederum die Gehfähigkeit und die physische Funktion der Patienten signifikant verbessert und das Ausmaß der Steifheit signifikant reduziert. Wir begrüßen an dieser Stelle noch einmal die Anerkennung der patientenrelevanten Endpunkte Gehfähigkeit, physische Funktion und Steifheit in der Nutzenbewertung, die die Vorteile dieser Therapie ebenso unterstreichen. Durch die Wiederherstellung der Serumphosphathomöostase modifiziert Burosumab bei Erwachsenen somit langfristig die reversiblen Folgeerscheinungen der XLH, hält das weitere Fortschreiten der Erkrankung auf und verbessert so die Lebensqualität der Betroffenen deutlich. Wir plädieren daher heute nochmals dafür, den patientenrelevanten Endpunkt Serumphosphat in der Nutzenbewertung von Burosumab zu berücksichtigen. Ich möchte hierbei noch einmal betonen, dass die Betrachtung der Langzeitdaten nach 96 Wochen Therapie von höchstem Interesse ist und alle Daten valide erhoben und dokumentiert wurden. Wir haben das in unserer Stellungnahme ausführlich aufgezeigt. – Ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit an dieser Stelle und freue mich jetzt auf den weiteren Austausch. Vielen Dank.

Danke schön, Herr Dr. Döß, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Herr Döß hat gerade ausgeführt, dass die Patienten unter einem Bündel vielfältigster Symptome leiden, deshalb zunächst eine Wissensfrage: Wie ist die Krankheitsausprägung der XLH bei Erwachsenen üblicherweise? Welche Symptomatiken stehen dabei im Vordergrund? Sind alle erwachsenen Patientinnen und Patienten behandlungsbedürftig? Und dann der Punkt, den Herr Döß auch angesprochen hat – das zieht sich eigentlich durch alle Stellungnahmen –: Wie sehen Sie den Stellenwert des Serumphosphatwertes? Sie sagen alle, dass er ein patientenrelevanter Endpunkt ist. Wir haben ihn in der Nutzenbewertung eher als Surrogatparameter angesehen und ergänzend dargestellt. Es gibt sicher Diskussionsbedarf, weil man trotz der wesentlichen Veränderungen bei dem Serumphosphat zwar selten bei einzelnen Morbiditätsendpunkten – –

Vielleicht kann ich aus Sicht der Nephrologie etwas dazu sagen.

Ja, bitte, Herr Professor Ketteler.

Diese Patienten sind furchtbar selten, aber diese Nephrokalzinose, die durch die Schwere der Hyperphosphaturie bei reinem Phosphatersatz gelegentlich zustande kommt, ist absolut patientenrelevant. Wir sehen eigentlich ein zusätzliches zweites Krankheitsbild, das aber einen ähnlichen Pathomechanismus hat, nämlich die onkogene Osteomalazie. Hier wird dieser FGF-23-Überschuss durch Tumoren des Knochens, meistens gutartige Tumoren, verursacht und bewirkt ein ganz ähnliches Krankheitsbild, nämlich eine schwere Hypophosphatämie. Diese Patienten entwickeln quasi eine ganz ausgeprägte Osteomalazie im Sinne einer letztendlich messbaren Osteoporose und werden häufig dadurch auffällig, dass die sich die Knochen brechen. Die haben schwere Frakturen, und diese Frakturen heilen schlecht. Dieses ebenfalls äußerst seltene Krankheitsbild kommt dann in den Fokus, weil die Patienten irrational niedrige Phosphatwerte haben, und dann muss man auf die Suche nach diesen meistens recht kleinen Tumoren gehen. Gerade im Erwachsenenbereich gibt es auch in der Nephrologie sehr wenig zahlenmäßig umfangreiche Erfahrungen, aber die Hypophosphatämie und die Hyperphosphaturie sind absolut patientenrelevante Parameter.

Danke schön, Herr Professor Ketteler. – Herr Professor Oheim, bitte.

Vielen Dank. – Ich bin von Haus aus Orthopäde und Unfallchirurg. Wir sehen diese Patienten. Es ist klar, dass das eine Negativselektion ist, das heißt, wir sehen die Patienten mit Beschwerden, wir sehen nicht die, denen es gut geht und die uns nicht aufsuchen. Deshalb zu Ihrer anfangs gestellten Frage, ob alle behandlungsbedürftig sind: Dazu wäre meine Antwort: Zu einem bestimmten Zeitpunkt glaube ich das definitiv, ja. Es gibt Phasen – das kennen wir auch von anderen seltenen Erkrankungen, Knochenerkrankungen –, sogenannte Honeymoon-Phasen, wenn die aus dem Wachstum heraus sind, dass die in der Lebensphase der maximalen Leistungsfähigkeit zwischen 20 und 40 Jahren vielleicht relativ wenig Beschwerden haben, dann aber doch immer mehr Beschwerden dazukommen. Wir sehen dramatische Verläufe bei jungen Patienten, wir sehen milde Verläufe bei älteren Patienten. Es ist sehr heterogen, aber wir sind auf jeden Fall sehr dankbar, dass es diese neue Option gibt, weil wir diese Patienten haben, die in der konservativen Therapie nicht zu führen sind. Das ist aufgrund von nicht heilenden Insuffizienzfrakturen, aufgrund von Knochenschmerzen, aufgrund von Muskelschmerzen etc. Die sind massiv eingeschränkt, wenn sie schwer betroffen sind. Das muss man auf jeden Fall sagen. Zu der Frage mit dem Phosphat, bin ich ein wenig zwischen Baum und Borke. Ich verstehe Ihre Argumentation gut, dass das ein Surrogatparameter ist. Ich glaube, wir sind hier in der frühen Nutzenbewertung, und da muss man anerkennen, dass es Burosumab, also der FGF-23-Antikörper, erstmals schafft, das Serumphosphat zu normalisieren. Natürlich müssen wir im Verlauf zeigen können, dass das einen Unterschied macht, nämlich dass es diesen Patienten besser geht. Ehrlicherweise bin ich aber davon überzeugt, dass man das wird zeigen können. Jetzt haben Sie die 24-Wochen-Daten ausgewertet und zu Recht gesagt, mit Blick auf die funktionellen Ergebnisse scheint das nicht sehr belastbar. Da bin ich auch bei Ihnen. Aber, wie gesagt, das ist eine sehr frühe Bewertung, und die mittel- und langfristigen Daten sind schon gut. Die, glaube ich, werden auch überzeugend sein. Insofern würde ich da ein klares Jein sagen. Aus unserer Sicht, pathophysiologisch ist es extrem wichtig, den Phosphatwert zu normalisieren aus Sicht des Knochenbefundes.

Danke schön, Herr Professor Oheim. – Herr Dr. Seefried, bitte.

Vielen Dank. – Ich kann eigentlich nahtlos anknüpfen und mich relativ kurzfassen, vielleicht in drei Punkten. Erst einmal zur Frage der Behandlungsnotwendigkeit und des Leidensdrucks: Tatsächlich sind die Patienten im mittleren Erwachsenenalter häufig relativ gut kompensiert und können gut kompensieren. Mit zunehmendem Alter werden die Beschwerden mehr, sowohl die sich aus der Erkrankung selbst ergeben als auch die Komplikationen, die sich aus der Langzeitsubstitution mit Phosphat ergeben. Das heißt, beides akkumuliert mit zunehmendem Alter. Insofern besteht für alle Patienten, die wir sehen – da knüpfe ich an das an, was Herr Oheim gesagt hat – tatsächlich ein bestimmter Therapiebedarf. Das ist im Prinzip auch schon der zweite Punkt. Brauchen alle Patienten eine Therapie? Die, die uns aufsuchen, suchen uns auf, weil sie offensichtlich einen Behandlungsbedarf haben. Es gibt mutmaßlich Patienten, die ohne Therapie zurechtkommen. Wie groß deren Zahl ist, lasse ich einmal dahingestellt. Ob man denen etwas Gutes tun könnte, müssen wir auch dahingestellt lassen. Aber es gibt durchaus eine große Zahl an Patienten, die einen Behandlungsbedarf hat, sowohl – und das ist das, was Herr Professor Ketteler angesprochen hat – als Konsequenzdruck aus der langfristig nicht ganz optimalen Therapie und den Nebenwirkungen der Therapie mit der Phosphatsubstitution als auch durch eine unzureichende Versorgung bei defizienter Phosphatsubstitution. Das bringt mich zum dritten Punkt, nämlich der Frage: Ist Phosphat ein guter Zielparameter? Das Serumphosphat ist für die Substitutionstherapie – ich lege mich einfach einmal fest – kein guter Zielparameter. Es ist für die Therapie mit dem Antikörper rein vom Pathomechanismus her durchaus ein adäquater Zielparameter zur Therapieüberwachung im ersten Schritt. Inwiefern klinische Symptome und der konkrete Patientennutzen mit dem Serumphosphat korrelieren, das ist tatsächlich etwas, was wir im Moment noch nicht abschließend beurteilen können, weil die bisherigen Studien traditionell, die zum Krankheitsverständnis alle unter Substitutionstherapie erfolgt sind, und unter der ist Phosphat kein guter Parameter. Unter der jetzigen Burosumab-Behandlung ist Phosphat ein guter Parameter, die Korrelation mit den funktionellen Endpunkten wird sicher die Zukunft ergeben. Aber im Moment ist es der beste, den wir haben können.

Danke schön, Herr Dr. Seefried. – Jetzt habe ich Herrn Lenzen, GKV-SV, dann Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung. – Herr Lenzen, bitte.

Vielen Dank für Ihre Ausführungen bislang. – Ich habe Ihren Stellungnahmen bisher zwei Sachen entnommen, die eine ist, dass nicht alle Patienten tatsächlich behandlungsbedürftig sind, sondern nur die Patienten, die symptomatisch sind, um es kurz zusammenzufassen. In der Studie war es so, dass nur Patienten mit Knochenschmerzen eingeschlossen waren, wobei das Anwendungsgebiet jetzt erst einmal weiter gefasst ist. Meine Frage ist allerdings: Wie sehen Sie den Stellenwert der bisherigen Standardtherapie? Ich habe es so verstanden, dass die Phosphatsubstitution der bisherige Standard ist. Herr Döß hat ausgeführt, dass die Patienten teilweise schon jahrzehntelang damit behandelt wurden. Jetzt ist die in der Studie ausgeschlossen gewesen. Wäre es nicht zumindest zum Beispiel für den Kontrollarm interessant gewesen, sich die Daten im Vergleich zur Phosphatsubstitution anzuschauen und zu schauen, wie Burosumab überhaupt im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard ist? Dazu würde mich Ihre Meinung interessieren.

Danke schön, Herr Lenzen. – Wer möchte beginnen? – Herr Seefried, bitte.

Die Schwierigkeit, die sich da ergibt, ist, dass es keinen einheitlichen Standard gibt, sondern dass es eine Substitutionstherapie ist. Es liegt in der Natur der Sache, dass die sehr individuell dosiert und ausgelegt wird. Das heißt, man wird keine standardisierte Kontrolltherapie hinbekommen. Die Substitutionsdosierungen sind sehr behandlerindividuell, nicht nur patientenindividuell, sondern behandlerindividuell, beruhen auf Erfahrungswerten. Die Spannweite dessen, wie viel substituiert wird, ist riesig. Das heißt, es gibt dafür bis heute keinen Standard. Man geht immer einen Grat zwischen einerseits Versuchen, möglichst viel Phosphat zuzuführen, und andererseits hat man das Risiko, all die Nebenwirkungen von der Nephrokalzinose über den Hyperparathyreoidismus bis hin zur Spinalkanalstenose durch die Knochenappositionen in Kauf zu nehmen. Das bekommt man in einer Studie nicht stratifiziert und nicht normalisiert.

Danke schön, Herr Seefried. – Herr Oheim.

Von meiner Seite: Ich verstehe die Idee gut, und die scheint naheliegend. Es ist aber tatsächlich so, dass es im Erwachsenenalter keine standardisierte Substitution gibt. Es gibt noch nicht einmal eine standardisierte Empfehlung, dass jeder Erwachsene substituiert werden sollte. Common sense war bisher: bis abgeschlossenes Wachstum behandeln und dann schauen, wie die Situation ist. Es gibt da alles. Es gibt Patienten, die setzen das sofort ab, es gibt Patienten, die reduzieren und führen das weiter, es gibt Patienten, die führen das in der hohen Dosierung weiter. Deshalb ist das sehr uneinheitlich. Man kann sicherlich trotzdem überlegen, so einen Arm zu haben. Was Sie am Anfang gesagt haben, glaube ich auch, dass man nicht sagen kann, dass jeder Patient mit einer Phosphatdiabetesdiagnose behandelt werden muss. Nur, wie gesagt, zu uns kommen die symptomatischen, und dann ist es tatsächlich ähnlich wie bei den Kindern, dass man sagt: Wenn die nicht behandelt werden, versucht man das konventionell. Dann gibt es verschiedene Dinge, auf die wir schauen: Beschwerden des Patienten, Mineralisationsstörungen, Röntgenbilder, Frakturen, Laborparameter und auch die Nebendiagnosen bzw. die Kontraindikationen. Wie ist es – das kann Professor Ketteler viel besser sagen – mit der Nephrokalzinose? Traue ich mich, bei einem symptomatischen Erwachsenen mit einer fortgeschrittenen Verkalkung der Niere noch weiter zu substituieren und das Phosphat weiter zu steigern? Wir hoffen, dass das Risiko mit der spezifischen Therapie viel geringer ist bzw. dass es kein Risiko gibt, was aber auch noch gezeigt werden muss. Aber insofern ist das wirklich sehr individuell. Man muss schauen, man muss mit dem Patienten besprechen, wen man vor sich hat. Ich glaube auch, dass man begründen muss, wenn man eine teure neue Antikörpertherapie verwendet, warum man die verwendet. Dann sind es ehrlicherweise entweder Kontraindikationen der konventionellen Therapie oder – und das ist in meiner Wahrnehmung der häufigste Fall –, dass die konventionelle Therapie nicht ausreicht, um die Frakturen zum Heilen zu bringen, um die Schmerzen zu lindern etc. Dann bin ich sehr froh, diese Option zu haben.

Danke schön, Herr Professor Oheim. – Herr Professor Ketteler.

Ich bin insofern in einem Bias, weil ich wie Herr Oheim nur die Patienten sehe, bei denen die Standardtherapie nicht funktioniert, also, die Probleme haben, die Nierensteine oder eine Nephrokalzinose bekommen. Da ist der Fakt so: Je mehr Phosphat substituiert wird, desto größer wird die Phosphatkonzentration im Urin, und desto mehr wird dieses Verkalkungsrisiko angefacht. Deshalb wird zum Beispiel nach Nierentransplantationen, wo Patienten von der Dialyse mit hohen FGF-23-Spiegeln dann mit einer guten Niere plötzlich unheimlich viel Phosphat ausscheiden können – – Auch in dieser Situation sind Nierenverkalkungen assoziiert. Was ich nicht sagen kann, ist, wie viel Prozent oder wie viele Patienten mit diesem Krankheitsbild keine Probleme mit der Niere haben. Ich weiß nicht, wie hoch die Proportion derer ist, die ich sehe. Insofern kann ich zu der Breite des Problems keine Aussage machen. Aber bei denen, die mit Symptomen bei mir landen, ist die bisherige Standard- oder die konventionelle Therapie ein Trigger für dieses Problem.