Oral hearing: Bempedoinsäure/Ezetimib (Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel, Stellungnahmeverfahren Bempedoinsäure, ein Verfahren 601, und Fixkombi Bempedoinsäure/Ezetimib (602) Wir haben als Basis für die heutige Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Januar 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen Daiichi Sankyo als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dann gab es gemeinsame Stellungnahmen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung, der D-A-CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen und der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, dann von MSD Sharp & Dohme, von Novartis Pharma GmbH, von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, von Amgen GmbH, von Pfizer Pharma GmbH sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Es müssten da sein für den pharmazeutischen Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Herr Appelhans, Frau Bilgeri, Frau Dr. Philipp und Frau Dr. Claes, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Dr. Wille und Herr Dr. Klinge, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung Herr Professor Dr. Laufs, für die D-A-CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e. V. Herr Professor März, für die DDG Herr Professor Müller-Wieland – Herr Müller-Wieland? – dann machen wir ihn mit Fragezeichen –, für die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie Herr Professor Merkel, für die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen Frau Dr. Vogt, für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Herr Professor Dr. Sauerbruch, für die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie Herr Professor Schettler. – Danke schön. Jetzt frage ich noch mal: Herr Professor Müller-Wieland, sind Sie gerade über Polycom hereingekommen? Nein, Herr Müller-Wieland fehlt noch. – Dann müsste da sein für den vfa Herr Dr. Rasch, für MSD Herr Endress und Frau Schmid, für Novartis Herr Dr. Ehrlich und Frau Dr. Tobisch, für Sanofi Herr Dr. Bornholdt und Frau Dr. Look, Frau Stein und Frau Dr. Tabbert-Zitzler für Amgen, Frau Dr. Müller und Frau Dr. Trescher für Pfizer. – Jetzt frage ich noch mal nach Herrn Müller-Wieland. Sind Sie da, Herr Professor Müller-Wieland? – Okay, wunderbar; er ist da. Dann haben wir Sie alle. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wichtigsten Punkte der Dossierbewertung des IQWiG zu 601 und 602 einzugehen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Appelhans, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Einen schönen guten Morgen aus München. Vielen Dank für Ihre einleitenden Worte und die Gelegenheit, im Rahmen dieser Anhörung zur Nutzenbewertung von Bempedoinsäure und der Fixkombination Bempedoinsäure/Ezetimib die wesentlichen Punkte und noch offene Fragen zu diskutieren. Bevor wir zum eigentlichen Thema kommen, würden wir, das heißt mein heute erschienenes Team, das sich Corona-konform versammelt hat, und ich, uns gerne vorstellen wollen. 3

Mein Name ist Christa Claes, ich bin provomierte Gesundheitsökonomin und arbeite als Market-Access-Managerin bei Daiichi Sankyo. Derzeit begleite ich die Bempedoinsäure durch die Nutzenbewertung.

Mein Name ist Dr. Anika-Anina Philipp, ich bin promovierte Apothekerin und habe das Dossier aus medizinischer Sicht betreut.

Guten Tag! Mein Name ist Andrea Bilgeri, ich bin ebenfalls Apothekerin und leite den Bereich Marktzugang und Erstattung bei Daiichi Sankyo Deutschland.

Mein Name ist Oliver Appelhans; ich bin diplomierter Chemiker, seit über 25 Jahren in der Pharmaindustrie tätig, seit 15 Jahren bei Daiichi Sankyo und in den letzten vier Jahren als Geschäftsführer bei der Daiichi Sankyo Deutschland GmbH. Aus unserer Sicht möchten wir heute drei Punkte für die Diskussion besonders hervorheben. Erstens. Kardiovaskuläre Ereignisse sind mit circa 330 000 Todesfällen pro Jahr – und das ist, anders gesagt, mehr als jeder dritte Todesfall in Deutschland – Todesursache Nummer eins. Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt stehen im direkten linearen und kausalen Zusammenhang mit erhöhten LDL-C-Werten. Daher hat LDL-C einen besonderen Stellenwert als eine der wichtigsten Risikofaktoren und ist eine anerkannte Steuergröße im Behandlungsmanagement. Wir vertreten die Auffassung, dass ein Konsens von Zulassungsbehörden, Fachgesellschaften, medizinischen Experten und auch Behandlungsleitlinien besteht, dass bei Patienten mit hohem und sehr hohem kardiovaskulärem Risiko eine LDL-C-Senkung notwendig ist und ein hoher therapeutischer Bedarf für eine intensive LDL-C-Reduktion besteht. Zweitens. Circa 80 Prozent der Patienten mit einem hohen oder sehr hohen kardiovaskulären Risiko können trotz ausgeschöpfter LDL-C-senkender oraler Lipidtherapie ihre Zielwerte nicht wie dringend benötigt, erreichen. Die derzeitigen oralen Behandlungsoptionen wie Statin und Ezetimib haben Therapielimitationen; denn zum einen reicht die LDL-C-senkende Wirkung für einen relevanten Teil der Patienten nicht aus, trotz Ausschöpfung der oralen Lipidsenker, und zum anderen sind insbesondere Statine zusätzlich mit muskelassoziierten Nebenwirkungen behaftet, die auch die Ausschöpfung der individuellen maximal tolerierbaren Dosierung begrenzt. Weitere Therapieoptionen sind lediglich PCSK-9-Hemmer oder – als ultima ratio – die Lipidapherese; jedoch hat nur ein geringer Anteil Patienten Zugang zu diesen Optionen. Somit ergibt sich für uns eine deutliche Versorgungslücke im medikamentösen Behandlungspfad für neuartige orale Therapieoptionen nach Ausschöpfen von Statinund Ezetimib-Therapie und vor dem Einsatz von PCSK-9-Hemmern oder der Lipidapherese. Drittens. Bempedoinsäure sowohl in der Monosubstanz als auch in der Fixkombination adressiert genau diese Versorgungslücke. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bempedoinsäure wurde in einem umfangreichen Studienprogramm mit circa 4.000 Patienten in fünf Phase-III-Studien getestet. Es konnte eine signifikante Reduktion des LDL-C-Wertes von 17 bis 28 Prozent als Monosubstanz und in der Fixkombination von bis zu 38 Prozent gegenüber lipidsenkender Begleittherapie erzielt werden. Die gepoolte Sicherheitsanalyse aller vier Studien der Monosubstanz mit mehr als 3.600 Teilnehmern zeigt, dass Bempedoinsäure gut verträglich ist und keine relevanten Sicherheitsnachteile aufweist. Zudem hat Bempedoinsäure ein deutlich geringeres myotoxisches Nebenwirkungspotenzial, da Bempedoinsäure vorrangig in der Leber und nicht in den Muskelzellen wirkt. Im Kontext der Nutzenbewertung zeigen die Studien hiermit aus unserer Sicht klar, dass Bempedoinsäure einen Zusatznutzen bringt. Die Monosubstanz bietet die Möglichkeit, die patientenindividuelle Verträglichkeit und Wirksamkeit zusätzlich zu bereits bestehender Therapie mit Ezetimib zu testen 4 und steht nur in der Monatspackung zur Verfügung. Die Fixkombination wird für die langfristige Therapie eingesetzt, erreicht die höchste LDL-C-Reduktion und steht den Patienten in einer Quartalspackung zur Verfügung. Zum Abschluss kurz zusammengefasst: Es besteht derzeit eine erhebliche Versorgungslücke und ein therapeutischer Bedarf für eine weitere orale lipidsenkende Therapieoption für Patienten mit hohem und sehr hohem kardiovaskulärem Risiko, die trotz maximaler oraler lipidsenkender Therapie ihre LDL-C-Werte nicht ausreichend senken konnten. Gleichzeitig ist für viele Patienten eine Therapieeskalation mit PCSK-9-Hemmern oder der Lipidapherese nicht verordnungsfähig. Wir sind deshalb fest davon überzeugt, dass Bempedoinsäure als Add on zu maximaler oraler lipidsenkender Therapie diese Versorgungslücke adressiert und dass Bempedoinsäure in der patientenindividuellen Abwägung des behandelnden Arztes eine relevante Therapieoption ist, für die wir einen Zusatznutzen beanspruchen. – Herzlichen Dank. Wir stehen nun gerne für Fragen zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Herr Appelhans, für diese einleitenden Bemerkungen. Ich knüpfe sofort an das an, was sie zum Schluss gesagt haben. Sie haben von einer Versorgungslücke gesprochen. Deshalb meine Frage an die Praktiker angesichts der bereits verfügbaren und etablierten Präparate zur Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie: Welche Patientengruppe würde aus Ihrer Sicht speziell von einer Therapie mit dem neuen Wirkstoff profitieren? Dann eine weitere Frage, weil die PSCK-9-Hemmer angesprochen worden sind: Ist die Zielpopulation mit einem Patientenkollektiv vergleichbar, für das PCSK-9-Inhibitoren angezeigt wären? Das ist gerade von Herrn Appelhans nicht so gesehen worden. Und die dritte Frage: Wie sehen Sie das Nebenwirkungsprofil von Bempedoinsäure auch im Vergleich zu den bekannten, in dieser Therapiesituation einzusetzenden Lipidsenkern? Das geht an die Praktiker, an die Kliniker. Wer möchte dazu beginnen? Entweder im Chat ein „x“ schicken oder winken. Es winkt keiner, es schickt keiner was. Doch! – Jetzt habe ich Herrn Professor Schettler, bitte, und dann Herrn Laufs.

Ganz herzlichen Dank. – Vielleicht: Welche Risikogruppe ist betroffen? Das ist natürlich die Risikogruppe per se , die kardiovaskuläre Erkrankungen hat, bei der wir aus unserer Sicht eine lipidsenkende Therapie für notwendig halten. Das ist wirklich aus der Praxis gesprochen, wo ich eine Therapiemaßnahme ergreifen muss. Im Detail ist es zurzeit so, dass, wenn wir zielwertorientiert therapieren, dass nicht in einem unerheblichen Maße Statin-assoziierte Myopathien auftreten. Da sehe ich tatsächlich auch die Therapielücke, weil letztendlich die Patienten in diesem Bereich untertherapiert sind. Wir müssen teilweise mit Alternativpräparaten arbeiten, die eigentlich nicht die richtige Indikation, will ich einmal sagen, erfüllen. Fenofibrat sei hier beispielsweise genannt, was nicht zielgerichtet LDL-Cholesterin absenkt, sondern eher die Triglyceride. Am Ende muss man einfach sagen: Es ist tatsächlich ein Präparat, das diesbezüglich eine Alternative darstellt. Bezüglich der Gewichtung zu den PCSK-9-Inhibitoren muss man sagen, ist die Bempedoinsäure sicherlich vor den PCSK-9-Inhibitoren zu sehen, zumal es letztendlich auch an der Potenz liegt. Die Beeinflussungs- oder Absenkungsrate, insbesondere des Kombinationspräparates liegt in der Größenordnung von etwa nahe 25 bis 30 Prozent, vielleicht in manchen Fällen auch etwas mehr. Das sollte man aber therapeutisch letztendlich vor die Gabe von PCSK-9-Inhibitoren setzen. Bezüglich der Verträglichkeit kann ich – das Präparat ist seit November auf dem Markt – persönlich nur sagen, dass es in den meisten Fällen sehr gut vertragen wird. Es gibt nach wie vor Patienten, die es nicht vertragen. Diese sind aber, muss ich sagen, aus meiner Sicht eher die Ausnahme.

Danke schön, Herr Professor Schettler. – Jetzt habe ich Herrn Professor Laufs, dann Frage von Herrn Marx, GKV-SV. – Herr Laufs. 5

In dem breiten Konsens, den wir vorgelegt haben, ist der zentrale Punkt, dass das LDL-Cholesterin ein kausaler Faktor für die Arteriosklerose ist, der notwendig ist, damit Plaques entstehen und ausreichend ist und deshalb das zentrale Therapieziel darstellt. Das ist ein entscheidender Konsens, der breit über die Fachgesellschaften erzielt wurde. Aktuell stellte es sich in Deutschland nach den IQVIA-Daten so dar, und wir konnten 300.000 Datensätze von Hochrisikopatienten auswerten, also ausschließlich Patienten mit dem hohen kardiovaskulären Risiko, das selbst unter einer optimierten Therapie einschließlich einer Fixdosiskombination aus Statin und Ezetimib ganz explizit nur in dieser Hochrisikogruppe bei 30 Prozent ein LDL-Wert unter 70 bzw. bei etwa 11 Prozent ein LDL-Wert unter 55 mg/dl, dem aktuellen Therapieziel der Fachgesellschaften in Deutschland und Europa, erzielt wurde. Es gibt also einen erheblichen Bedarf für weitere LDLsenkende Therapien, insbesondere in dieser Kategorie der Hochrisikopatienten. Das ist sozusagen zusätzlich zu der Verfügbarkeit von PCSK-9-Hemmern. Die Verordnungszahlen sind bekannt, die in der Realität in Deutschland nur einer sehr kleinen Zahl, einem Bruchteil dieser Patientengruppe tatsächlich zur Verfügung stehen. Insofern teile ich uneingeschränkt die Einschätzung des Kollegen Schettler. Letzter Punkt, unerwünschte Wirkung: Die Besonderheit ist, dass es sich hier um einen „Prodrug“ handelt und das aktivierende Enzym in der Skelettmuskelzelle nicht exprimiert wird. Das ist insofern wichtig, weil statinassoziierte Muskelbeschwerden ganz erheblich zu der Unterversorgung in Bezug auf LDL-Senkung in Deutschland beitragen und wir hier ein Studienprogramm vorliegen haben, das eine ganz erhebliche Besonderheit und Alleinstellung hat, dass aufgrund dieses besonderen Wirkmechanismus Patienten mit muskulären Beschwerden gezielt in das Studienprogramm eingeschlossen sind. Das ist also ein fundamentaler Unterschied zu anderen Studienprogrammen, die wir schon gemeinsam diskutiert haben, und sich hier eine Verträglichkeit bei diesem komplexen – das weiß jeder aus der Praxis – Patientenkollektiv auf Placeboniveau zeigt. – Danke schön.

Herzlichen Dank, Herr Professor Laufs. – Jetzt habe ich ergänzend dazu Frau Dr. Vogt von der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen, und dann hätte ich die erste Frage von Herrn Marx. – Frau Dr. Vogt, bitte.

Vielen Dank auch von meiner Seite. Ich möchte noch einen Aspekt zusätzlich zu den beiden Vorrednern, denen ich voll zustimme und was ich nicht wiederholen wollte, ergänzen, dass wir mit einem neuen Präparat nun eine weiter verbesserte Möglichkeit haben, diese Hochrisikopatienten individueller zu behandeln. Die Komplexität wurde dargestellt. Wir haben bei den Patienten ganz unterschiedliche individuelle Bedingungen. Im Vergleich, weil Sie gefragt hatten, wann PCSK-9-Inhibitoren, wann die Bempedoinsäure, gibt es Patienten, bei denen der Schritt, den wir erreichen müssen, um den Zielwert zu erreichen, nicht mehr sehr groß ist oder der noch sehr groß ist. Mit einem weiteren Präparat haben wir eine weitere Möglichkeit, individueller auszuwählen, was der Patient braucht und was wir bei diesem Patienten nutzen. Das heißt, wir haben zusätzliche Präparate, aber auch bessere Alternativpräparate, um im Einzelfall wirklich zu schauen, was der einzelne Patient braucht. – Danke.

Danke schön, Frau Dr. Vogt. – Jetzt Herr Marx, bitte, GKV-SV.

Vielen Dank. – ich habe eine Rückfrage direkt an Herrn Professor Laufs. Sie haben noch einmal die Bedeutung vom LDL-C für die Entstehung von arteriosklerotischen Plaques und auch für die Entwicklung von kardiovaskulären Ereignissen herausgestellt. Deshalb wollte ich fragen, wie Sie die Ergebnisse der Studie vor diesem Hintergrund bewerten, weil wir hier an kardiovaskulären Endpunkten nur eine Senkung von nicht tödlichen Myocardinfarkten sehen, die teilweise grenzwertig 6 war. In der Subgruppenanalyse hat man gesehen, dass es eine Effektmodifikation gab, dass nur die Patienten, die wirklich eine Reduktion von nicht tödlichen Myocardinfarkten hatten, die ausgehend von einem LDL-C von höher 100 mg/dl hatten. Könnten Sie das vor dieser postulierten Kausalität von LDL-C und kardiovaskulären Endpunkten bewerten und vielleicht einen Erklärungsansatz bieten?

Ja, selbstverständlich. – Das vorliegende Studienprogramm ist nicht gepowert, um kardiovaskulären Tod und Myokardinfarkte zu untersuchen, sondern der Endpunkt dieser Studie – und das ist auch adäquat so und in Übereinstimmung mit der Sichtweise der europäischen Zulassungsbehörde, der EMA – ist das LDL-Cholesterin. Die Studie, die die kardiovaskulären Endpunkte wie Myokardinfarkt, Tod in den MACE-Endpunkten untersucht, heißt Clear Outcome und ist vollständig rekrutiert. Die Daten liegen jetzt noch nicht vor. Was vorliegt, sind genetische Untersuchungen, die zeigen, dass das Target, also die Zielstruktur der Bempedoinsäure, die ATP-Citrat-Lyase oberhalb der HMG-CoA Reduktase in den Stoffwechselweg eingreift, dass Träger von Mutationen, die zu einer Steigerung oder Abschwächung der Aktivität führen, pro Milligramm pro Deziliter LDL-Cholesterin dieselben Effekte auf klinische Endpunkte zeigen wie die Statine und es entsprechend auch keinen negativen Phänotyp in diesen genetischen Analysen gibt.

Herzlichen Dank, Herr Laufs. – Jetzt habe ich noch ergänzend Herrn Professor Schettler, dann würde ich Herrn Marx fragen, ob die Frage beantwortet ist, dann habe ich Herrn Dr. Wille von der AkdÄ. – Herr Professor Schettler.

Vielleicht noch mal ganz kurz und eindringend, was Herr Kollege Laufs gerade gesagt hat: Wir fokussieren auf LDL-Cholesterin als Risikofaktor. Das ist völlig unstrittig. Was wir heute dazu sagen können, ist, dass egal, mit welcher Methode wir versuchen, in den Zielbereich hineinzukommen, wenn wir eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen sehen, sodass es – ich sage es jetzt mal – völlig unabhängig von dem Wirkstoff ist. Wir müssen LDL-Cholesterin absenken, um weitere kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Das ist das, was wir eigentlich in der Vergangenheit in vielschichtigen Wirkstoffen, aber mittlerweile auch in vielen Studien haben zeigen können und sehen.

Herzlichen Dank für diese Ergänzung. – Herr Marx, Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.

Danke schön. – Dann habe ich Herrn Dr. Wille von der AkdÄ. – Bitte schön, Herr Dr. Wille.