Oral hearing: Semaglutid (Neue wissenschaftliche Erkenntnisse (§ 13): Diabetes mellitus Typ 2)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Mit einer 15-minütigen Verspätung herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA, Anhörungsverfahren, Stellungnahmeverfahren Semaglutid, Neubewertung gemäß § 13 des Kapitels V unserer Verfahrensordnung. Basis der heutigen Anhörung ist die Neubewertung, Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Januar 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen Novo Nordisk als pharmazeutischer Unternehmer, dann eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung, der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft, des Berufsverbandes der Augenärzte, der Forschungsgruppe Diabetes am Helmholtz-Zentrum in München und des Bundesverbandes der niedergelassenen Diabetologen, dann Stellungnahme von Lilly Deutschland, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Sanofi-Aventis Deutschland und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder, weil wir ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Es müssten anwesend sein für den pharmazeutischen Unternehmer Novo Nordisk Herr Dr. Lüdtke, Frau Dr. Hotzy, Herr Schwedler und Frau Dr. Nicola, Herr Professor Dr. Gallwitz und Herr Professor Dr. Seufert, Deutsche Diabetes Gesellschaft, Herr Professor Dr. Lehrke, Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Herr Professor Zirlik, Deutsche Gesellschaft für Arterioskloseforschung – ich mache einmal ein Fragezeichen, wenn er noch kommt, dann haben wir es –, Herr Professor Schnell von der Forschergruppe Diabetes am Helmholtz-Zentrum, Herr Klausmann vom Bundesverband der Niedergelassenen Diabetologen, Herr Dr. Rasch vom vfa, Herr Dr. Gabler und Frau Professor Dr. Brückmann von Boehringer, Herr Dr. Bornholdt und Herr Dr. Schwenk von Sanofi, Herr Killer und Frau Dr. Heitmann von Lilly. – Dann frage ich noch einmal: Herr Professor Zirlik, sind Sie mittlerweile unter uns? – Dann nehmen wir Herrn Zirlik einfach gedanklich als bei uns. – Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der in Rede stehenden Dossierbewertung des IQWiG einzugehen. Dann würden wir in unsere muntere Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Novo? – Bitte schön, Herr Dr. Lüdtke, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Erlauben Sie mir, zunächst kurz das Team von Novo Nordisk vorzustellen. Für die fachliche Diskussion begleiten mich die Projektleiterin, Frau Dr. Hotzy, und Herr Schwedler, verantwortlich für den Bereich Market Access, sowie Frau Dr. Nicola, verantwortlich für die medizinischen Inhalte. Sie ist auch als Diabetologin in der Praxis tätig und trifft dort auf Patienten mit deren Sorgen Problemen und Bedürfnissen. Mein Name ist Eberhard Lüdtke, und ich leite den Bereich National Market Access. Bevor wir aber in die Diskussion einsteigen, gestatten Sie mir einige einleitende Worte zum Verfahren mit unserem Wirkstoff Semaglutid. Für die subkutane Formulierung hat der G-BA basierend auf der SUSTAIN 6 bereits 2019 einen Zusatznutzen zugesprochen. Heute geht es um die Neubewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse. Maßgeblich dafür war die kardiovaskuläre Outcome-Studie PIONEER 6 aus dem umfangreichen PIONEER-Studienprogramm zur Entwicklung der oralen Formulierung. Semaglutid ist somit der erste GLP1-Rezeptoragonist, der einmal täglich als Tablette eingenommen werden kann. Mit dieser Formulierung sehen wir für bestimmte Patienten eine wichtige therapeutische Alternative für den Versorgungsalltag. Zusätzlich wurden die beiden vergleichbaren Outcome-Studien in einer Metaanalyse zusammengefasst; auch hier bestätigen sich die patientenrelevanten Vorteile. Darüber hinaus haben wir mit der Studie PIONEER 2 geeignete Daten für das Anwendungsgebiet B vorgelegt, unter anderem mit Vorteilen bei den zerebrovaskulären Ereignissen. Kurz zum Anwendungsgebiet B: Die Studie PIONEER 2 zeigt aus Sicht von Novo Nordisk einen Zusatznutzen, insbesondere bezogen auf die patientenrelevanten Vorteile bei der Vermeidung von zerebrovaskulären Ereignissen, hauptsächlich von Schlaganfällen. Hier beschreibt das IQWiG auf der Basis dieser schwerwiegenden Komplikation sogar einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen. Darüber hinaus gibt es Vorteile bei den Genitalinfektionen. Nachteile zeigen sich bei den bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen und in den Abbruchraten. Unseres Erachtens wiegen moderate und vorübergehende gastrointestinale Nebenwirkungen nicht dem Vorteil der Reduktion schwerwiegender Ereignisse der Schlaganfälle auf. Deshalb plädieren wir bei der Saldierung dafür, einen Zusatznutzen von Semaglutid im Anwendungsgebiet B anzuerkennen. Nun zur vulnerablen Patientenpopulation mit hohem kardiovaskulären Risiko: Drei Punkte sind Novo an dieser Stelle wichtig: Erstens die Betrachtung auf Einzelstudienebene. Bezogen auf die Studie SUSTAIN 6 bestätigt der G-BA einen geringen Zusatznutzen, und zwar bezogen auf die Vermeidung von nicht tödlichen Schlaganfällen. Ein Schlaganfall ist für den Patienten ein akutes, einschneidendes und potenziell lebensbedrohendes Ereignis; daher sollte jeder Schlaganfall verhindert werden. Die jetzt neu vorgelegte Studie PIONER 6 zeigt ebenfalls einen signifikanten kardiovaskulären Vorteil, hier hinsichtlich des bedeutsamen Endpunktes der kardiovaskulären Mortalität. In beiden Studien wurde der Vergleich gegenüber einer adäquaten patientenindividuellen antidiabetischen und antihypertensiven Hintergrundtherapie, dem sogenannten Standard of Care, durchgeführt. Für die SUSTAIN 6 hat der G-BA in den tragenden Gründen zur Umsetzung dazu geschrieben: „Die Behandlung der Patienten entspricht somit den Empfehlungen der geltenden Leitlinien bzw. der regionalen klinischen Praxis.“ Diese Schlussfolgerung ist aus unserer Sicht eins zu eins auf die PIONEER 6 übertragbar. Fazit: Zwei positive Outcome-Studien mit demselben Wirkstoff bestätigen den Vorteil von Semaglutid hinsichtlich der Vermeidung bedeutsamer kardiovaskulärer Ereignisse. Punkt zwei: Die Metaanalyse dieser beiden Einzelstudien wurde nach den Vorgaben der Dossiermodulvorlagen sowie den methodischen Standards des IQWiG durchgeführt. Auch diese Ergebnisse belegen aus unserer Sicht den Vorteil hinsichtlich der Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse. Dies ist auch eine Bestätigung der Ergebnisse der ersten Nutzenbewertung von Semaglutid. Damals wurden signifikante und patientenrelevante Vorteile bezüglich des primären Endpunktes MACE und in der Einzelkomponente nicht tödlicher Schlaganfall festgestellt und Letzteres mit einem Zusatznutzen bewertet. Das IQWiG hat die Metaanalyse aufgrund der Heterogenität in wenigen Endpunkten auch bei homogener Datenlage abgelehnt. Darüber sind wir sehr verwundert; denn aus unserer Sicht ist die Metaanalyse das sachgerechte Vorgehen zur Ermittlung des Zusatznutzens, und zwar aufgrund der Vergleichbarkeit der Studien bezüglich Studiendesign, Patientenpopulation, Endpunkterhebung sowie der homogenen Datenlage im primären Endpunkt MACE. Daher leiten wir für diese vulnerablen Risikopatienten einen Zusatznutzen für Semaglutid hinsichtlich der langfristigen kardiovaskulären Vorteile ab. Drittens kurz zum Endpunkt MACE: Auch die Kritik an der Interpretierbarkeit des Endpunktes MACE aus der Studie PIONEER ist für uns nicht nachvollziehbar. Hier wird die Bewertung des Endpunkts sowie seiner Einzelkomponenten komplett abgelehnt, da das Ergebnis einer einzigen Einzelkomponente nicht gleichgerichtet ist; und das auch nur numerisch. Die Vielzahl aller anderen Einzelkomponenten ist zugunsten von Semaglutid gleichgerichtet. Aus Sicht von Novo Nordisk können der Endpunkt MACE und dessen Einzelkomponenten daher interpretiert und auf Basis der Ergebnisse der Metaanalyse positiv für Semaglutid bewertet werden. Bedeutsam für die Patientenversorgung halten wir es darüber hinaus, dass sich unabhängig von der Darreichungsform in zwei Studien ein signifikanter Vorteil in der Vermeidung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zeigt. Dieser Vorteil bleibt auch nach Abzug der diabetischen Folgekomplikation bestehen. Lassen Sie mich kurz zusammenfassen: Semaglutid wurde auf der Basis der SUSTAIN 6 bereits einen Zusatznutzen zugesprochen. An dieser Evidenzbasis hat sich nichts verändert. Für diese Neubewertung steht mit der PIONEER 6 eine zweite kardiovaskuläre Outcome-Studie zur Verfügung, ebenfalls mit patientenrelevanten Vorteilen. Bestätigt werden die kardiovaskulären Vorteile für Patienten durch die positiven Ergebnisse der Metaanalyse, die einen beträchtlichen Zusatznutzen rechtfertigen. Diese Ergebnisse sind insbesondere für die vulnerablen Hochrisikopatienten mit kardiovaskulären Erkrankungen patientenrelevant und sollten in der Nutzenbewertung entsprechend gewürdigt werden. Last, but not least, basierend auf der Studie PIONEER 2 leiten wir im Anwendungsgebiet B insbesondere durch die Reduktion schwerwiegender Komplikationen bei den zerebrovaskulären Ereignissen einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen ab. Somit bestätigt auch diese Studie die langfristigen kardiovaskulären Vorteile von Semaglutid. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns jetzt sehr auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Lüdtke, für diese Einführung. Wir werden jetzt in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Erster Teil: Sehen Sie die antidiabetische und die antihypertensive Hintergrundtherapie in der Studie PIONEER 6 als leitlinienkonform und als patientenindividuell adäquat umgesetzt an? Oder gibt es aus Ihrer Sicht Anhaltspunkte dafür, dass eventuell noch vorhandene Eskalationsmöglichkeiten nicht voll ausgeschöpft worden sind? Dann die übliche Frage: Welchen Stellenwert haben Empagliflozin und Liraglutid in der deutschen Versorgung? Wird aus Ihrer Sicht der Stellenwert von Semaglutid vergleichbar zu diesen beiden Wirkstoffen eingeschätzt? Dann sollten wir auf der Basis dieser allgemeinen Fragestellungen in die Diskussion einsteigen. – Als Erstes hat sich Herr Professor Gallwitz gemeldet und danach Herr Professor Seufert. – Bitte schön, Herr Gallwitz, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die Möglichkeit, eine Stellungnahme im Namen der Deutschen Diabetes Gesellschaft zu geben. Wir stimmen mit dem pharmazeutischen Hersteller überein, was die Kritikpunkte an der Nutzenbewertung des IQWiG bezüglich der Metaanalyse und auch der MACE-Daten angeht. Jetzt zu Ihrer Frage: Die Standardtherapie sehen wir in den Kontrollarmen der PIONEER-6-Studie im Grunde genommen gut und vor allem entsprechend der Versorgungsrealität umgesetzt. Das haben wir auch so in unserer Stellungnahme gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und den anderen Verbänden und Fachgesellschaften dargelegt. Man kann sehr schön sehen, dass gerade in dem Kontrollarm die antidiabetische Medikation intensiviert wurde und dort zum Beispiel auch sehr viel mehr Insulin im Lauf der Studie neu eingesetzt wurde, um Glykämieziele zu erreichen. Wir denken auf der anderen Seite, dass auch die Blutdruckmedikation entsprechend bei den hier a priori nicht ganz schlecht behandelten Patienten relativ gut fortgeführt und angepasst wurde. Wir haben auch zu den Kritikpunkten des IQWiG bezüglich der Blutdruckkontrolle und der Erklärungsmöglichkeiten der Unterschiede in den Blutdruckwerten Stellung genommen und weisen in diesem Punkt noch einmal darauf hin, dass das IQWiG bei der vorangegangenen Nutzenbewertung von Dulaglutid schon den gleichen Kritikpunkt gemacht hat. Nun zu Ihrer zweiten Frage, wie wir den Einsatz von Semaglutid im Vergleich zu zweckmäßigen Vergleichstherapien wie Liraglutid und Empagliflozin einschätzen: Hier ist zu sagen, dass die neue nationale Versorgungsleitlinie für den Typ-II-Diabetes klare Indikationen vorsieht, bei Patienten mit Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung schon sehr früh und sehr bald und HbA1C unabhängig nach Einleitung einer antidiabetischen Therapie mit Metformin auch GLP1-Rezeptoragonisten einzusetzen. Semaglutid ist vom Molekül her relativ ähnlich wie Liraglutid aufgebaut, hat aber in direkten Head-to-Head-Vergleichen in früheren Studien eine größere Wirksamkeit bewiesen, was Glykämieparameterabsenkung, Blutdruckabsenkung und auch Effekte auf die Entwicklung des Körpergewichts angeht. Insofern sehen wir, dass Semaglutid möglicherweise in der Zukunft einen ähnlichen Stellenwert wie Liraglutid erreichen könnte. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Gallwitz. – Jetzt haben sich Herr Professor Seufert und Herr Professor Schnell gemeldet, dann Frau Bickel mit einer Frage und dann Frau Biester vom IQWiG. – Herr Professor Seufert und dann Herr Schnell.

Ich kann den Ausführungen von Herrn Professor Gallwitz zustimmen und dem vielleicht mit Hinblick auf den Einsatz der SGLT2-Inhibitoren, das war der zweite Teil Ihrer Frage, hinzufügen: Die SGLT2-Inhibitoren haben nach den Endpunktstudien ein etwas anderes Wirkprofil als die GLP1-Rezeptoragonisten und hier den besonderen Vorteil bei dem kardiovaskulären Endpunkt Herzinsuffizienz und möglicherweise auch einen nephroprotektiven Effekt, der vielleicht bei den GLP1-Rezeptoragonisten nicht ganz so ausgeprägt ist, wobei hier keine direkten Vergleiche vorliegen. In der PIONEER-Studie ist nach unserer Ansicht die SGLT2-Inhibitortherapie entsprechend der Versorgungsrealität eingesetzt worden. Die SGLT2-Inhibitoren sind im Hinblick auf die Verbreitung im Markt bzw. bei dem breiten Einsatz bei Menschen mit Diabetes Mellitus Typ 2 erst in den letzten Jahren, in der letzten kürzeren Zeit sozusagen, breiter eingesetzt worden, aber vielleicht immer noch nicht so, wie wir das aufgrund der Endpunktstudien erwarten würden, sodass die Backgroundtherapie mit SGLT2-Inhibitoren bei der Endpunktstudie PIONEER sicherlich so vorhanden war, wie dies in Deutschland in der Versorgungsrealität mit Blick auf die SGLT2-Inhibitoren abzuleiten ist, sodass wir denken, dass die Backgroundtherapie dem Versorgungsstatus zum Zeitpunkt der Durchführung der PIONEER-Studie in Deutschland entspricht.

Herzlichen Dank, Herr Professor Seufert. – Jetzt habe ich Herrn Professor Schnell, dann Frau Bickel und Frau Biester. – Herr Schnell, bitte.

Ich darf mich den Ausführungen von Professor Seufert und Professor Gallwitz zu den beiden Aspekten, die Sie angefragt hatten anschließen. – Ich wollte den Hinweis geben, dass mich die Nachricht erreicht hat, dass Herr Professor Zirlik von der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung kurz vor Beginn der Sitzung notfallmäßig in den OP gerufen worden ist. Er versucht, hier beizutreten, sobald die Operation, die er jetzt durchführt, abgeschlossen sein wird.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schnell, für diesen Hinweis. – Dann habe ich jetzt Frau Bickel und danach Frau Biester. – Bitte schön, Frau Bickel, KBV.

Herzlichen Dank. – ich habe eine Frage an die Kliniker. Sie haben gerade den Stellenwert der SGLT2-Inhibitoren herausgearbeitet. Dazu die Frage: Wie bewerten Sie das Ergebnis der PIONEER-2-Studie, in der sich zumindest ein statistisch signifikanter Vorteil für Semaglutid versus Empagliflozin in Kombination mit Metformin gezeigt hat, jedoch auf der Basis sehr weniger Ereignisse. Würden Sie daraus ableiten, dass es einen Vorteil bei Semaglutid gegenüber Empagliflozin gibt?

Frau Bickel, Sie stellen Fangfragen. – Wer möchte? – Der Andrang ist riesig. – Herr Professor Lehrke.

Die Studie ist nicht dafür gepowert worden, eine kardiovaskuläre Vergleichstherapie oder einen Vergleich durchzuführen. Man sieht eine Reduktion von Schlaganfällen, aber insgesamt ist die Anzahl der Ereignisse zu gering, um hieraus einen konklusiven Nutzen ziehen zu können. Es ist erst einmal erfreulich, dass sich hier ein Vorteil von Semaglutid zeigt, aber es bräuchte ein anderes Studiendesign, um eine Überlegenheit der Substanz sicher herauszuarbeiten.

Danke schön, Herr Professor Lehrke. – Frau Bickel noch einmal; okay?

Das ist okay, ich werde mich zu einer anderen Frage erneut melden.

Okay, Frau Biester, dann Herr Hastedt. – Frau Biester, IQWiG.

Guten Tag! Ich möchte auf den MACE und die Metaanalyse eingehen. Zu MACE habe ich einen Kommentar, zur Metaanalyse eine Frage bezüglich der Heterogenität. Ich möchte nur noch herausstellen, wenn man einen kombinierten Endpunkt heranzieht: Bevor man ihn heranzieht, muss man schauen, ob er methodisch sinnvoll zusammengesetzt ist, und wenn die Komponenten in unterschiedliche Richtungen gehen, ist das ein Hinweis darauf, dass das vielleicht nicht sinnvoll ist. So sind wir auch bei der EMPA-REG zum Beispiel vorgegangen; das nur als kleinen Seitenhinweis, weil in der Stellungnahme des pU darauf verwiesen wurde, dass wir das anders gemacht hätten. Auch da haben wir deshalb den MACE nicht interpretiert, sondern die Einzelkomponenten. Genauso sind wir jetzt auch vorgegangen, dass wir uns die Einzelkomponenten angeschaut haben. Die haben wir auch interpretiert, nur den MACE in seiner Gesamtheit nicht. – Das vielleicht als Anmerkung hierzu. Zur Metaanalyse: Ich möchte dem pU erst einmal dahin gehend widersprechen, dass das der Methodik des IQWiG entspricht, wie er vorgegangen ist, weil das nicht der Fall ist. Es ist so, dass es zwei Studien gibt, und es gibt eine deutliche Heterogenität in den Endpunkten Gesamtmortalität beim HbA1c. Das sind beides Endpunkte, die im Diabetes-Anwendungsgebiet zentral sind. Hinzu kommt, dass das bei der Gesamtmortalität ein harter Endpunkt ist, sodass man erst einmal nicht von einer Verzerrung ausgehen könnte. Sobald es eine solche Heterogenität gibt, ist ein Modell mit festen Effekten nicht mehr angezeigt. Dann geht man weiter und schaut: Dann ist es wahrscheinlich ein Modell mit fixen Effekten. Wir haben dann endpunktbezogen in der homogenen Datenlage bei den anderen Endpunkten geprüft, welches Verfahren ein geeignetes sein könnte und haben keines identifiziert, sodass wir in der qualitativen Evidenzsynthese für jeden Endpunkt gelandet sind. – Das vielleicht noch zur Erklärung. Im Dossier vom Hersteller waren keine Erklärungsansätze für diese Heterogenität, nur dass man eigentlich keine erwarten müsste, weil die Studien so ähnlich sind. Das haben wir auch gesehen. Nur wenn Heterogenität da ist, muss man versuchen, sie zu erklären. Wenn man sie nicht erklären kann, ist es umso mehr ein Zeichen dafür, dass man kein Modell mit festen Effekten nennt. In mehreren Stellungnahmen wurde als Erklärungsversuch für den HbA1c angeführt, dass die Applikationsart möglicherweise ein Grund für den HbA1c sein könnte; könnte sein, nur dann muss man sich fragen, ob es überhaupt geeignet ist, die Studien zu poolen. Zur Gesamtmortalität gab es keine Erklärungsversuche. Meine Frage an den pU ist, sich bitte einmal zu äußern, welche Erklärungen hier möglich sein könnten. Dass die Studiendesigns ähnlich sind, das haben wir auch so gesehen. Mich würde jetzt explizit zum Endpunkt Gesamtmortalität interessieren, warum da die Heterogenität zustande gekommen sein könnte.

Danke schön, Frau Biester. – Ich hatte zuerst, während Sie vortrugen, Herrn Professor Lehrke; ich nehme an, auch zu diesem Fragenkomplex, dann der pU. – Herr Professor Lehrke, bitte.

Ich würde gerne aus meiner Sicht auf das antworten, was eben gesagt wurde. Ich kann die Methodik letztlich nicht 100-prozentig nachvollziehen, weil die Poweranalyse der Studien ausschließlich für den primären Endpunkt durchgeführt werden und insofern vor der Studie definiert werden muss, wie viele Ereignisse ich erwarte, ich nur für den primären Endpunkt eine sichere Aussage durchführen kann und ich deshalb überrascht bin, dass man sich auf Einzelendpunkte, die in den kombinierten Endpunkt eingehen, einschießt, weil sich dann die Ereigniszahl noch einmal reduziert und damit die statistische Validität aus meiner Sicht deutlich an Aussagekraft verliert. Die Methodik der Metaanalyse sollte grundsätzlich eine Anreicherung an Ereignissen herbeiführen. Die Problematik ist: Wenn ich zu wenige Ereignisse habe, kann es einen Ausschlag in die eine oder in die andere Richtung geben, ohne dass ich genug Power habe, mir dessen sicher zu sein, ob das in dieser Form valide ist. Je mehr ich in einer nicht riesigen Studie auf die Einzelkomponente eingehe – und beide Studien waren für sich genommen nicht riesig –, umso größer ist die Gefahr, dass ich einem solchen – sage ich einmal – Fehler unterliege. Von daher ist es aus meiner Sicht adäquat, dass man sagt: Ich probiere bei überschaubarer Ereigniszahl der zwei Studien, die vom Design her erst einmal sehr ähnlich sind, zusammenzufassen, um durch die Validität meiner Aussage mögliche Fehler, denen ich bei zu geringen Ereignissen unterliegen kann, zu vermeiden.

Danke schön, Herr Professor Lehrke. – Jetzt Herr Schwedler vom pharmazeutischen Unternehmer, bitte.

Danke schön. – Bevor ich zu der Frage komme, möchte ich gern darstellen, wie wir im Dossier herangegangen sind, was die Metaanalyse betrifft. Wir haben geschaut, wie vergleichbar die Studie PIONEER 6 und die Studie SUSTAIN 6 sind. Wir sind zu der Entscheidung gekommen, dass die Studien ausreichend vergleichbar sind. Das bedeutet, hinsichtlich der Patientenpopulation, Endpunkte, aber auch vom Studiendesign her. Deshalb lag es für uns nahe, diese Studien metaanalytisch zusammenzufassen, wie es in der Modulvorlage dementsprechend dargelegt wird, dass man, wenn das möglich ist, das auch tun soll. Dann haben wir für jeden der Endpunkte, die gepoolt worden sind, überprüft: Liegt eine Heterogenität vor, ja oder nein? Wir haben dann bei keinem Vorliegen die Metaanalyse für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen, wenn es signifikante Ergebnisse gab. Wenn diese doch vorlag, haben wir noch einmal geprüft, ob die Effektrichtungen gleich sind, also ob die Effekte in diesem Endpunkt gleichgerichtet sind, und haben gesagt, dann können wir die Studien separat heranziehen, müssen dann aber sagen, wir müssen die Aussagekraft herabstufen und haben deshalb auch keinen Beleg mehr für diese Endpunkte abgeleitet. Man muss sagen, dass in die Gesamtmortalität maßgeblich auch in der PIONEER 6 kardiovaskuläre Todesfälle mit hineingehen. Das sind anteilig ungefähr 66 Prozent. Man sieht zumindest bei den kardiovaskulären Todesfällen, dass die Effekte, wenn man die Punktschätzer betrachtet, gleichgerichtet sind. Ja, es ist richtig, dass auch in diesem Endpunkt ähnlich wie in der Gesamtmortalität, wie Frau Biester sagte, eine Heterogenität vorliegt. Diese haben wir erstens anhand des p-Wertes bewertet, also war der Unterschied sozusagen signifikant. Das andere ist dann das i², das versucht, eine Quantifizierung dieser Heterogenität darzulegen. Diese Heterogenität liegt bei dem kardiovaskulären Tod bei 66 Prozent, was den Schluss zulässt, dass vermutlich eine substanzielle Heterogenität vorliegt. Deshalb haben wir gesagt, es ist hier eigentlich nicht unbedingt richtig, die Metaanalyse heranzuziehen. Wir haben dann die Studien separat bewertet und gesagt, wir können für diesen Endpunkt keinen Beleg mehr ableiten. Aber ich denke, es ist ein patientenrelevanter Endpunkt, ähnlich wie es auch die Gesamtmortalität darstellt. Letztlich ist das, was wir mit diesen kardiovaskulären Endpunktstudien zeigen wollen und auch sollen, dass wir relevante kardiovaskuläre Endpunkte reduzieren können. – Danke schön.