Oral hearing: Acalabrutinib (chronisch lymphatische Leukämie; Monotherapie, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen erneut an einige, an manche erstmalig im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, Anhörung nach § 35 a, Acalabrutinib in drei unterschiedlichen Verfahren; das sind die Verfahren D-592 bis D-594. Das ist einmal Acalabrutinib als Monotherapie der nicht vorbehandelten CLL, dann nach mindestens einer Vorbehandlung und dann als Kombinationstherapie der nicht vorbehandelten CLL. Zum ersten Verfahren, also zu Dossier D-592, hatten Stellung genommen AstraZeneca, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, AbbVie Deutschland, Celgene und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zum zweiten Verfahren, also nach mindestens einer Vorbehandlung, hatten Stellung genommen AstraZeneca als pU, die DGHO, AbbVie, Celgene und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, und zum dritten, der Kombitherapie, hatten wir Stellungnahmen selbstverständlich wieder von AstraZeneca, von der DGHO, von AbbVie, von Celgene, von Roche, von Janssen-Cilag und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst für diese Sammelanhörung, für diese drei Verfahren, wie üblich die Anwesenheit kontrollieren. Hier hat sich, glaube ich, nichts daran geändert, dass Frau Büchner für AstraZeneca da ist; ansonsten haben wir aber einen Wechsel, Frau Dr. Ahrdorf, Frau Merens und Frau Fimm, dann müssten für die DGHO da sein Herr Professor Dr. Wörmann, Herr Professor Dr. Wendtner – Herr Wendtner fehlt noch, da mache ich ein Fragezeichen dran – und Frau Professor Dr. Eichhorst, für die AkdÄ Herr Dr. Spehn und Herr Dr. Fetscher – er fehlt noch –, für Celgene Frau Dr. Möhlenbrink – sie ist eingeloggt, meldet sich aber nicht – und Frau Glogger, für AbbVie Herr Dr. Klee und Herr Mehlig, Frau Dr. Simon – mit Fragezeichen – und Frau Dr. Riplinger von Roche, Frau Dr. Marquard und Herr Dr. Möller von Janssen und Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Frau Büchner, Sie dürfen jetzt zu allen drei Dossiers umfassend Stellung nehmen, und Sie dürfen und sollten dabei auch darauf hinweisen, dass Sie noch sehr umfängliche Unterlagen wegen des Wechsels der zVT vorgelegt haben, wo wir uns hier – das sage ich zu Beginn der Anhörung – ernsthaft Gedanken darüber machen müssen, ob und in welcher Form das im weiteren Verlauf bewertet werden kann, ob man wieder nur so Appendizes macht, die dann aber nicht mehr Gegenstand einer Stellungnahme werden, oder ob man nicht irgendeine andere Möglichkeit findet, ohne zu einem Nachteil für das pharmazeutische Unternehmen zu kommen; denn Sie haben sich mit den Daten, die Sie vorgelegt haben, sehr viel Mühe gemacht. Wir haben nicht erwartet, dass man in so kurzer Zeit so viel aufbereiten kann. (Heiterkeit) Nein, das meine ich wirklich ernst. Das ist jetzt gar nicht zynisch. Das müssen wir in irgendeiner Form würdigen, weil sich möglicherweise aus dem, was nachgereicht worden ist, ein ganz anderes Urteil ergibt als es sich ergäbe, wenn man jetzt bewertet. Das nur, bevor ich Ihnen das Wort gebe, Frau Büchner. Wir sind hier doch sehr problembewusst und sehen, dass wir uns überlegen müssen, wie wir mit der Fülle der nachgereichten Evidenz umgehen müssen. – Frau Büchner, Sie haben zunächst das Wort zur Einführung. Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrtes Gremium! Vielen Dank für diese einleitenden Worte. Es ist hier in der Tat eine besondere Situation. Vielleicht kurz vorab die Kolleginnen, mit denen ich für diese Anhörung da bin: Das sind einmal Frau Dr. Ahrdorf und Frau Fimm aus der Medizin und Frau Merens und ich selbst aus dem Bereich Gesundheitspolitik, Marktzugang und Erstattung. Wir haben das Eingangsstatement zweigeteilt, und ich werde zuerst auf die Therapie der nichtvorbehandelten Patientinnen und Patienten in Mono und in Kombination mit Obinutuzumab und im Anschluss auf die Monotherapie der erwachsenen CLL-Patientinnen und -Patienten eingehen, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben. Das ist auch der Bereich, in dem wir im Grunde genommen ein fast vollständiges Dossier nachgereicht haben, nachdem die zVT kurz vor der ursprünglichen Dossiersubmission geändert wurde. Insgesamt kann Acalabrutinib sehr breit eingesetzt werden, also in allen Therapielinien, in der Firstline-, Secondline-, aber auch den späteren Linien und dies auch unabhängig von Hochrisikofaktoren und bei unterschiedlichen Komorbiditäten. Ich werde einmal etwas zur Erkrankung sagen, das CLL und den medizinischen Bedarf beschreiben, dann, wie gesagt, auf die Erstlinientherapie eingehen und hier insbesondere auf die Quantifizierbarkeit des Zusatznutzens und dann auf die vorbehandelten Patientinnen und Patienten. Hier werde ich etwas detaillierter auf die eingereichten und nachgereichten Daten und auf die aus unserer Sicht notwendige Ableitung eines Zusatznutzens eingehen. In der Leukämie befinden wir uns in einem sehr dynamischen Behandlungsumfeld. Gleichwohl besteht immer noch ein hoher medizinischer Bedarf an lang anhaltend wirksamen und gleichermaßen gut verträglichen Therapien. Die chronisch lymphatische Leukämie, über die wir jetzt sprechen, ist die häufigste Leukämieform. Es erkranken im Wesentlichen ältere Patientinnen und Patienten, das Durchschnittsalter liegt bei 73 Jahren, häufig auch komorbide Patienten. Es ist hier von einer indolenten Erkrankung zu sprechen, das heißt, eine langsam fortschreitende Erkrankung mit einer deutlich besseren Überlebensprognose als bei akuten Leukämieformen. Die Fünfjahresüberlebensrate der CLL liegt ungefähr bei 82 Prozent. Nichtsdestotrotz muss man anerkennen, dass es sich um eine maligne Tumorerkrankung handelt, die unbehandelt zum Tode führt und teilweise von schweren und sehr einschränkenden Symptomen begleitet wird. Hauptsächlich sind das Störungen bei der Blutbildung und des Immunsystems. Wir sehen eine deutlich erhöhte Infektneigung, aber auch eine erhöhte Blutungsneigung, Anämien, korrespondierend mit abfallender Leistungsfähigkeit. Wir sehen des Weiteren teilweise sehr schmerzhafte Lymphknotenschwellungen und Vergrößerung von Milz und Leber, was ist für die Patientinnen und Patienten sehr unangenehm sein kann, und wir sehen die sogenannte B-Symptomatik mit fieberähnlichen Temperaturen, Nachtschweiß, ungewolltem Gewichtsverlust, signifikanter Fatigue, was die Patienten im Alltag stark beeinträchtigen kann. Die aktuellen Behandlungsformen, vor allem aber die Chemoimmuntherapien führen meist nicht zu einem lang anhaltenden Ansprechen und sind zudem häufig sehr toxisch und mit entsprechenden Nebenwirkungen verbunden. Neben infusionsbedingten Reaktionen – Neutropenien, Thrombozytopenien – sehen wir hier Anämien; auch verstärkte Infektionen. Was man sieht, ist, dass diese Nebenwirkungen häufig nicht mit Beendigung der Therapie aufhören, sondern die Patienten weit darüber hinaus belasten. So ist ein wichtiges Therapieziel in diesem Kontext, diese gravierenden Belastungen durch die Nebenwirkungen zu minimieren, bestenfalls sogar zu vermeiden. Hier stellt, wie ich im Folgenden darstellen möchte, Acalabrutinib eine sehr wichtige neue Therapieoption im CLL dar, die den therapeutischen Bedarf über eine deutlich bessere Verträglichkeit bei gleichzeitig guter Wirksamkeit adressiert. Beginnen wir mit der Erstlinientherapie. Hier ist Acalabrutinib, wie gesagt, sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Obinutuzumab zugelassen. Der G-BA hat hier jeweils drei Teilpopulationen definiert, nämlich einmal Patienten, für die eine Therapie mit FCR infrage kommt, zweite Fragestellung Patienten, für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt, und die dritte Fragestellung bezog sich auf Patientinnen und Patienten mit einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemotherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist. Wir haben hier Daten aus der ELEVATE-TN-Studie vorgelegt, und zwar ausschließlich für Fragestellung 2, also für diejenigen Patientinnen und Patienten, für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt. Wir leiten auch ausschließlich für die Fragestellung 2 einen Zusatznutzen ab. Was wir hier insgesamt sehen, ist, dass die Ergebnisse sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie gleichgerichtet sind. Die Vorteile zeigen sich in den gleichen Endpunkten. Man sieht allerdings, dass die Wirksamkeitsvorteile in der Kombinationstherapie noch deutlicher ausfallen als in der Monotherapie. Das IQWiG leitet auch hier bei den verschiedenen Safety-Endpunkten einen beträchtlichen bis erheblichen Zusatznutzen ab. In der Gesamtschau hingegen kommt das IQWiG zu dem Schluss, einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen zu vergeben und begründet dies mit Unsicherheiten bezüglich der Daten zur Lebensqualität und Symptomatik. Die hier geforderten Daten haben wir allesamt mit der Stellungnahme nachgereicht, auch ein relativ umfangreiches Datenpaket. Hier zeigt sich für die Responderanalysen der B-Symptomatik, für die Skalen zur Symptomatik sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und hier hinsichtlich der Analysen zur mittleren Veränderung als auch zur Zeit bis zur Verbesserung respektive Verschlechterung kein Unterschied zwischen Acalabrutinib und der zVT. Basierend auf diesen nachgereichten Daten lässt sich nunmehr ein Zusatznutzen ableiten, basierend auf den Ergebnissen der anderen patientenrelevanten Endpunkte, und dieser lässt sich auch quantifizieren. Hier sehen wir, basierend auf den PFS- und TFST-Vorteilen, aber insbesondere im Hinblick auf das überlegene Sicherheitsprofil einen beträchtlichen Zusatznutzen für diese Teilpopulation 2, sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit Obinutuzumab. Kommen wir zu den vorbehandelten Patientinnen und Patienten: Hier lag für die Zulassung und für die Nutzenbewertung die ASCEND-Studie vor. In diese Studie wurden Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die nach Vortherapien refraktär oder rezidiviert waren, wobei die Anzahl der Vortherapien in dieser Studie nicht beschränkt war. Die Patienten wurden für die für sie jeweils am besten geeignete Kontrolltherapie dadurch eingeschlossen, dass der Prüfarzt vor Randomisierung die Therapie festgelegt hat, und diese bestand entweder aus Chemotherapie, Bendamustin plus Rituximab oder aus Idelalisib plus Rituximab. Hier möchte ich auf die jetzt nachgereichten Daten eingehen, die aus unserer Sicht hier bewertungsrelevant sind. Der G-BA hat nicht nur die zVT geändert, sondern auch die Anzahl der Subgruppen. Wir haben jetzt nicht mehr zwei Patientengruppen, sondern drei, aufgeteilt nach den Vorbehandlungen bzw. Chemo-Immuntherapie-Eignung. Wir haben hier erstens die Patientinnen und Patienten mit einer Vorbehandlung, Chemo-Immuntherapie-geeignet, dann haben wir die Gruppe eine Vorbehandlung Chemo-Immuntherapie-ungeeignet, und die dritte Gruppe ist mindestens zwei Vorbehandlungen. Wir haben für alle diese Gruppen Daten nachgereicht. Das würde ich jetzt gerne einmal durchgehen. Bei der zweiten und dritten Gruppe leiten wir den Zusatznutzen direkt aus den nachgereichten Daten ab. Bei der ersten Gruppe tun wir das mittels der Übertragung der Ergebnisse einer anderen Teilpopulation, weil nach dem Datenschnitt die Gruppe viel zu klein ist, um signifikante Ergebnisse zu zeigen. Wir sehen hier im Wesentlichen numerische Vorteile für die Nutzendimensionen Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Sicherheit. Deshalb haben wir uns dem anders genähert. Wir haben uns die Teilpopulation der Patienten angeschaut, die zur Prärandomisierung für eine BR-Therapie geeignet waren. – Ach, das habe ich vergessen, zu sagen; das ist ganz wichtig. – Für diese Teilpopulation vergleichen wir uns gegen Bendamustin/Rituximab. Diese Population Prärandomisierung BR haben wir uns angeschaut und Effektmodifikationen nach Anzahl Vorbehandlung betrachtet. Hier zeigen sich keine Belege für Effektmodifikationen bezüglich der Anzahl der Vortherapien, weshalb wir es als sachgemäß ansehen, hier eine Übertragung der Ergebnisse auf diese Gruppe durchzuführen. Daraus leiten wir einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen ab, einmal aufgrund der Morbiditätsendpunkte PFS mit einem Hazard Ratio von 0,19, ein TTNT von 0,29 sowie auf den Sicherheitsendpunkten in Form der Reduktion von schweren Leukopenien. Hier haben wir ein Hazard Ratio von 0,04 und Therapieabbrüche aufgrund von UE mit einem Hazard Ratio von 0,0. Wie gesagt, um das noch einmal zu unterstreichen: Hier sehen wir einen Zusatznutzen gegenüber der zVT Bendamustin/Rituximab. Für die Teilpopulation 2, also Chemo-Immuntherapie-ungeeignet, eine Vortherapie, vergleichen wir uns versus Idelalisib/Rituximab. Hier zeigt der Datenzuschnitt eine deutlich überlegene Effektivität. Mit einem PFS Hazard Ratio von 0,29, TTNT liegt hier die Hazard Ratio bei 0,28, also auch hier signifikant verlängert. Wir sehen auch hier eine deutlich bessere Verträglichkeiten bei den schweren und schwerwiegenden UE. Das Risiko ist bei beiden um über 70 Prozent reduziert. Das zeigt sich letztendlich auch in den Therapieabbrüchen aufgrund von UE mit einem Hazard Ratio von 0,15. Aufgrund der Effektschätzer und des Ausmaßes der Vorteile leiten wir für diese Gruppe versus Idelalisib/Rituximab einen erheblichen Zusatznutzen ab. Damit komme ich zur dritten Teilpopulation, mindestens zwei Vortherapien, hier versus BR oder IR. Im Grunde genommen bestätigt sich das Bild, das wir auch in den anderen Subgruppen sehen. Wir haben weiter eine starke Effektivität mit einem Hazard Ratio von 0,32 sowohl für PFS als auch für TTNT, deutliche Vorteile auch bei schweren und schwerwiegenden UE. Hier sehen wir eine Risikoreduktion von circa 50 Prozent bei beiden, Risiko von Therapieabbrüchen wegen UE auch statistisch signifikant um 81 Prozent reduziert. Hier leiten wir einen beträchtlichen Zusatznutzen für diese Gruppe ab. In der Nutzenbewertung zu den vorbehandelten Patienten hatte das IQWiG in der auf den ursprünglichen Datenschnitt bezogenen Bewertung die Frage aufgeworfen, ob wir die Patienten in die Gruppen zur zVT richtig zugeordnet hätten. Das, glauben wir, ist nach wie vor eine wichtige Fragestellung, auch für den Zuschnitt, wie wir ihn hier sehen. Das IQWiG hatte Kriterien vorgeschlagen, anhand derer die Patienten in diese Gruppen zugeordnet werden sollten, wie zum Beispiel molekular-zytogenetische Eigenschaften der Erkrankung, Allgemeinzustand, Erfolg und Verträglichkeit der Behandlung. Eine patientenindividuelle Therapieentscheidung des Arztes berücksichtigt aber aus unserer Sicht weit mehr Faktoren als die hier vom IQWiG aufgeführten, wie zum Beispiel Begleitmedikation, kognitive Funktion, Einschätzung von Compliance usw., sodass aus unserer Sicht die Kategorien, die das IQWiG hier vorschlägt und die so bisher in anderen Verfahren noch keine Anwendung gefunden haben, nicht hinreichend sind, um daraus einen Therapiealgorithmus oder etwas in der Art festzulegen. In der ASCEND-Studie war es so, dass die Patientinnen und Patienten vor der Randomisierung zu der individuell optimalen Therapie zugeordnet worden sind, und die Entscheidung darüber lag beim Prüfarzt. Es ist davon auszugehen, wenn die Optionen, die bekannt waren, innerhalb der Studie vom Arzt für den Patienten als nicht relevant bewertet worden wären, dann wäre der Patient nicht in die Studie eingeschlossen worden, weil gerade in diesem besonderen Kontext der Patient ganz normal innerhalb der Regelversorgung auch anderweitig hätte behandelt werden können. So sehen wir tatsächlich keine vermehrten Studienabbrüche direkt nach der Randomisierung, sodass aus unserer Sicht ganz klar davon auszugehen ist, dass die patientenindividuelle Situation eines jeden Studienteilnehmers durch den Prüfarzt vor dem Studieneinschluss eingehend bewertet und vollumfänglich in der Therapieentscheidung und damit auch in der Entscheidung zum Einschluss in die Studie berücksichtigt worden ist, sodass aus unserer Sicht hier hinreichend sichergestellt ist, dass die Patientinnen und Patienten der für sie optimalen Therapie, eben BR oder IR, zugeordnet worden sind. Im Gesamtfazit lässt sich aus unserer Sicht festhalten: Wir haben hier einen BTKI der zweiten Generation. Das ist eine wichtige und wertvolle Therapieoption für Patientinnen und Patienten mit CLL. Wir sehen, basierend sowohl auf den Daten, die wir schon eingereicht haben, als auch auf den umfangreich nachgereichten Daten für Patientinnen und Patienten ohne Vorbehandlung sowohl für Mono als auch Kombi in Fragestellung 2 einen beträchtlichen Zusatznutzen und für die vorbehandelten Patienten für die Gruppe Chemo-Immuntherapie-geeignet mit einer Vorbehandlung einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, Chemo-Immuntherapie-ungeeignet, eine Vorbehandlung, einen erheblichen Zusatznutzen und mit mindestens zwei Vorbehandlungen einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Damit möchte ich gerne schließen und, Herr Professor Hecken, das Wort an Sie zurück übergeben.

Danke schön, Frau Dr. Büchner, dass Sie ein wenig in die nachgereichten Daten eingeführt haben. Das macht deutlich, dass es da wesentliche, für die Bewertung relevante Nachlieferungen gegeben hat. – Ich stelle für das Protokoll fest, dass seit 11:04 Uhr auch Frau Professor Eichhorst und Herr Dr. Fetscher zugeschaltet sind, das heißt, wir sind komplett. Alle Kliniker sind da und haben noch das gehört, was Frau Büchner gerade vorgetragen hat. Ich eröffne die Fragerunde. Wer möchte beginnen oder bewerten oder irgendetwas ausführen? – Keiner? Das wäre schade. – Frau Müller, dann Frau Groß. – Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich versuche, auseinanderzuklamüsern, auf welche Therapielinie und auf welche Kombi ich mich beziehe. Ich habe erst mal eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer zu dem, was Sie, Frau Dr. Büchner, gerade ausgeführt haben. Sie haben gesagt, es ging um die Frage der Kriterien einer Eignung für eine Chemoimmuntherapie oder nicht, Secondline. Ich spreche jetzt von der Secondline. Sie haben ausgeführt, dass der Prüfarzt diese Entscheidung gefällt hätte und dass die Kriterien sozusagen differenzierter wären als die genannten für die patientenindividuelle Therapie oder für die Zuweisung für die beiden Optionen. Dann haben Sie gesagt: Wenn die geeignete patientenindividuelle Therapie nicht in der Studie angeboten worden wäre, also BR oder IR, dann wäre der Patient nicht in die Studie eingeschlossen worden. Jetzt ist meine Frage: Das Anwendungsgebiet ist natürlich weiter. Im Anwendungsgebiet steht nicht, Patienten, die Bendamustin/Rituximab- oder Idelalisib/Rituximab- geeignet sind. Sehen Sie dann das gesamte Anwendungsgebiet auch vor dem Hintergrund der Versorgungspraxis durch die Studie abgedeckt?

Danke schön, Frau Müller. – Wer möchte dazu? Zuerst vielleicht der pU und dann die Kliniker. – Frau Ahrdorf, bitte.

Tatsächlich ist es so, wie Frau Büchner ausgeführt hat, dass der Arzt die Patienten nur dann in diese Studie eingeschlossen hat, wenn entweder Bendamustin/Rituximab oder Idelalisib/Rituximab für diese Patienten infrage kamen, sodass nur diese Patienten in die Studie gelangt sind und auch nur für diese Patienten die Ergebnisse vorliegen und sich die Vorteile zeigen. Andere Patienten, für die nach Arzt die bestmögliche patientenindividuelle Therapie eine andere war als die genannten, sind entweder im Rahmen von anderen Studien oder in der Regelversorgung behandelt worden und nicht in dieser Studie.

Danke schön, Frau Dr. Ahrdorf. – Möchte von den Klinikern, Frau Professorin Eichhorst, Professor Wendtner, Professor Wörmann, Herr Fetscher, Herr Spehn, dazu etwas ergänzen, oder nehmen wir das einfach so hin? – Frau Professorin Eichhorst, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich kann gerne dazu ergänzen, dass es, als die Studie damals durchgeführt wurde, den allergrößten Teil der Patienten abgedeckt hat. Abgesehen davon käme nur noch Best Supportive Care bei den Patienten, vor allem denen mit mehr als zwei Vortherapien, infrage oder eventuell sonst auch eine alleinige Therapie mit einem Antikörper. Intensivere Chemotherapien in der Rezidivsituation sind in der Situation nicht üblich, weil sie zu toxisch sind, insbesondere für das Knochenmark.

Danke schön, Frau Professor Eichhorst. – Sonst noch jemand zur Ergänzung? – Keiner mehr. – Frau Müller, okay?

Ich habe noch eine Nachfrage.

Nein, ich habe noch eine Wortmeldung dazu. Das ist Herr Professor Wendtner. – Herr Professor Wendtner dazu, dann Frau Müller mit der Nachfrage. – Herr Professor Wendtner, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sozusagen ergänzend und bestätigend, was Frau Professor Eichhorst gesagt hat: Der Vergleichsarm ist aus heutiger Sicht historisch. Das heißt, wir würden heute im Rezidiv Bendamustin … (akustisch unverständlich)

Entschuldigung, ich höre Sie nicht mehr, Herr Wendtner.

Können Sie mich jetzt verstehen?

Jetzt geht es wieder.

Okay, sorry. – Das ist ein historischer Vergleichsarm. Bendamustin/Rituximab ist heute im Rezidiv kaum noch üblich und Idelalisib/Rituximab aufgrund seiner Nebenwirkungen auch wenig in der praktischen Anwendung umgesetzt. Dennoch: Zum damaligen Zeitpunkt waren das übliche Vergleichstherapien im Kontext der Studie. Von daher ist es historisch betrachtet valide gewesen, diese so zu führen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Wendtner. – Frau Müller, Nachfrage, und dann Frau Groß.

Das hat sich jetzt eigentlich erledigt, ich habe es schon mitgenommen. – Bei den Optionen, die in der zVT benannt sind, ist es zum damaligen Zeitpunkt eine Auswahl gewesen, die den Großteil des Anwendungsgebiets abgedeckt hat. Heutzutage wäre das nicht mehr der Fall.

Allseitiges Nicken protokollieren wir. – Dann Frau Groß, GKV-SV. Bitte schön, Frau Groß.

Vielen Dank. – Ich habe Fragen, die den Themenkomplex der kardialen Nebenwirkungen betreffen, und zwar geht es um die Ausschlusskriterien der Zulassungsstudie ELEVATE-TN. Die Frage geht an die Kliniker. Wie sehen Sie die Tatsache, dass in der Studie Patienten mit symptomatischen kardialen Erkrankungen ausgeschlossen wurden? Wie sehen Sie die Relevanz der kardialen Nebenwirkungen in der betreffenden Patientengruppe? Hier geht es um Patienten über 65 Jahre. Dazu würde mich Ihre Einschätzung interessieren.