Oral hearing: Atezolizumab (Neues Anwendungsgebiet: hepatozelluläres Karzinom, Kombination mit Bevacizumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir befinden uns im Stellungnahmeverfahren Atezolizumab, neues Anwendungsgebiet, hier hepatozelluläres Karzinom. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen Roche Pharma AG als pharmazeutischer Unternehmer, AstraZeneca, Bayer Vital, Eisai, MSD Sharp & Dohme, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, die DGVS und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für Roche Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Buhck, Herr Dr. Daniels-Trautner, Herr Enderlein und Herr Zortel, den kenne ich noch gar nicht. – Herr Zortel, sind Sie heute zum ersten Mal dabei?

Ja.

Sie hatte ich noch nie auf der Liste. – Frau Sinn und Herr Professor Wörmann von der DGHO müssten da sein, Herr Professor Bitzer von der DGVS und Herr Professor Vogel von der AIO sowie Herr Rasch vom vfa, Herr Dintsios und Frau Beinhauer von Bayer Vital, Herr Peters und Herr Dr. Roxlau von Eisai, Frau Hohenberger und Frau Gröbner von MSD Sharp & Dohme. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte einzugehen. Danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das? – Herr Daniels-Trautner.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, zu Beginn dieser Anhörung die aus unserer Sicht zentralen Punkte benennen zu dürfen. Herr Professor Hecken, wenn Sie gestatten, würde ich meinen Kollegen zunächst die Möglichkeit geben, sich bei allen persönlich vorzustellen.

Ja, klar, gerne.

Mein Name ist Lukas Enderlein, ich bin der für das Dossier verantwortliche HTA-Manager.

Danke.

Mein Name ist Hartmut Buhck, Arzt von Beruf, und ich freue mich darauf, mit Ihnen die medizinischen Aspekte dieses Verfahrens diskutieren zu dürfen.

Danke.

Guten Tag! Mein Name ist Max Zortel, und ich bin als Statistiker verantwortlich für die methodischen Aspekte.

Danke schön.

Mein Name ist Jan Daniels-Trautner; ich bin Teamleiter in unserer Abteilung für die frühe Nutzenbewertung. – Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen PD-L1 und zählt als Immunonkologikum zur Gruppe der Checkpointinhibitoren. 2017 wurde Atezolizumab erstmals zur Anwendung in onkologischen Indikationen zugelassen. Heute wollen wir über die Zulassung aus dem Oktober letzten Jahres sprechen, nämlich die Erstlinienbehandlung für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab von Patienten mit einem fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinom, oder HCC. Das HCC ist eine aggressive Tumorerkrankung und zählt zu den häufigsten Krebstodesursachen in Deutschland. Bei der Mehrheit der Patienten mit einem HCC erfolgt die Diagnose bereits in einem so fortgeschrittenen Stadium, dass ihnen nur noch palliative Therapieoptionen angeboten werden können. Die dem HCC zugrunde liegende Leberzirrhose mit reduzierter Leberfunktion schränkt die infrage kommenden systemischen Therapien stark ein und begrenzt die Prognose der Patienten weiter. Die zweckmäßige Vergleichstherapie, Sorafenib, war über zehn Jahre Standard im Anwendungsgebiet. Das mediane Gesamtüberleben unter Sorafenib liegt bei etwa einem Jahr. Die Verträglichkeit kann sich therapieeinschränkend auswirken. Es besteht also ein bedeutender Bedarf nach neuen Therapiemöglichkeiten, die entweder die Überlebenszeit verlängern oder besser verträglich sind bzw. idealerweise beides miteinander verbinden. Mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab liegt nun ein Durchbruch vor, den es so im Anwendungsgebiet noch nicht gegeben hat, nämlich eine neue Therapieoption, die nicht nur erheblich wirksamer, sondern auch deutlich besser verträglich ist als der langjährige Standard. Dabei beruhen die Ergebnisse, über die wir heute sprechen, auf der randomisierten kontrollierten Studie IMbrave150, in der Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab gegenüber Sorafenib verglichen wurde. In die Studie wurden über 500 Patienten mit einem fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC mit Child-Pugh-Stadium A eingeschlossen. Für das Anwendungsgebiet B – Patienten mit Child-Pugh-Status B – liegen keine vergleichenden Daten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Wie wir im Dossier dargestellt haben und wie aus der Nutzenbewertung des IQWiG hervorgeht, weist die Kombinationstherapie mit Atezolizumab in allen vier Dimensionen des Zusatznutzens klinisch höchst relevante Verbesserungen auf. Gehen wir nun kurz diese vier Dimensionen durch: Erstens zur Mortalität: Das Gesamtüberleben der Patienten im Kombinationsarm mit Atezolizumab war in der IMbrave150 gegenüber Sorafenib deutlich verlängert, das Risiko zu versterben war um 42 Prozent reduziert. Dabei war das Konfidenzintervall der Hazard Ratio für die globale Studienpopulation in beiden Datenschnitten komplett unter dem für das IQWiG entscheidenden Schwellenwert für einen erheblichen Zusatznutzen. Zweitens zur Morbidität: Unter der Kombinationstherapie mit Atezolizumab kam es zu einem deutlich verbesserten Ansprechen und einem verlängerten progressionsfreien Überleben. Außerdem fanden sich signifikant verlängerte Zeiten bis zum Auftreten nahezu aller patientenberichteten Symptome. Besonders hervorzuheben sind hier Fatigue und Diarrhö. Beides sind für Patienten mit HCC belastende und schwerwiegende Symptome. Sie bestimmen maßgeblich den Alltag der Patienten und schränken massiv die Möglichkeit zur Teilhabe ein. Aus der gezeigten Verbesserung ergibt sich auch für die Morbidität ein erheblicher Zusatznutzen für die Kombinationstherapie mit Atezolizumab. Drittens gesundheitsbezogene Lebensqualität: Hier zeigten sich in der IMbrave150 Verbesserungen in allen Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 einschließlich der sozialen Funktion, der kognitiven Funktion und des globalen Gesundheitsstatus. Viertens zur Verträglichkeit: Die Kombinationsbehandlung mit Atezolizumab plus Bevacizumab zeigt in der IMbrave150 ein günstigeres Verträglichkeitsprofil als die Behandlung mit Sorafenib als Einzelsubstanz. Dies ist besonders eindrücklich beim Hand-Fuß-Syndrom, das in der schweren Ausprägung im Kombinationsarm mit Atezolizumab überhaupt nicht auftrat. Zusammenfassend steht nun mit Atezolizumab plus Bevacizumab eine Therapie für Patienten mit HCC zur Verfügung, die klinisch hoch bedeutsame Verbesserungen gegenüber der langjährigen Standardtherapie Sorafenib in allen vier Zusatznutzendomänen ermöglicht. Besonders hervorzuheben ist dabei zum einen der erhebliche Vorteil im medianen Gesamtüberleben, zum anderen wird dieser nicht wie so oft mit einer Verschlechterung von Verträglichkeit und subjektivem Empfinden erkauft. Es zeigten sich stattdessen erhebliche Verbesserungen bei patientenberichteten Symptomen wie Diarrhö und Fatigue, die Patienten im Alltag schwer einschränken können, sowie bei der Lebensqualität. Insgesamt ergibt sich damit für die Kombinationstherapie mit Atezolizumab bei Patienten im Anwendungsgebiet mit Child-Pugh-Klasse A klar ein erheblicher Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Daniels-Trautner, für diese Einführung. – Für mich ist die entscheidende Frage, die ich heute gerne beantwortet haben möchte: Wie sieht es mit den Effektmodifikationen aus? Das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung bezogen auf den Endpunkt Gesamtüberleben differenzierte Bewertungen für Patienten mit viraler und nicht viraler Ätiologie vorgenommen, weil es hier Effektmodifikationen gesehen hat. Für mich ist die wirklich spannende Frage, wie die Aussagekraft dieses Subgruppeneffektes von den Klinikern gesehen wird. Lässt er sich irgendwie aufgrund der Krankheitsbiologie erklären, oder haben wir es hier mit anderen Einflussfaktoren zu tun? Die DGHO hat in ihrer Stellungnahme zu dieser Subgruppenanalyse schon einiges gesagt. Herr Wörmann, Sie haben sich jetzt auch hier gemeldet. – Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Wir haben ein ganz prominentes Panel an Experten bitten können, zusammenzukommen. Ich muss fairerweise sagen, vielleicht hat es sogar einen Vorteil bei COVID-19. Es ist für uns fast einfacher, jetzt jemanden einzuladen, als wenn er per Reise von Tübingen zu Ihnen kommen muss. – Jetzt zum Fachlichen: Wir haben eine ganz ungewöhnliche Situation, auch zu dem, was wir heute Morgen diskutiert haben. Wir haben unterschiedliche Zahlen, wie wir die Bewertung von Arzneimitteln vornehmen. In der Onkologie, haben wir einmal die HTA-getriggerten, wir haben zusätzlich die sogenannte ESMO-Skala der European Society of Medical Oncology. Die hat etwas andere Kriterien, stimmt nicht immer mit den AMNOG-Verfahren überein, aber man hat hier ungewöhnlicherweise eine Fünf gegeben. Das ist die höchstmögliche Bewertung. Das reflektiert schon, warum wir uns hier in einer für uns erfreulicherweise sehr positiven und eher seltenen Situation befinden. Ich kann an die Kollegen weitergeben. Der Punkt, den wir bezüglich der Ätiologie machen, ist, dass die nicht viral bedingten Hepatitiden, die Zirrhose, eine ungewöhnlich gute Prognose mit einem mittleren Überleben von 18 Monaten hat, was wir in anderen Studien so nicht sehen, sodass wir eher denken, dass hier, warum auch immer, bei der relativ kleinen Zahl der Patienten eine Positivselektion stattgefunden hat. Deshalb der Hinweis, dass es sich hier um ein Zufallsphänomen handelt. Es ist eine kleine Gruppe von 53 Patienten. Wir sehen, dass die Gruppe, die vom IQWiG extra isoliert wurde, sicher nachzuweisen ist, die kann man so sehen, in sich sehr heterogen ist und wir sonst bisher diesen Parameter nicht prädiktiv für die bisherigen Therapien genommen haben, auch nicht für andere Angiogenese-Inhibitoren wie Ramucirumab. Deshalb die Zurückhaltung, hierauf jetzt eine eigene prädiktiv bestimmende Gruppe zu definieren.

Danke schön, Herr Wörmann. – Ergänzungen Herr Bitzer, Herr Vogel, Frau Sinn. Wer möchte? – Herr Professor Vogel.

Wir haben das Statement gemeinsam verfasst und können das in weiten Teilen unterstützen. Erst einmal muss man festhalten, dass die nicht viralen ein heterogenes Kollektiv sind. Wir müssen zwischen alkoholischer Hepatitis und nicht alkoholischer Hepatitis unterscheiden. Diese Auftrennung ist aktuell in den klinischen Studien aufgrund des Overlaps nicht gut möglich, das heißt, es ist keine saubere Trennung. Von den Immuntherapiestudien und auch aus präklinischen Modellen wissen wir schon, dass möglicherweise die fettleberassoziierte Hepatitis und das daraus entstehende HCC etwas weniger auf eine Immuntherapie anspricht. Das ist aber in keinster Weise in dieser Kombinationsbehandlung durch irgendeine Evidenz belegbar oder gezeigt worden, auch in präklinischen Modellen, sodass man da extrem vorsichtig sein muss. Ich glaube nicht, dass die nicht viralen Hepatitiden eine prognostisch gute Gruppe sind. Die Daten, die wir in der Vergangenheit gesehen haben, zeigen, dass alle HCC unabhängig von der Ätiologie gleichermaßen extrem schlecht laufen mit diesem medianen Überleben von deutlich unter zwei Jahren und jetzt mit den neuen Medikamenten immerhin von 20 Monaten. Was wir schon in der CheckMate-Studie mit Nivolumab gesehen haben, war, dass in dieser Studie die nicht viralen aus einem uns noch nicht erklärbaren Grund mit Sorafenib besser gelaufen sind. Wir haben früher gedacht, die Hepatitis-B-infizierten Patienten würden mit Sorafenib gut laufen. In den letzten beiden Studien scheinen auch die alkoholischen Hepatitiden gut zu laufen, aber, wie Herr Wörmann schon sagte, das sind sehr kleine Patientenkollektive, und ich würde dringendst davon abraten, das überzuinterpretieren, insbesondere da wir im Moment auch keine molekulare Erklärung für diese Effekte haben würden.

Herzlichen Dank, Herr Professor Vogel. – Jetzt habe ich Herrn Professor Bitzer und dann Herrn Vervölgyi vom IQWiG. – Herr Bitzer.

Ich kann nur das, was Herr Wörmann und Herr Vogel gesagt haben, unterstreichen. Wir haben es schon zusammen diskutiert. Noch eine Anmerkung zu der kleinen Gruppe von 53 Patienten: Mir war aus den Daten nicht ganz klar geworden, wie viele der 53 Patienten tatsächlich eine weitere Therapie mit einem Checkpointinhibitor bekommen haben. Bei dem Gesamtkollektiv gibt es diese Zahlen. Das sind ungefähr 20 Prozent der Patienten, die mit Sorafenib behandelt worden sind, in der Erstlinie auch noch mit einem Checkpointinhibitor behandelt wurden, was für die Beurteilung der Studie berücksichtigt werden muss. Von daher hatte sich für uns die Frage gestellt, wie viele der 53 Patienten, die eine kleine Gruppe sind, weiterbehandelt worden sind. Vielleicht gibt es da irgendwelche Verschiebungen, die das durchaus erklären könnten.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Bitzer. – Jetzt habe ich Herrn Vervölgyi, IQWiG.

Vielen Dank. – Ich hätte eine Frage genau zu diesem Aspekt, nämlich zu der Effektmodifikation der Ätiologie. Ich verstehe das so, dass die nicht virale oder das Stratum der Patienten nicht viraler Ätiologie ein sehr heterogenes ist; das habe ich gerade so mitbekommen. Das haben Sie auch in der Stellungnahme geschrieben. In den Daten sieht man das erst einmal nicht so. Deshalb war es für uns sinnvoll, dieses Subgruppenmerkmal zu betrachten, zumal hier in der Situation dieser Studie, der IMbrave150, das so ist, dass die Hälfte der Patienten aus Asien kommt und sich die Ätiologie zwischen Asien und Europa deutlich unterscheidet. Während in Asien vornehmlich Hepatitis B die Ätiologie ist, ist es in Europa anders, was ein Grund dafür war, dieses Subgruppenmerkmal zu betrachten. Der pU begründet das im Studienprotokoll ähnlich, dass genau das der Grund sein könnte, warum unterschiedliche Effekte auftreten könnten. Es ist nicht unbedingt so, dass wir uns das alleine ausgedacht hätten, dieses Subgruppenmerkmal zu betrachten.