Oral hearing: Crizanlizumab (Prävention wiederkehrender vasookklusiver Krisen bei Sichelzellanämie, ≥16 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Es ist 10 Uhr; dann können wir beginnen. Ich begrüße Sie ganz herzlich zur Sitzung des Unterausschusses Arzneimittel, Fortsetzung der mündlichen Anhörungen. Wir hatten gestern schon einen Anhörungsmarathon und beginnen heute mit Crizanlizumab zur Anwendung bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit, Monotherapie oder Kombination mit HU. Wir haben es mit einem Orphan zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA vom 1. März diesen Jahres. Hierzu haben wir Stellungnahmen erhalten von Novartis Pharma GmbH, also vom pharmazeutischen Unternehmer, dann von der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, von Bluebird bio Germany, von Global Blood Therapeutics Germany GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für Novartis Pharma, müssten anwesend sein Frau Dr. Michels, Herr Dr. Stemmer, Herr Jeratsch und Herr Feuerbach, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Frau Hoferer, Herr Franzen nicht; okay, dann für bluebird Herr Dr. Hartrampf und Frau Dr. Rancea, Herr Dr. Kunz für Global Blood.

Ich bin hier, aber ich bin für nicht für Global hier, ich bin für die GPOH da.

Ist das korrekt, für die GPOH?

Ja.

Dann sind Sie in die falsche Reihe gerutscht. – Dann ist Herr Kunz für die GPOH hier, Herr Temme für Global Blood sowie Herr Rasch vom vfa. Ist noch jemand hier, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen, und dann machen wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Bitte schön, Herr Dr. Stemmer, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit zu einer kurzen Einleitung. Ich möchte Ihnen zuerst meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen. Frau Michels vertritt bei uns die Medizin, Herr Feuerbach ist für das Dossier verantwortlich, und Herr Jeratsch ist HTA-Statistiker. Crizanlizumab wird zur Prävention vasookklusiver Schmerzkrisen bei der Sichelzellkrankheit verwendet. Vasookklusive Schmerzkrisen sind äußerst schmerzhafte und teilweise lebensbedrohliche Gefäßverschlüsse. Als einziges Arzneimittel war bisher Hydroxyurea zugelassen. Es hat aber nur eine begrenzte Wirksamkeit und teils gravierende Nebenwirkungen. Crizanlizumab wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie mit Placebo verglichen. Unter Crizanlizumab traten signifikant weniger Schmerzkrisen auf. Die jährliche Rate von Schmerzkrisen wurde annähernd halbiert. Auch die Zeit bis zur ersten bzw. zweiten Schmerzkrise zeigte signifikante Vorteile für Crizanlizumab. Die Zeit bis zur ersten Schmerzkrise wurde nahezu um das Dreifache, die Zeit bis zur zweiten Schmerzkrise auf mehr als das Doppelte verlängert. Auch der Anteil der Patienten, die die Studie ohne eine einzige Schmerzkrise abschlossen, war signifikant höher. Crizanlizumab hatte auch nicht mehr Nebenwirkungen als Placebo. Der G-BA attestierte in seinem Bericht Crizanlizumab statistisch signifikante Vorteile für die jährliche Rate vasookklusiver Schmerzkrisen und auch für die Zeit bis zur ersten Schmerzkrise. In seinem Bericht diskutiert der G-BA mehrere mögliche Limitationen der Studie. Dies sind insbesondere ein potenziell hohes Verzerrungspotenzial auf Studienebene sowie auf Endpunktebene, der Einfluss von Studienabbrechern. Auf diese beiden Punkte möchte ich im Folgenden kurz eingehen. Zu Punkt eins, der Aussagekraft der SUSTAIN-Studie: Für die Studie sieht der G-BA ein erhöhtes Verzerrungspotenzial. Hierzu möchten wir erklären: In Übereinstimmung mit dem Studienprotokoll wurden keine Interimsanalysen zur Wirksamkeit durchgeführt. Der Satz im Studienbericht, der Interimsanalysen vermuten ließ, war dort leider falsch zugeordnet und somit missverständlich. Bei den Baselinecharakteristika fehlten dem G-BA Angaben zur Krankheitsschwere, insbesondere zur Zeit seit Diagnose. Die Angaben zur Krankheitsschwere liegen als umfangreiche Informationen zu Krankheitsform, Anzahl der Schmerzkrisen und zum Einsatz von Hydroxyurea vor. Die Sichelzellkrankheit ist eine genetische Krankheit. Die Studie, die wir hier betrachten, wurde vor allem in den USA durchgeführt. Dort wird im Rahmen der Früherkennung bei Neugeborenen die Sichelzellkrankheit regelhaft diagnostiziert. Angaben zur Zeit seit Diagnose sind daher nur bedingt sinnvoll. Der G-BA kritisiert weiterhin das Fehlen einer Begründung für Abweichungen gegenüber der Planung hinsichtlich Studienzahlen, Patientenzahlen und einzelner Studienzentren. Die in der Planung angegebenen Zahlen sind Schätzungen, keine verbindlichen Vorgaben. Für die Studien liegen Schätzungen und tatsächliche Zahlen dicht beieinander. Durch derartige Abweichungen werden weder die Studienintegrität noch die Interpretation der Ergebnisse beeinflusst. Somit ist das Verzerrungspotenzial auf Studienebene als niedrig und die Aussagekraft der Studie als hoch einzustufen. Zum zweiten Punkt, dem Einfluss von Studienabbrechern auf Endpunktebene: Die jährliche Rate der Schmerzkrisen bewertet der G-BA auf Grundlage von drei Sensitivitätsanalysen, einer präspezifizierten und zwei post-hoc durchgeführten Analysen. Dabei zeigt die präspezifizierte einen statistisch signifikanten Vorteil für Crizanlizumab. Dieses Ergebnis sieht der G-BA jedenfalls als potenziell verzerrt an. Als Begründung wird die Abbruchrate von rund einem Drittel genannt, wobei unklar sei, ob die Abbrüche im Zusammenhang mit der Wirksamkeit standen. Neu vorgelegte Analysen zeigten, dass der Einfluss von Studienabbrechern aufgrund vergleichbarer Abbruchraten, Zeiten und Gründe gering ist. Die präspezifizierte Sensitivitätsanalyse ist somit uneingeschränkt geeignet, den Behandlungsvorteil zu belegen. Die post-hoc durchgeführten Sensitivitätsanalysen müssen daher nicht herangezogen werden. Ihnen liegt zudem eine falsche Annahme zugrunde. Sie gehen davon aus, dass im Crizanlizumab-Arm ausgeschiedene Patienten sofort nach Abbruch der Behandlung jeden Behandlungseffekt verlieren. Crizanlizumab wirkt jedoch bereits nach einer einzelnen Infusion mindestens 28 Tage lang, wobei auch am Ende dieses Intervalls kein plötzlicher Wirkungsverlust zu erwarten ist. Entsprechend ist die Annahme für die sogenannten Worst-case-Analysen falsch. Für den Endpunkt Zeit bis zur ersten bzw. Zeit bis zur zweiten Schmerzkrise liegen zudem Time-to-Event-Analysen vor. Ein Einfluss von Abbrechern auf diese Analysen ist nachweislich gering. Beide Endpunkte zeigen signifikante Vorteile beträchtlichen Ausmaßes und sind bereits allein für sich geeignet, einen Zusatznutzen zu belegen. Die Ergebnisse der Studie belegen somit mit hoher Ergebnissicherheit auch die hervorragende Verträglichkeit des Wirkstoffs, was die EMA ausdrücklich bestätigt. In der Gesamtschau verbleiben ausschließlich positive Effekte, insbesondere eine Abschwächung schwerwiegender Symptome. Der Zusatznutzen von Crizanlizumab kann somit mit hoher Aussagekraft als beträchtlich eingestuft werden. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Stemmer, für diese einführenden Worte. – Meine erste Frage knüpft an die beiden Punkte an, die Sie angesprochen haben, und geht an die Kliniker. Sie betrifft Aussagekraft, Verzerrungspotenzial und die Zahl der Studienabbrecher. In der Nutzenbewertung wird – das haben Sie zu Recht gesagt – auf Unsicherheiten in den statistischen Analysen zu Endpunkten zum Komplex vasookklusive Schmerzkrisen, insbesondere vor dem Hintergrund der sehr hohen Drop-out-Rate in der Studie hingewiesen. Deshalb die Frage an die Praktiker: Wie wird diesbezüglich aus Ihrer Sicht die vorliegende Datenlage zu den vasookklusiven Schmerzkrisen eingeschätzt und Unterschiede in der Signifikanz der Ergebnisse beim primären Endpunkt beurteilt? Ist es so, wie Herr Dr. Stemmer gerade ausgeführt hat, dass dadurch aus Ihrer Sicht die Aussagekraft der Studie und damit Verzerrungspotenziale nicht in irgendeiner Form relevant werden können, oder sehen Sie hier auch ein Problem? Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann, bitte.

Vielleicht kann ich anfangen und anschließend die praktisch damit betrauten Kollegen aus der Pädiatrie, Herr Kunz, und Frau Hoferer aus der Erwachsenenmedizin, dazu etwas sagen. – Ich glaube, der wichtige Punkt ist für uns ist am Anfang: Die Sichelzellkrankheit ist ein Problem der letzten Jahre. Das ist etwas pointiert gesagt, aber das ist ein Problem, das wir vor allem durch die letzte Migrationswelle so stark erleben. Dazu kommt, dass die Patienten zunehmend älter werden; das ist ein Problem der Inneren Medizin. Wir sehen die meisten in der Charité durch unser Transitionsprogramm. Die Zahl der Betroffenen ist größer geworden, weil die Zahl der Patienten durch die Migration aus den östlichen Mittelmeerländern und aus Afrika, Zentral- und Südafrika, deutlich angestiegen ist. Ich sage es am Anfang mit etwas Vorsicht und will nicht alles gleich kaputtmachen. Das Thema der vasookklusiven Krisen ist ein riesiges Thema für uns. Wir haben Patienten, die manchmal jede Woche in den Notambulanzen auftauchen, weil sie so betroffen sind. Trotzdem: Das größere Problem für uns ist die Folge der vasookklusiven Krisen. Wir haben viele Patienten, die längerfristig schon im relativ jungen Alter – 20, 30 Jahre – nicht mehr berufstätig sein können, weil sie als Folge dieser Gefäßverschlüsse so viele Probleme haben. Das können Knochenprobleme sein, Knocheninfarkte, Osteopenie, immer wieder im Krankenhaus mit Thoraxsyndrom. Nicht wenige der Patienten sind schmerzmittelabhängig, haben Niereninsuffizienzen, andere Organinsuffizienzen. Das heißt, die vasookklusiven Krisen mit der Schmerzsymptomatik sind das, was im Vordergrund steht. Aber das, was wir uns von Präparaten wie Crizanlizumab erhoffen, ist, dass diese Gefäßverschlüsse mit der Morbidität und der Invalidität auf die Dauer ebenfalls vermindert werden können. Ja, es ist korrekt, dass in den Studien die Schmerzkrisen vorne stehen, aber die Folgen, dass weniger invalide Patienten nach kurzer Zeit dabei herauskommen, ist für uns das größere Thema. Ich sage das einmal ganz praktisch: Wir haben gerade einen Patienten von auswärts übernommen gehabt, 19 Jahre alt. Der Patient ist transplantationsgeeignet, allotransplantationsgeeignet, und wir haben beim ersten MRT des Schädels gesehen, dass dieser Patient offensichtlich schon einen Hirninfarkt durchgemacht hat, ohne dass man das gemerkt hat – im Alter von 19 Jahren. Das sind die Probleme, die uns betreffen, und das ist der Grund, warum wir diesen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf sehen und das ist Crizanlizumab. Vielleicht können wir gleich auf die Abbrechrate gehen. Ich sage von uns aus, wir haben in der Charité entschieden: Wir geben Crizanlizumab nur Patienten, bei denen wir wissen, dass sie eine hohe Compliance haben. Das können wir daran sehen, dass alle diese Patienten mit Hydroxycarbamid/Hydroxyurea vorbehandelt sind. Patienten, die darunter eine schlechte Compliance zeigen, werden von uns zurzeit nicht auf Crizanlizumab gesetzt. Das heißt auch: Wir sehen diese hohe Abbrechrate nicht, aber das ist sicher schon eine Selektion der Patienten, die wir für persönlich, krankheitsmäßig und vom ganzen Verlauf her von der Anwendung her dafür für geeignet halten.

Danke schön, Herr Wörmann. – Dann Frau Hoferer und Herr Kunz, bitte.

Ich kann mich Herrn Wörmann nur anschließen. Zur Abbruchrate: Die Abbruchrate, die in der Studie gesehen wurde, zeigt relativ deutlich, dass das Kollektiv der Patienten, sind wie gesagt Migranten, teilweise sozial schwächer eingebunden, und von daher ist das nicht verwunderlich. Da würde ich keinen Einfluss sehen, sondern ich würde es eher seltsam finden, wenn es nicht so eine hohe Abbruchrate gegeben hätte, weil es dann nicht das Kollektiv wäre, das wir täglich in der Klinik sehen. Zur Wirksamkeit: Wenn ich eine vasookklusive Krise primär messen oder detektieren möchte, dann ist natürlich der Schmerz das erste zugängliche Mittel. Was aber dahintersteht, ist, dass der Schmerz durch den Verschluss eines Blutgefäßes ausgelöst wird, und das setzt immer einen Schaden, sodass es stellvertretend dafür steht, dass mit jedem Schmerzereignis ein signifikanter Schaden entsteht. Das endet einmal darin, dass diese Patienten über die Zeit chronische Schmerzen entwickeln, damit viel Morbidität und aus dem Leben herausfallen und – wie Herr Wörmann schon ausgeführt hat –, eben Endorgane. Die Durchblutung ist im ganzen Körper, und jedes Organ – die Niere, das ZNS, die Knochen – kann in einer solchen Krise Schaden erleiden. Je älter die Patienten werden – ich bin Erwachsenenmedizinerin, habe also viele ältere Patienten –, sehen wir wirklich multimorbide Patienten mit Niereninsuffizienz, Herzproblemen, Herzinsuffizienz. Von daher, denke ich auch, wir haben zwei therapeutische Möglichkeiten im Großen gerade. Das ist einmal das schon erwähnte Hydroxyurea und auch die Blutaustauschtransfusion und die Transfusion, die aber mit vielen Schwierigkeiten verbunden sind; zum Beispiel für Migranten passendes Blut in der europäischen Blutbank zu finden, die andere Blutgruppen haben. Dadurch entstehen Patienten, die nicht mehr transfundierbar sind und auch da sind viele Arztkontakte für diese Behandlungen erforderlich, sodass wir unbedingt ein weiteres Mittel benötigen, um diesen Patienten einmal die Schmerzen als solche zu lindern. Aber, wie gesagt, das ist nicht das Hauptproblem, sondern all die Endorganschäden, die sich daraus ableiten.

Danke schön, Frau Hoferer. – Herr Kunz für die GPOH vielleicht kurz dazu. – Ich stelle für das Protokoll fest, dass Herr Franzen seit 10:15 Uhr zugeschaltet ist. – Herr Kunz, bitte.

Frau Hoferer und Herrn Wörmann haben vollständig Recht, die chronischen Endorganschäden bei der Sichelzellkrankheit sind das große Problem. Leider ist für Crizanlizumab dafür kein Vorteil nachgewiesen, wir gehen aber davon aus, dass es ihn gibt. Für die Patienten stehen die Schmerzkrisen ganz im Vordergrund, die immer wieder ins Krankenhaus führen, die immer wieder im Alltag beeinträchtigend sind. Dafür, finde ich, ist der Vorteil, der für Crizanlizumab nachgewiesen ist, nämlich eine Reduktion der Frequenz um fast die Hälfte – wir haben es gerade gehört –, nicht nur signifikant, der ist auch hochrelevant. Die Patienten, die halb so oft Schmerzen haben, haben halb so viele Fehlzeiten im Beruf und in der Schule, sie sind deutlich weniger im Krankenhaus. Das sind höchst patientenrelevante Endpunkte, von denen ich schon glaube, dass Crizanlizumab die erfüllt. Auch die Drop-out-Rate von 30 Prozent ist in anderen Studien bei Patienten mit Sichelzellkrankheit genauso hoch und überhaupt nicht besorgniserregend, solange sie in beiden Gruppen – und das war so – gleich war.

Danke schön, Herr Kunz. – Jetzt habe ich noch Herrn Feuerbach für den pU, dann als Fragesteller Herrn Jantschak, Herrn Hastedt und Herrn Mejda von der Fachberatung Medizin. – Bitte schön.

Danke, Herr Hecken. – Ich wollte nur ergänzen, weil wir gerade über die Abbruchgründe gesprochen haben, was wir explizit dargelegt haben, um welche Abbruchgründe es sich handelt und sich dabei die Gründe nicht auf Wirksamkeit oder Sicherheit beziehen, sondern die Patienten aus anderen Gründen abgebrochen haben.

Danke schön, Herr Feuerbach. – Jetzt Herr Eyding, Herr Jantschak, Herr Mejda und Frau Teupen. – Herr Eyding.

Ich habe eine Frage zu dem Thoraxsyndrom. Das ist eine Frage an den pU und an die klinischen Experten. Ich war jetzt ein wenig verwirrt. Einerseits ist dieses Thoraxsyndrom Teil der vasookklusiven Krisen nach diesen Kriterien A bis D. Wenn man das zusammenzählt, dann ist die Zahl der Ereignisse mit diesen ACS – – Das ist eine Subgruppe der Gesamtereignisse der vasookklusiven Krisen. In der Stellungnahme wurde jetzt gesagt, dass diese ACS- oder Thoraxsyndrome unabhängig von diesen Kriterien A bis D festgestellt worden sind. Wenn ich die Fachberatung Medizin richtig verstanden habe, war eine Sorge, dass es auch Thoraxsyndrome ohne diese Schmerzkrisen geben könnte, die sehr relevant wären. Jetzt die Frage an die Experten: Gibt es solche schweren Ereignisse, die offensichtlich die folgenreichen sind und die Sie nach den jetzigen Ausführungen als besonders relevant sehen, die schwere Folgeschäden nach sich ziehen, auch ohne eine solche Schmerzsymptomatik? Das heißt, sind die gegebenenfalls in diesen Endpunkten gar nicht erfasst? Dann die Frage an den pU: Wie ist das eigentlich zu verstehen? Sind die Ereignisse, die da berichtet werden, tatsächlich die, die aufgrund der Schmerzsymptomatik mit eingegangen sind und nur aufgrund der Schmerzsymptomatik auch mit in den Endpunkt eingegangen sind, oder gibt es noch eine separate Auswertung für diese schweren Thoraxsyndrome? Das waren meine beiden Fragen, was die Thoraxsyndrome angeht. Dann habe ich noch eine Frage an den pU, weshalb er nach den Abbrüchen der Medikation, wie die EMA das gefordert hat, in der Studie nicht die vasookklusiven Krisen weiter erfasst hat. Das war eine explizite Forderung und auch Teil des Scientific Advice durch die EMA. Dann hätten wir das ganze Problem mit den drop outs hier nicht und müssten auch nicht lange über die Angemessenheit von verschiedenen Imputationsverfahren diskutieren; dann hätten wir die Daten einfach. Wieso haben Sie das nicht gemacht, obwohl dieser Advice eigentlich da war? – Das sind meine beiden Fragen. Danke.

Danke schön, Herr Eyding. – Dann fangen wir mit den Klinikern an. Wer möchte? – Herr Kunz, bitte.

Ich kann gerne anfangen. In meinem Verständnis ist ein Thoraxsyndrom immer auch eine vasookklusive Krise und immer schmerzhaft, und ich würde mich sehr wundern, wenn es im Schmerzaspekt asymptomatische Thoraxsyndrome gebe, die außerhalb der Kriterien der vasookklusiven Krisen erfasst würden. Ich fasse die Thoraxsyndrome immer als Subgruppe der vasookklusiven Krisen auf.

Danke schön, Herr Dr. Kunz. – Herr Professor Wörmann.

Die meisten haben massive Thoraxschmerzen. Es gibt einzelne Patienten, die schon häufiger krank waren, die unter Dyspnoe ankommen, also massiver Luftnot. Aber in der Erwachsenenmedizin ist das durchaus die häufigste Todesursache bei diesen Patienten. Das ist die schwerste Form der vasookklusiven Krise.