Oral hearing: Dapagliflozin (Neues Anwendungsgebiet: chronische Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion LVEF ≤ 40 %)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im Stellungnahmeverfahren Dapagliflozin bei chronischer Herzinsuffizienz. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen AstraZeneca als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dann eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herzund Kreislaufforschung, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation für Herz- und Kreislauferkrankungen, dann eine Stellungnahme von MSD Sharp & Dohme, von Novo Nordisk, von Bayer Vital, von Novartis Pharma, von Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten da sein Frau Dr. Büchner, Herr Dr. Hinterding, Frau Rohwedder und Herr Schulze, ja, Herr Professor Mühlbauer für die AkdÄ. Ich sehe ihn nicht. Herr Mühlbauer?

Ich rede gerade für Herrn Mühlbauer, für die Arzneimittelkommission, der kommt leider momentan nicht rein. Er ist in der Schweiz und will sich da einwählen, aber es klappt wohl nicht. Solange müssen wir ohne ihn auskommen. Ich versuche, ihn zu vertreten.

Okay. Das wird nach menschlichem Ermessen gelingen, Herr Professor Rauch. – Dann haben wir Herrn Professor Gallwitz und Herrn Professor Müller-Wieland von der Diabetes Gesellschaft, Herrn Professor Böhm von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herzund Kreislaufforschung. Wo ist er? Ist er da? Herr Böhm? – Fragezeichen. Dann Herr Professor Marx – auch nicht da –, Herr Professor Ertl von der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, dann haben wir Frau Dr. Knerr-Rupp und Herrn Schwedler von Novo, Frau Kaup und Frau von der Osten von Bayer, Herr Dr. Groves von Novartis – fehlt – und Herr Dr. Klebs von Novartis, Frau Urbisch und Frau Schepers von Boehringer sowie Herr Dr. Rasch vom vfa; immer noch fleißig heute. – Herr Mühlbauer ist mittlerweile hereingekommen. Herr Mühlbauer?

Ja, können Sie mich hören?

Wir hören Sie gut, wunderbar.

Das ist schön. Es tut mir leid, ich habe Probleme mit meinem Videosignal. Ich weiß nicht, ob ich es hinbekomme. Aber das Wichtigste ist, dass ich zu hören bin.

Der Ton reicht; wir wollen die schöne Schweiz gar nicht sehen. Wenn wir in der bundesrepublikanischen Trostlosigkeit verharren, brauchen Sie keine lange Zähne zu machen, wobei ich freudig erregt mitteilen kann, dass ich, ohne damit Complianceprobleme mit Frau Büchner zu haben, am Donnerstag einen Impftermin mit AstraZeneca habe. Ich freue mich darauf, damit den ersten Schritt zur Grundimmunisierung, zumindest meiner Person, herbeiführen zu können, und damit haben wir jetzt übergeleitet. – Ich würde jetzt dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar vorzutragen. Danach würden wir in eine muntere Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das? – Frau Büchner.

Vielen Dank für die einleitenden Worte. Ich weiß leider noch nicht, wann meine Grundimmunisierung bevorsteht. Das zieht sich leider alles noch ein bisschen hin. Aber dafür sind wir nicht hier. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium! Ich möchte noch sagen, mit wem ich heute da bin. Das sind Herr Dr. Hinterding, Frau Rohwedder aus der Medizin und Herr Schulze aus dem Bereich, genauso wie ich, Marktzugang, Gesundheitspolitik und Erstattung. Ich möchte in meinen einführenden Worten auf drei Punkte eingehen. Ich möchte kurz etwas zur Indikation Herzinsuffizienz und zum Versorgungskontext sagen. Dann möchte ich auf den aus unserer Sicht sehr maßgeblichen Punkt vom IQWiG eingehen, dass der Zusatznutzen, basierend auf der DAPA-HF-Studie für die hier zur Diskussion stehende Indikation nicht zu quantifizieren sei, was das IQWiG zum einen mit der Umsetzung der zVT in der DAPA-HF-Studie und zum anderen mit der Erfassung der Nebenwirkungen in der Studie begründet. Dazu möchte ich etwas sagen, und ich möchte zum Abschluss noch einmal kurz auf die NYHA-Klassen und die Relevanz für die Ableitung des Zusatznutzens eingehen. Wir kennen alle Dapagliflozin im Wesentlichen für die Behandlung von Typ-II-Diabetes. Seit 2012 ist der Wirkstoff mittlerweile im deutschen Markt verfügbar, es gibt langjährige Erfahrungen in dieser Indikation beim Einsatz von Diabetespatienten. Seit November letzten Jahres sieht man die Indikation auch für die Behandlung der chronischen symptomatischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion vor. Es gibt auch noch die Herzinsuffizienz mit sehr erhaltenen Ejektionsfraktionen, was ungefähr eine 70/30-Verteilung ausmacht. Wir sehen nach wie vor in dieser Indikation einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf. Das manifestiert sich im Wesentlichen in einer immer noch deutlich erhöhten Gesamtsterblichkeit dieser Population, aber auch in wiederkehrenden herzinsuffizienzbedingten Hospitalisierungen dieser Patientinnen und Patienten und einer sich stetig verschlechternden Symptomatik und Lebensqualität. In Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung gehören zu den wesentlichen Symptomen der Herzinsuffizienz die Atemnot bei Belastung oder teilweise sogar in Ruhe, Ödeme, Herzrhythmusstörungen, niedriger Blutdruck oder Wasser in den Lungen, was als Symptom ein Problem ist, aber auch die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten maßgeblich beeinträchtigen kann. Die Herzinsuffizienz ist nach wie vor eine unheilbare Erkrankung. Es ist eine progrediente Erkrankung, weil üblicherweise über die Zeit zunehmend Einschränkungen in der Leistungsfähigkeit der Patientinnen und Patienten zu beobachten sind, sodass alltägliche Tätigkeiten wie Treppensteigen, Rasen mähen, Aufräumen nicht mehr ohne Beschwerden durchgeführt werden können. Daher sind das Verlangsamen bzw. das Aufhalten des Fortschreitens der Erkrankung, aber auch die Verbesserung der Symptomatik ganz wesentliche Ziele in der Therapie bei der Herzinsuffizienz. Ungefähr die Hälfte aller chronischen Herzinsuffizienzpatienten ist mindestens einmal pro Jahr hospitalisiert oder stationär behandelt. Je nach Krankheitsverlauf gibt es häufig wiederholte Krankheitseinweisungen, denen die Verschlechterung der Symptomatik regelhaft zugrunde liegt. Die bis dato verfügbaren Therapieoptionen sind teilweise schon sehr lange verfügbar, und wie wir bis heute feststellen können, sind sie nur bedingt geeignet, die weiterhin hohe Sterblichkeitsrate, aber auch die angesprochenen Hospitalisierungen weiter zu reduzieren. Knapp 50 Prozent der diagnostizierten Personen versterben tatsächlich innerhalb von fünf Jahren. Vielleicht, um das ein wenig einzuordnen: Herzinsuffizienz ist damit eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland, bei Männern beispielsweise tödlicher als Prostatakrebs oder bei Frauen beispielsweise als Brustkrebs. Die Studie, über die wir heute diskutieren, ist die DAPA-HF-Studie. Das ist eine multizentrische randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase III. Insgesamt wurden 4.744 Patienten randomisiert, die mediane Beobachtungsdauer lag bei etwas über 18 Monaten. Das mittlere Alter betrug 66 Jahre, und die Behandlung erfolgte mit 10 mg Dapagliflozin oder Placebo, jeweils zusätzlich zu einer patientenindividuell optimierten Standardtherapie der Herzinsuffizienz oder weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten. Damit sind wir schon bei einem wesentlichen Punkt, nämlich der Umsetzung der zVT, die optimierte Standardtherapie. Da hat das IQWiG auf zwei Punkte hingewiesen, zum einen auf die patientenindividuelle Anpassung der Hintergrundtherapie und zum anderen den Anteil an Patienten mit Sacubitril/Valsartan, also ein ARNI in diesem Kollektiv. Zum ersten Punkt kann man feststellen, dass die Therapie während der Studie nach Ermessen des Prüfarztes jederzeit angepasst werden konnte. Das heißt, die Dosis konnte verändert, aber es konnte auch eine neue Therapie initiiert werden. Was man auch wissen muss, ist, dass Baseline die Patienten bereits sehr gut therapiert worden sind. Vielleicht noch einmal zum Erinnern: Wir haben in der DAPA-HF-Studie etwa 83 Prozent der Patienten zu Baseline auf einem ACE-Hemmer oder ARB, 96 Prozent der Patienten Betablocker, 93 Prozent Diuretika, 71 Prozent MRA und 11 Prozent auf ARNI, was die Empfehlung in den ESC-Leitlinien, aber auch in der NVL widerspiegelt. Wenn wir uns die Dosissteigerung anschauen, sehen wir bei 26 Prozent im Dapa-Arm und 29 Prozent im Placeboarm eine Dosissteigerung und eine neue Initiierung von Herzinsuffizienzstandardmedikationen im Dapa-Arm von 20 Prozent und rund 23 Prozent im Placeboarm. Schauen wir uns die Versorgungsdaten zum Beispiel aus dem ESC-Langzeit Heart Failure Register an, sehen wir, dass wir da vergleichbare Behandlungsraten haben, wie wir sie in der DAPA-HF-Studie sehen. Was wir insgesamt feststellen können, ist, dass die Patienten zu Baseline sehr gut therapiert waren, aber auch in Abwägung von Nutzen und Risiko auf patientenindividueller Basis während der Studie weiter angepasst worden sind, sodass wir sagen können, dass die zVT adäquat umgesetzt worden ist. Ein weiterer Punkt vom IQWiG war der Anteil der Patienten mit Sacubitril/Valsartan. Wir haben zu Baseline 11 Prozent Patienten, die auf einer ARNI-Therapie sind, wir haben 9 Prozent der Patienten im Dapa-Arm und 10 Prozent im Placeboarm, bei denen später im Studienverlauf eine Dosiserhöhung stattgefunden hat, und eine Neuinitiierung bei 5 Prozent im Dapa-Arm und 6,4 Prozent im Placeboarm. Schauen wir uns Krankenkassendaten aus Deutschland an, dann sehen wir, dass die Versorgungsanteile bei Herzinsuffizienzpatienten mit einem ARNI tatsächlich mit dieser Größenordnung vergleichbar sind. Wir sehen hier von 2019 einen Versorgungsanteil von 5 Prozent bei Herzinsuffizienz. Das umschließt allerdings sowohl Patienten mit reduzierter als auch mit erhaltener Ejektionsfraktion. Wenn man das auf die zugelassene Patientenpopulation herunterbricht, sieht man ungefähr einen Versorgungsanteil von 7 bis 8 Prozent in Deutschland, was tatsächlich in der Größenordnung liegt, die wir in der DAPA-HF-Studie sehen, sodass wir auch hier die zVT als adäquat umgesetzt erachten. Vielleicht noch ein Punkt ergänzend dazu: Wir sehen bei allen patientenrelevanten Endpunkten mit statistisch signifikanten Unterschieden, dass diese Unterschiede oder die Vorteile für Dapagliflozin gleichwohl vorliegen, unabhängig davon, ob eine ARNI gegeben wurde oder nicht. Das heißt, auch der Effekt ist hier nicht nachvollziehbar. Als weiteren Punkt, weshalb der Zusatznutzen nicht quantifizierbar sei, hat das IQWiG die Erfassung der Nebenwirkungen angeführt, die, wie das IQWiG sagt, nicht vollständig beurteilt werden könnten, weil Angaben zu den UE unabhängig vom Schweregrad fehlten. Hierzu kann man nur sagen, dass die Erfassung der UE im Rahmen der DAPA-HF-Studie mit den Zulassungsbehörden abgestimmt wurde und entsprechend der Vorgaben der Zulassungsbehörde umgesetzt worden ist, sodass die Erfassung analog zu den EMA-Vorgaben vorgenommen wurde. Zudem ist das Sicherheitsprofil sicherlich auch aus anderen Studien vielfach analysiert worden, und wir sehen aus dem Versorgungsalltag, dass mittlerweile viel Erfahrung mit diesem Wirkstoff vorliegt, sodass aus unserer Sicht der Quantifizierung des Zusatznutzens tatsächlich nichts im Wege stehen sollte und dass wir hier nicht zu einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen kommen, sondern sowohl auf Endpunktebene als auch auf Gesamtstudienebene eine Quantifizierung ableiten können. Der Zusatznutzen, der sich daraus ergibt, ist für die gesamte Population mindestens beträchtlich und wenn wir die NYHA-Klassen berücksichtigen, wie es das IQWiG getan hat, dann für die NYHA-II-Klasse basierend auf dem Endpunkt Mortalität sogar erheblich. Vielleicht zu den Punkten, die zu dieser Bewertung führen: Wir sehen, was das IQWiG auch festgestellt hat, in der NYHA II eine Reduktion der Gesamtmortalität um 36 Prozent. Das IQWiG kommt hier zu einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Aufgrund der eben genannten Aspekte können wir den aber quantifizieren. Wenn wir uns das Ausmaß des Zusatznutzens mit einem Konfidenzintervall von 0,8 anschauen, dann sehen wir hier einen erheblichen Zusatznutzen für die NYHA II auf Basis der Gesamtmortalität eine Verringerung des Risikos von herzinsuffizienzbedingten Hospitalisierungen um 30 Prozent. Wir sehen eine Verbesserung der Lebensqualität um mehr als 5 Punkte bei über 50 Prozent der Patientinnen und Patienten. Wir sehen eine 10-prozentige relative Risikoreduktion bei der Reduktion schwerwiegender Ereignisse. Was wir des Weiteren sehen und was das IQWiG in seiner Bewertung überhaupt nicht aufgegriffen hat, was aber durchaus Endpunkte sind, die in anderen Verfahren schon zur Ableitung des Zusatznutzens herangeführt worden sind, ist zusätzlich zu den eben genannten die renale Morbidität, gemessen anhand der Verdoppelung des Serumkreatininspiegels. Hier sehen wir eine 55-prozentige Risikoreduktion, eine 12-prozentige Reduktion der Gesamthospitalisierung und eine Reduktion von schwerwiegenden und schweren renalen Ereignissen mit 31 bzw. 33 Prozent Risikoreduktion, die auch zu berücksichtigen sind. Einen weiteren Endpunkt, den wir für sehr relevant erachten, ist die Risikoreduktion von Diabetes-Neumanifestationen. Gerade wenn man sich die Schwere der Erkrankung und die besondere Versorgungsituation bei Herzinsuffizienzpatienten anschaut, ist das ein ganz großer Wert, wenn nicht weitere Morbidität dazukommt, die maßgeblich die Prognose des Patienten beeinflusst. Lassen Sie mich noch einen letzten Punkt zu dieser NYHA-Klassifizierung anführen, vielleicht einmal grundsätzlich: Das IQWiG hat, wie eben angeführt, für den Endpunkt Gesamtmortalität einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für die NYHA-Klasse-II-Patientinnen und -Patienten abgeleitet. NYHA ist ein international etablierter Parameter, um die Schwere der Herzinsuffizienz einzustufen. Aber es gibt sicherlich auch Limitationen, die dieser Parameter mit sich bringt. Gleichwohl wurde diese NYHA-Einteilung in der DAPA-HF-Studie zugrunde gelegt, und zwar wurden die Patientinnen und Patienten einmal zu Beginn der Studie eingruppiert und im weiteren Studienverlauf in den Visiten auch immer wieder bestimmten NYHA-Klassen zugeordnet. Daran sieht man ein wenig, wie beweglich diese Klassifizierung ist. Wir hatten zu Beginn zu Baseline 67,5 Prozent der Patientinnen und Patienten auf NYHA II klassifiziert, und wir sehen aber 86,5 Prozent der Patientinnen und Patienten, die im gesamten Studienverlauf mindestens einmal mit NYHA II klassifiziert worden sind. Das muss man im Hinterkopf haben. Wenn man den Zusatznutzen quantifiziert, dann, wie gesagt, sehen wir mindestens einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Gesamtpopulation. Wenn man dieser IQWiG-Subgruppenbildung der NYHA-Klassen folgen möchte, ergibt sich daraus für die NYHA II sogar ein erheblicher Zusatznutzen. Damit bin ich am Ende meiner Ausführungen. Vielleicht einen allerletzten Punkt: Was man tatsächlich sagen muss, ist: Diese Ergebnisse, die wir mit Dapa zeigen, zeigen wir immer noch zusätzlich zu einer bereits optimierten Herzinsuffizienzstandardtherapie. Das zeigt noch einmal den Wert, den diese neue therapeutische Option tatsächlich für die Therapie von Herzinsuffizienz hat. – Damit, Herr Professor Hecken, möchte ich das Wort gerne an Sie zurückgeben.

Danke schön, Frau Dr. Büchner, für diese Einführung. – Zunächst für das Protokoll: Herr Professor Marx ist seit 15:33 Uhr zugeschaltet. – Erste Frage, vielleicht an die AkdÄ, weil Sie sich dazu geäußert hatten und sich Herr Mühlbauer gemeldet hat: Wir haben uns darüber unterhalten, ob hier die zweckmäßige Vergleichstherapie adäquat umgesetzt worden ist. Da geht es primär um den tatsächlichen realen Stellenwert von Sacubitril und Valsartan, also die Frage, ob und in welchem Umfang Eskalationen mit ARNI angezeigt, relevant, notwendig oder geboten sind. Deshalb die Frage an Sie, Herr Mühlbauer: Wie sehen Sie das? Ist der Stellenwert von Sacubitril/Valsartan, also der ARNI-Therapie, hier in der zVT auch von den Prozentsätzen her mit Blick auf den Versorgungskontext adäquat und realitätsnah umgesetzt? Ich glaube, Sie haben in Ihrer Stellungnahme gesagt, ja, davon kann man ausgehen, aber das ist eine der spannenderen Fragen, über die wir uns jetzt unterhalten müssen. – Bitte schön, Herr Professor Mühlbauer.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Sie haben völlig Recht. Insbesondere haben wir uns die Daten genau angeschaut, und Herr Kollege Rauch wird dazu vielleicht gleich noch expliziter Stellung nehmen. Wir sehen im deutschen Versorgungskontext die ARNIs oder Sacubitril/Valsartan deutlich weniger repräsentiert, als das letztendlich an manchen Stellen dieses Verfahrens angenommen wurde. Wir glauben daher, dass man diese DAPA-HF-Studie durchaus im Sinne der Betrachtung des Zusatznutzens im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie heranziehen kann. Das heißt, wir sehen, dass bei den meisten Patienten die Standardtherapie doch relativ gut umgesetzt ist. Die Evidenz für den patientenrelevanten Benefit der ARNI-Therapie ist noch nicht ganz so, sagen wir, in Stahl gestochen, wie wir uns das wünschen. Da sind noch einige Fragen offen. Es ist durchaus ein von Nebenwirkungen begleitetes Therapieprinzip, es erfordert eine sehr engmaschige Kontrolle und geht nicht gerade so eben mal nebenher. Herr Professor Rauch wird vielleicht dazu gleich noch genauere Zahlen nennen und insbesondere die Sicht des Klinikers vertreten. Ich möchte allerdings gerne gleich die Dinge beantworten, die Frau Büchner sehr länglich adressiert hat. Wir sind grundsätzlich, glaube ich, in dieser Runde, nicht uneinig, dass da irgendwo ein patientenrelevanter Benefit für Patienten mit Herzinsuffizienz zu erkennen ist. Das steht meiner Ansicht nach außer Frage. Die Frage ist, wie wir den quantifizieren, und da weichen wir in der Bewertung der AkdÄ doch ein wenig ab. Wir sehen keineswegs, dass man das sozusagen over all über alle Herzinsuffizienzpatienten betrachten kann; denn tatsächlich diese signifikante Effektmodulation, je nach Schweregrad, selbst wenn ich Frau Büchner, auch wenn ich kein Kliniker bin, zustimme, dass die NYHA-Klassifizierung nicht so scharf ist, wie man sie sich vielleicht wünschen würde, aber dass die Effektmodulation so extrem ist, dass sie dann bei der höheren NYHA-Klasse III und IV, wobei man IV mit Zurückhaltung betrachten muss; denn wenn ich mich recht erinnere, war es gerade 1 Prozent der Population, also NYHA II und III, und das ist tatsächlich der Alltagspatient in der internistischen, kardiologischen und allgemeinärztlichen Praxis. Die Effektmodulation war so stark, dass sie sich sogar numerisch umdreht, das heißt, dass die Gesamtmortalität numerisch höher war, und das darf man nicht einfach sozusagen mit der Unschärfe der NYHA-Klassifizierung vom Tisch wischen und sagen: Na ja, das ist halt nicht so. Dementsprechend sehen wir das sowohl bei der Gesamt- als auch bei der kardiovaskulären Mortalität. Dementsprechend denke ich schon, dass man hier eine Differenzierung einfügen muss und deshalb kam die AkdÄ nach sehr intensiver Diskussion durchaus zu einem differenzierten Ergebnis. Wir meinen, dass man diese Patienten für NYHA II und NYHA III/IV durchaus unterscheiden muss, was das Gesamturteil, die Gesamtbewertung deutlich abschwächt. Ich würde Frau Büchner gerne noch in einem widersprechen. Sie hat gesagt, die Lebensqualität der Patienten war deutlich verbessert. Da schließen wir uns durchaus der Kritik des IQWiG an, dass in dem Patient Global Impression of Change, also PGIC, der Global Impression of Severity und auch European Quality of Life Questionnaire EQ-5D die Daten nicht ausreichend sind, um eine echte Lebensqualitätsverbesserung zu untermauern. Dementsprechend kommen wir zu einem etwas differenzierteren Urteil und sagen: Da sind durchaus noch einige Fragen offen. – Damit würde ich gern an Professor Rauch übergeben, der vielleicht den Versorgungskontext und ARNI und damit die Belastbarkeit und Vergleichbarkeit/Anwendbarkeit mit der DAPA-HF-Studie auf den deutschen Versorgungskontext beschreibt. – Darf ich weitergeben, lieber Herr Rauch?

Ja, gerne. – Ich möchte aber erst einmal an die NYHA-Klasse anknüpfen. Da haben wir uns in der AkdÄ auch festgelegt. Wir müssen aber immer im Kopf behalten, wie schon vordiskutiert, dass die NYHA-Klasse eine symptomatische Klasse ist, also schwere/leichte Symptomatik, und die variiert bei Patienten mit Herzinsuffizienz relativ stark. Wir haben vor allem keine strenge Korrelation zwischen einer hohen Einschränkung der LV-Funktion und der NYHA-Klasse gegenüber einer leichten Einschränkung der LV-Funktion. Da kommen viele Faktoren dazu. Wenn einer mit einer leichten Einschränkung der LV-Funktion zum Beispiel Vorhofflimmern bekommt, dann kommt er sofort in die NYHA-Klasse III, ohne dass sich an dem Schweregrad der Pumpfunktion etwas geändert hat. Umgekehrt: Wenn ein NYHA-III-Klasse-Patient gut behandelt oder optimiert ist, kann er in die Klasse I rutschen. Das muss man wissen und immer im Hinterkopf behalten, dass, wie schon vordiskutiert, die NYHA-Klassen eine klinische Einteilung sind und nicht zwingend eine morphologische oder funktionelle Einstufung. Das muss man schon im Hinterkopf haben. Der andere Punkt ist: So sehr ich die ARNIs, diese Weiterentwicklung, schätze, so ist es doch für einen praktischen Arzt relativ schwer, das umzusetzen. Wenn der Patient nicht gerade im Krankenhaus oder in einer Reha-Klinik ist, ist es ein längerer Umstellungs- oder Erweiterungsprozess, bei dem erst einmal die ACE-Hemmer abgesetzt werden müssen, dann muss etwas gewartet werden, dann werden die ARNIs in niedriger Dosierung angesetzt und nach drei, vier Wochen dann akzeleriert. Das wird, wie man in der Praxis gesehen hat, so kaum durchgesetzt. Wenn jemand ARNIs hat, dann bleiben sehr viele oder sogar die Mehrzahl nach den Daten, die ich gelesen habe, bei der niedrigen Dosierung hängen. Das ist schon mal das Problem. Deshalb ist es so, dass sich ein praktischer Arzt oder ein praktischer Kardiologe immer freut, wenn ein Medikament auf den Markt kommt, das er einfach nur geben muss, und er kann sich freuen, dass es dem Patienten dann besser geht, ohne dass er da noch groß nachjustieren muss. Ich will jetzt nicht die ARNIs gegen Dapagliflozin oder Gliflozin ausspielen, aber ich glaube nicht, dass es gerechtfertigt oder richtig ist, zu sagen: Ich muss zuerst das eine und dann das andere geben. Dafür sehe ich irgendwie keinen Grund. Ich glaube, in der Realität würden wir gegebenenfalls den Herzinsuffizienzpatienten eine möglicherweise oder wahrscheinlich gute Therapie wegnehmen oder vorenthalten, wenn alle erst mal auf ARNIs umgestellt werden müssten. So ist auch, wie schon gesagt, die Versorgungsrealität. Wir haben das grob ausgerechnet, und ich kann nur wiederholen, dass das keine genauen Zahlen sein können. Aber nur ein Bruchteil der Patienten, die mit ARNIs behandelt werden könnten oder sollten, wird tatsächlich mit ARNIs behandelt. Wir kommen da auf 10 bis 15 Prozent. Insofern ist es nicht realistisch, zu sagen: Ich muss die jetzt alle mit ARNIs hochtitrieren, und dann können wir mit Empagliflozin oder Dapagliflozin zusätzlich anfangen. Das, glaube ich, ist kein guter Weg. – Ich bin soweit erst mal am Ende. – Ich höre jetzt nichts. Hören Sie mich?

Ja. Ich habe leichte Probleme, weil wir uns hier wechselseitig stummschalten. Das ist das neue nachösterliche Vergnügen. – Herzlichen Dank, Herr Rauch. Die 10 bis 15 Prozent, die Sie im Regelversorgungsanteil unter dem ARNI-Regime sehen, decken sich ein wenig mit dem, was Frau Büchner in ihrer Einleitung ausgeführt hat, als sie gesagt hat, sie hatten 11 Prozent drin, die dann zu 9 Prozent hochtitriert wurden. – Jetzt hatte sich Herr Professor Marx zu diesem Themenkomplex gemeldet. Ich lade aber auch Herrn Professor Ertl, Müller-Wieland, Gallwitz ein, wenn Sie das ergänzen möchten. Sonst würde ich in den Fragerunden weitergehen. – Herr Professor Marx, bitte.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich möchte zu den beiden Aspekten der NYHA-Klassifikation kurz Stellung nehmen. Es ist schon angeklungen, dass es eine sehr volatile Einteilung des Patienten ist. Jeder Patient ist, wenn er hospitalisiert ist, in NYHA III, geht dann in die NYHA II und hin und her. Das ist eine Richtschnur, die irgendwann definiert wurde. Im klinischen Alltag verwenden wir das. Aber ich glaube, jeder Patient mit dieser EF, die eingeschränkt ist, ist in beiden Stadien, und das, was aus der Subgruppe da herauskommt, glaube ich, erlaubt nicht, das zu diskriminieren. Zweiter Punkt zu den ARNIs: Es ist völlig richtig in der Versorgungsrealität, die sind eingeschränkt eingesetzt, häufig aus dem Problem, dass sie eine deutliche Blutdrucksenkung machen und ein Beginn der Therapie und in praktischen Aspekten – – Ein Hochtitrieren ist oft nicht möglich und verhindert damit, dass wir diese Substanzen häufig breiter einsetzen können. Das ist, glaube ich, ganz entscheidend, wenn man sagt: Alle müssen vorher ARNI haben. Das wird realistisch nicht umsetzbar sein. Da ist die Substanzklasse, in dem Fall das Dapagliflozin, eine sehr gute Alternative, weil sie keine blutdrucksenkende Wirkung und trotzdem einen Benefit hat. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Marx. – Herr Professor Ertl, Ergänzung?

Ich kann das eigentlich nur bestätigen und ich glaube, was eben sehr schön herauskommt, ist, dass mit oder ohne ARNI das Dapagliflozin als zusätzliches Medikament sehr wertvoll ist. Wie gesagt, als Kliniker im Alltag käme man nicht auf die Idee, zu sagen, ja, der ist NYHA I, dann setze ich ihm sozusagen die Medikamente ab, sondern die behält er auch weiter. Es ist eine große Diskussion im Expertenkreis, ob man die Medikamente, wenn sich die Herzfunktion verbessert hat, wieder absetzen darf. Also, in der Praxis geht das eigentlich über das gesamte NYHA-Spektrum hinweg, bis die Patienten in NYHA IV kommen. Das ist aber eine Klasse, die von speziellen Trupps behandelt wird, weil die zur Transplantation oder sonst was anstehen. Ich glaube, die sollte man jetzt in der Diskussion nicht vertiefen.

Danke schön, Herr Professor Ertl. – Ergänzung Herr Gallwitz, Herr Müller-Wieland?

Von meiner Seite nicht, vielen Dank, Herr Hecken.

Danke schön, Herr Gallwitz. – Herr Müller-Wieland?

Ich würde gern ergänzen. Zum einen, wie Herr Ertl schon sagte, einmal ist es ein zusätzlicher Effekt. Das sieht man in der Gruppe der Patienten, die mit Sacubitril und Valsartan vorbehandelt sind. Das Zweite ist bei der Gruppe von Patienten mit Diabetes Mellitus – in die Studie waren Patienten mit und ohne Diabetes Mellitus eingeschlossen – dieser dramatische Effekt, dass immerhin unter der, wie wir gerade festgestellt haben, Standardtherapie und damit durchaus sehr guten und optimierten Therapie der primäre Endpunkt von 25,5 Prozent in nur zwei Jahren für Patienten mit Diabetes Mellitus eine absolute Risikoreduktion von über 5 Prozent. Wenn man bedenkt, dass die Herzinsuffizienz eine der größten Ursachen für Sterblichkeit bei Diabetes Mellitus und die Hauptursache für stationäre Krankenhauseinweisungen in Nordrhein-Westfalen und wahrscheinlich in Gesamtdeutschland ist, dann halten wir das schon für einen klinisch und insgesamt beträchtlichen Effekt.

Danke schön, Herr Professor Müller-Wieland. – Herr Mühlbauer hat sich noch einmal gemeldet. Dann würde ich zu Frau Teupen und Herrn Vervölgyi weitergehen. – Herr Mühlbauer, bitte.