Oral hearing: Niraparib (Neues Anwendungsgebiet: Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom, FIGO-Stadien III und IV, Erhaltungstherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen an die Neuzugänge im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im Stellungnahmeverfahren Niraparib, neues Anwendungsgebiet Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom in den FIGO-Stadien III und IV, Erhaltungstherapie. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar 2021, zu der Stellungnahmen abgegeben worden sind zum einen von GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG als pharmazeutischem Unternehmer, von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und von der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie sowie von AstraZeneca und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für Glaxo sind da Herr Dr. Welte, Herr Dr. Konieczny, Herr Westermayer und Frau Dr. Wacker, Herr Professor Wörmann und Frau Professor Lüftner von der DGHO sind auch da und Herr Dr. Grabowski von der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft, dann Herr Dr. Mühlenhoff und Frau Specht von AstraZeneca und Herr Rasch vom vfa. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte einzugehen. Danach machen wir die Frage-und-Antwort-Runde. Entschuldigung, dass wir etwas verspätet sind. Aber vorher haben wir uns in der Klärung von Detailfragen bei einem vorangegangenen Wirkstoff etwas aufgehalten. – Herr Welte, führen Sie uns ein.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Zuge dieser Anhörung Stellung nehmen zu dürfen. Wäre es möglich, dass sich meine Kollegin und Kollegen kurz selbst vorstellen, damit Sie sich digital ein Bild von ihnen machen können?

Ja, das dürfen sie. Wir machen uns auch gern digital ein Bild. – Bitte.

Margarete Wacker ist mein Name. Schönen guten Tag! Ich arbeite bei GSK Deutschland in der Abteilung Market Access und war an der Erstellung des heute besprochenen Dossiers beteiligt.

Danke schön.

Guten Tag! Mein Name ist Bernd Westermayer, ich bin Biostatistiker bei GSK Deutschland und war ebenso an der Erstellung des Dossiers beteiligt.

Danke.

Guten Tag in die Runde! Andreas Konieczny mein Name. Ich leite den Fachbereich Medizin bei GSK Deutschland für die Onkologie.

Danke schön.

Mein Name ist Robert Welte, GSK. Ich bin verantwortlich für den Bereich Market Access bei GSK Deutschland. – Nun zum Produkt: Niraparib wurde am 16. November 2017 für die Zweitlinienerhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms zugelasssen. Am 27. Oktober 2020 wurde das Anwendungsgebiet um die Erstlinienerhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms erweitert. Im Folgenden möchte ich mich auf einige Aspekte des Verfahrens konzentrieren. Zunächst möchten wir uns beim G-BA und beim IQWiG entschuldigen. Alle vom IQWiG zusätzlich geforderten Daten und alle Tabellen mit den korrekten Überschriften sind aufgrund eines technischen Fehlers in Kapitel V des Dossiers aufgeführt. Sie hätten korrekterweise im Anhang von Kapital IV stehen müssen. Wir haben diesen Fehler im schriftlichen Stellungnahmeverfahren korrigiert. Gerne würde ich für Sie nun die Daten unserer pivotalen PRIMA-Studie zusammenfassen. Erstens hat die Studie auf eindrucksvolle Weise die Wirksamkeit von Niraparib in der Erstlinienerhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms bestätigt. Auf Basis dieser Daten haben sowohl die EMA als auch die FDA Niraparib eine mutationsunabhängige Zulassung erteilt. Diese mutationsunabhängige Zulassung hat Niraparib als einziger PARP-Inhibitor bekommen. Zweitens konnte das gut vorhersehbare sowie kontrollierbare Sicherheitsprofil bestätigt werden. Drittens stellen wir einen neuen Ansatz vor, um die Patientenrelevanz von progressionsfreiem Überleben, sprich PFS, in der Erhaltungstherapie im Ovarialkarzinom anhand von Morbiditäts- und Lebensqualitätsdaten zu demonstrieren. Der G-BA hat mehrfach gefordert, dass in Studien die Beobachtung dieser wichtigen Daten über das Therapieende hinaus fortgesetzt werden soll. Als Beispiel zitiere ich die Tragenden Gründe zum Beschluss zu Ribociclib von 2020. „Um etwaige Auswirkungen einer radiologisch bestimmten Progression auf die Lebensqualität sowie Morbidität beurteilen zu können, sind jedoch belastbare Analysen von Daten vor und nach dem Zeitpunkt des radiologisch bestimmten Progresses erforderlich.“ Auch das IQWiG hat mehrfach dargelegt, dass ein Progress, der allein auf bildgebenden Verfahren beruht, nicht patientenrelevant sei und eine Validierung durch Morbiditäts- und Lebensqualitätsdaten erfordert. Vor knapp drei Wochen hat Herr Kaiser bei der Veranstaltung „Zehn Jahre lernen und weiterdenken in der frühen Nutzenbewertung“ noch einmal die Forderung nach der Erhebung von Endpunkten über das Therapieende hinaus bekräftigt. Genau diese Forderung des G-BA und des IQWiG haben wir in unserer PRIMA-Studie erfüllt. Die patientenrelevanten Daten wurden bis Woche 24 nach Therapieende mit einer exzellenten Rücklaufquote von deutlich über 70 Prozent erhoben. Die lange Beobachtungszeit ermöglicht die Analyse der patientenrelevanten Endpunkte nach dem Progress. Mit Hilfe dieser Längsschnittdaten zu patientenrelevanten Endpunkten wurde deren Veränderung durch den Krankheitsprogress untersucht. Nach allen untersuchten Analysen, Endpunkten, Zeitpunkten und Population zeigt sich das gleiche deutliche Bild. Die patientenrelevanten Endpunkte zur Lebensqualität und Morbidität verschlechtern sich nach der Progression signifikant und zumeist in klinisch relevantem Ausmaß. Diese Verschlechterungen halten bis zum Ende der betrachteten Nachbeobachtungszeit von 24 Wochen an. Somit wurde für dieses Patientenkollektiv der PRIMA-Studie eindeutig gezeigt, dass der Progress patientenrelevant ist. Die Patientin erlebt während der Erstlinienerhaltungstherapie typischerweise die beste Lebensqualität in ihrem Krankheitsverlauf. Ziel einer Erhaltungstherapie muss es deshalb sein, diese gute Lebensqualität zu erhalten und gleichzeitig den Zeitraum mit guter Lebensqualität zu verlängern. Dass dieser Anspruch dem Patientinnenwunsch entspricht, konnte eindrücklich die NOGGO/ENGOT-ov22 (Expression IV), eine europaweite Befragung von 1.954 Ovarialkarzinompatientinnen, zeigen. Die häufigsten Antworten der befragten Frauen nach persönlichen Gründen einer Erhaltungstherapie waren: Wunsch nach einer erhöhten Chance auf Heilung, Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität und Verzögerung der Progression. Den Erhalt der Lebensqualität und die Verzögerung der Progression konnte Niraparib in der Erstlinienerhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms zeigen. Das längere progressionsfreie Überleben ist statistisch signifikant. Je nach genetischer Konstitution gewannen die Patientinnen ein halbes bis ein Jahr mit dieser guten Lebensqualität, und dies ist aus unserer Sicht patientinnenrelevant. Dieses Ergebnis wird zudem durch die statistisch signifikanten Analysen für die Zeit bis zur ersten Folgetherapie unterstützt. Die folgende Therapie ist fast immer eine sehr belastende Chemotherapie. – Wäre es in Ordnung, wenn Herr Konieczny die medizinischen Sachverhalte weiter beleuchtet?

Jawohl, das soll er tun.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte mich Herrn Welte anschließen und zum Punkt Lebensqualität noch etwas Kontext liefern, aber ich sehe und freue mich sehr, dass Frau Krull heute als Patientenvertreterin anwesend ist sowie Vertreter der Fachgesellschaften, die sicherlich später in der Diskussion Wesentliches beitragen können. Grundsätzlich ist es wichtig, den ganzen Therapieablauf im Blick zu haben. Die Behandlung des Ovarialkarzinoms wird sehr stark durch eine möglichst radikale Operation ganz am Anfang der Therapie geprägt. Es ist erwiesen, dass eine möglichst vollständige Tumorentfernung die höchste Chance auf ein Langzeitüberleben und in einigen Fällen auch eine Heilung bietet. Nach der OP schließt sich aber eine platinbasierte Chemotherapie an. Carboplatin und Pacitaxel als Kombination ist sicherlich eine der schwersten Chemotherapien, die wir zur Verfügung haben, mit entsprechenden Nebenwirkungen. Dazu kann Bevacizumab mit verabreicht werden. Dies wird leitliniengerecht in Deutschland auch in der Erstlinientherapie getan. Allerdings: Auch hierbei ist das Nebenwirkungsspektrum nicht ganz unerheblich. Circa 20 Prozent der Patientinnen können die Therapie nicht tolerieren. Das bedeutet, dass in der Regel eine aktive Entscheidung zur Therapie mit Bevacizumab gegeben ist, es allerdings die Verträglichkeit oder auch die Wundheilung der vorangegangenen OP nicht erlaubt. Nach dieser vorangegangenen Behandlung schließt sich die Erhaltungstherapie an, worüber wir heute sprechen. Die Patientinnen haben zu diesem Zeitpunkt schon eine Menge mitgemacht, aber erholen sich üblicherweise noch sehr gut. Das ist später in den Rezidivsituationen mit weiteren Chemotherapielinien nicht mehr ganz so gegeben. Das heißt aber auch, dass dieser Zeitraum, um den es heute geht, für viele Patientinnen die beste verbleibende Zeit ihres Lebens sein kann, und diesen Zustand gilt es, solange wie möglich aufrechtzuerhalten. Wir haben in der PRIMA-Studie zeigen können, dass wir dies ganz deutlich unterstützen. Aber was beeinflusst die Lebensqualität beim Ovarialkarzinom am stärksten? Hier müssen wir vor allen Dingen belastende Symptome im Unter- und Oberbauch der Patientinnen durch die Tumorprogression im Vordergrund sehen. Schmerzen, Schwellungen, Verstopfungen durch die teilweise großen Tumormassen sind hier sehr beeinträchtigend. Das ist gerade beim Ovarialkarzinom so ausgeprägt, dass es medizinisch nicht überrascht, dass dies auch in den formalen Fragebögen zur Lebensqualität erfasst und gezeigt werden kann. Das heißt also, der Progress und damit die progressionsfreie Zeit bis zu den einschränkenden Symptomen und der nächsten platinhaltigen Chemotherapie ist in diesem Kontext tatsächlich patientenrelevant. Welche Therapiemöglichkeiten haben wir zurzeit außerdem? Das Bevacizumab wurde bereits angesprochen, dazu haben wir auch Olaparib als PARP-Inhibitor Monotherapie für die Patientinnen mit BRCA-Mutation zugelassen. Das schließt etwa 25 Prozent der Patientinnen ein. Olaparib kann auch mit Bevacizumab kombiniert werden, ist aber nur für HRD-positive Patientinnen, etwa 50 Prozent der Gesamtpopulation, zugelassen. Allerdings ist das Nebenwirkungsprofil der Olaparib/Bevacizumab-Kombination ungünstig, sodass es auch hier wieder zahlreiche Patientinnen gibt, die es nicht tolerieren können. Damit würde ohne Niraparib für etwa 50 Prozent aller Patientinnen kein PARP-Inhibitor zur Verfügung stehen. Dazu muss man noch berücksichtigen, dass die HRD-Testung derzeit nicht mit einem einheitlichen Test in der flächendeckenden Versorgung etabliert ist und damit noch nicht in der Routine angekommen ist. Das heißt, diese Lücke von 50 bis 75 Prozent der Patientinnen schließt nun Niraparib mit einer Zulassung, unabhängig vom Biomarkerstatus und auch unabhängig von der Verfügbarkeit einer HRD-Testung. Als letzten Punkt möchte ich auf die unerwünschten Ereignisse eingehen; denn mit Niraparib sind wir nicht zum ersten Mal hier vorstellig. Wir haben von Ihnen beim letzten Mal Hausaufgaben bekommen: die Startdosis. Wir wurden aufgefordert, prospektiv zu zeigen, dass eine flexible Startdosis von 300 oder 200 mg, je nach Körpergewicht der Patientin, richtig und auch besser ist als eine fixed dose. Dies haben wir nun mit den vorliegenden PRIMA-Studiendaten zeigen können. Ein Teil der Patientinnen wurde flexibel nach Körpergewicht eingestellt und ein anderer Teil fix mit 300 mg gestartet. Wir haben damit eine sehr deutliche Verbesserung der Verträglichkeit erreichen können, und gerade die Rate der unerwünschten Ereignisse – als führendes Ereignis hier die Grad-III-Thrombozytopenie – haben wir bei unbeeinträchtigter Effektivität mehr als halbieren können. Das heißt, diese geringere Startdosis von 200 mg ist für circa 75 Prozent aller Patientinnen empfohlen. Zusammenfassend stellen sich hier aus unserer Sicht zwei Punkte für einen eindeutigen Zusatznutzen von Niraparib für die Patientinnen dar: das deutlich längere progressionsfreie Überleben bei gutem Gesundheitszustand und die dadurch gewonnene Zeit zur primär sehr belastenden Folgetherapie. Zudem ist Niraparib versorgungsrelevant für einen Großteil der Patientinnen in der Erstlinienerhaltungstherapie. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Konieczny. – Herr Welte ist fertig, oder wollten Sie noch ausführen? – Okay. Dann herzlichen Dank für diese Einführung. Erste Frage an die Kliniker – Herr Konieczny hat es gerade angesprochen –: Sie weisen in Ihren schriftlichen Stellungnahmen auf den unterschiedlichen Nutzen von Niraparib bei verschiedenen Patientenpopulationen hin, zum einen bezogen auf alle Patientinnen, dann die HRD-positiven oder die BRCA-1/2-mutierten Patientinnen. Wie sieht diesbezüglich aus Ihrer Sicht die aktuelle klinische Praxis aus, und welche Unterschiede ergeben sich gegebenenfalls im Vergleich zu den Behandlungsoptionen mit Olaparib oder Bevacizumab? Herr Konieczny hat eben auf die unterschiedlichen Zulassungen und auf die Lücke hingewiesen, die da möglicherweise bestehen kann. Was ist aus Ihrer Sicht der Standard, der sich im Augenblick in der klinischen Praxis abzeichnet? Wer kann dazu etwas sagen? Frau Lüftner, Herr Wörmann oder Herr Grabowski.

Ladys first.

Frau Lüftner, Sie sind gewählt.

Ich bin zum einen ein sehr pragmatischer Mensch, zum Zweiten darf ich Ihnen sagen, dass ich einen conflict of interest habe, da ich Mutter einer Tochter bin, die an einem Ovarialkarzinom gestorben ist; deshalb dieses Vollbild der Erkrankung wirklich auch lebendig als Studentin miterlebt habe. Ich sehe es sehr pragmatisch. Die Indikationsstellung zur Kombination mit Bevacizumab ist sicherlich weiter zu evaluieren. Klar gibt man das Bevacizumab erst, wenn die Wundheilung abgeschlossen ist; das will ich an dieser Stelle sagen. Ich finde es in einem Kontext sehr wichtig. Dadurch, dass wir unter Niraparib keine Testung machen müssen, haben wir auch nicht die Befindlichkeit, auf irgendetwas zu warten und damit auch gegebenenfalls eine zeitliche Verzögerung oder Unterversorgung zu verhindern. Nichtsdestotrotz müssen selbstverständlich alle diese Patientinnen BRCA-getestet werden, nicht aus therapeutischer Indikation, sondern zur Definition der familiären Belastung und des Schutzes weiterer Familienmitglieder, das darf man nicht vergessen. Das heißt nicht, wenn man an dieser Stelle mit dem Ziel der Therapieindikation nicht testen müsste, dass man nicht trotzdem testen muss.

Danke schön, Frau Lüftner. – Ich habe gesehen, Herr Grabowski, Sie haben genickt; das werte ich mal als Wortmeldung.

Ja, auf jeden Fall. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte mich den Worten von Frau Professor Lüftner anschließen. Die orale Monotherapie in der Primärsituation stellt eine sehr patientenfreundliche Möglichkeit einer Erhaltungstherapie beim Ovarialkarzinom dar. Die Akzeptanz ist laut der Studien von NOGGO sehr hoch, was Erhaltungstherapien angeht. Die orale Applikationsart ohne Infusionen in regelmäßigen Abständen ermöglicht den Patientinnen eine deutlich höhere Flexibilität bei sehr überschaubarem Nebenwirkungsprofil. Die Testungen bzw. die unterschiedlichen Testmöglichkeiten sollen auf jeden Fall beibehalten werden, vor allen Dingen die BRCA-Testung. Für die HRD gibt es eine Information zu der Prognose, zu dem Ansprechen, aber diese Therapie bietet nichtsdestotrotz die Möglichkeit einer oralen Erhaltungsmonotherapie für alle Patientinnen ohne Zeitverzögerung durch Testung und ist meiner Meinung nach eine sehr gute Möglichkeit einer patientenorientierten Erhaltungstherapie.

Danke schön, Herr Grabowski. – Herr Wörmann, okay?

Ich kann das vielleicht noch ergänzen. Wir lassen Sie in den letzten Jahren an unserer Lernkurve teilhaben. Wir haben ursprünglich gedacht, die PARP-Inhibitoren wären eine gezielte Therapie für die vor allem durch BRCA- oder andere homologe DNS-Rekombinationsdefekte belasteten Patientinnen und haben dann gelernt: Das ist ein bisschen so. Ich glaube, Herr Grabowski hat eben exakt die richtigen Vokabeln gebraucht. Wir haben am Anfang gedacht, dass die Testung prädiktiv für den Einsatz des Medikamentes ist, wie wir das beim Lungenkarzinom oder beim CMS haben. Jetzt lernen wir: Es ist vor allem prognostisch relevant. Offensichtlich profitieren auch Patientinnen, die diese Rekombinationsmarker nicht haben, nicht im selben Maß, aber trotzdem für uns signifikant, was im Moment das PFS angeht. Overall-Survival-Daten sind noch nicht reif. Wir sehen prognostisch, dass die Patientin, die BRCA-1/2-Mutationen hat, offensichtlich viel länger davon profitieren kann. Im Moment sehen wir an den Zulassungen auch, dass sie zwischen zwei verschiedenen Substanzen auswählen kann. Der wichtige Punkt, glaube ich, ist: Wir haben jetzt den Schritt gemacht, zu sehen: Es geht von ursprünglich prädiktiv auch zu prognostisch. Die große Diskussion, die wir jetzt mit Ihnen und den HTAlern haben, ist: Reicht es für Sie für die Relevanz eines Zusatznutzens aus, wenn – in Anführungsstrichen – „nur PFS“ verlängert ist? Andererseits sind die Zahlen ziemlich beeindruckend, was PFS angeht, und wir haben gesehen, wenn wir in der Zweitlinientherapie lange genug warten, dann ist für Olaparib auch ein Überlebensvorteil herausgekommen. Die Zeit haben wir jetzt noch nicht. Da es lange Zeiten sind, bleiben wir in dieser Unsicherheitsphase und werden sicher noch die Überlebenszeitdaten abwarten müssen. Eingesetzt wird es, und die Akzeptanz ist gut.