Oral hearing: Tafamidis (Überschreitung 50 Mio € Grenze: Amyloidose mit Polyneuropathie)

Meine verehrten Damen und Herren! Für diejenigen, die jetzt neu sind, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA in unserem Anhörungsosterdienstag. Entschuldigung an diejenigen, die jetzt zur Anhörung Tafamidis dazugekommen sind und die ein bisschen warten mussten. Wir haben schon 20 Minuten Verspätung. Wir beschäftigen uns jetzt mit Tafamidis in zwei Anwendungsgebieten, ATTR-PN und ATTR-CM; Überschreitung 50-Millionen-Grenze, Orphan, damit in der regulären Bewertung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, zu der zum einen Pfizer Pharma GmbH als pharmazeutischer Unternehmer Stellung genommen hat, zum anderen als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung und die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie als weitere pharmazeutische Unternehmer Alnylam, BMS und Sobi, außerdem der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, Pfizer Pharma GmbH, müssten Frau Dr. Ecke, Herr Dr. Heinze, Herr Leverkus und Frau Genet anwesend sein – jawohl –, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herzund Kreislaufforschung Herr Professor Yilmaz und Herr Professor Knebel – jawohl –, für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Herr Professor Dr. Sauerbruch – ja –, für Alnylam Frau Dr. Veldkamp und Herr Waage – ja –, für BMS Frau Dr. Hoppe und Herr Dr. Hack – ja –; außerdem sollte wieder Herr Dr. Rasch für den vfa da sein – wunderbar. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen, sowohl bezogen auf ATTR-PN wie auch auf ATTR-CM; dann würden wir in die muntere Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das? – Herr Leverkus. – Bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Mein Name ist Friedhelm Leverkus; ich leite den Bereich Nutzenbewertung bei Pfizer. Wir freuen uns, heute gemeinsam mit Ihnen erneut über Tafamidis sprechen zu dürfen. Tafamidis wurde vom G-BA in der Vergangenheit bereits positiv beschieden und wird nun nach Überschreiten der Umsatzgrenze für Arzneimittel für seltene Erkrankungen erneut bewertet. Bevor wir in die Anhörung einsteigen, möchte ich zunächst die Kollegen an meiner Seite vorstellen. Der virtuellen Situation geschuldet, erlauben Sie bitte, dass sich jeder aus dem Team selbst vorstellt. – Herr Dr. Heinze, machen Sie doch bitte den Anfang.

Mein Name ist Matthias Heinze. Ich bin der in medizinischer Hinsicht Hauptverantwortlicher für die ATTR-CM mit Schwerpunkt Kardiomyopathie. – Wenn Sie gestatten, würde ich das Wort an meine Kollegin, Frau Dr. Ecke, weitergeben.

Sehr geehrte Damen und Herren! Mein Name ist Ines Ecke. Ich bin in der Medizinabteilung bei Pfizer tätig und verantwortlich für die Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie. – Ich übergebe an Frau Genet.

Mein Name ist Astrid Genet. Ich arbeite bei Pfizer in der Nutzenbewertungsabteilung, und ich bin die Hauptverantwortliche für Tafamidis.

Danke schön.

Ihr Einverständnis vorausgesetzt, Herr Professor Hecken, werde ich mir die einleitenden Worte mit Herrn Heinze teilen. Zunächst wird Herr Heinze eine kurze Einführung in die Erkrankung zu Tafamidis geben, und abschließend werde ich kurz auf die Verfahren in der Nutzenbewertung eingehen.

Wunderbar. Das machen wir so.

Danke.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Bitte lassen Sie mich zur Einführung noch einmal das Krankheitsbild der Transthyretin-Amyloidose beschreiben und den medizinischen Nutzen von Tafamidis zusammenfassen. Die Transthyretin-Amyloidose ist eine Erkrankung, bei der das Protein Transthyretin in einem mehrschrittigen Prozess zerfällt und letztlich Amyloidfibrillen ausbildet. Die Amyloidfibrillen können sich potenziell in vielen Geweben des Körpers ablagern und nach und nach deren Funktion beeinträchtigen. Unser Medikament Tafamidis stabilisiert spezifisch das Transthyretin und wirkt dadurch seinem Zerfall und der Ausbildung der gewebsschädigenden Amyloidfibrillen entgegen. In der klinischen Praxis wird die Transthyretin-Amyloidose mit zwei Symptomschwerpunkten beobachtet. Ein Symptomschwerpunkt ist durch eine Schädigung peripherer Nerven, eine Polyneuropathie, der andere Symptomschwerpunkt durch eine Schädigung des Herzens, eine Kardiomyopathie, gekennzeichnet. Ich möchte zunächst auf die Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie, abgekürzt ATTR-PN, eingehen. Die ATTR-PN ist eine schnell fortschreitende schwere Erkrankung. Die Patienten versterben im Durchschnitt zehn Jahre nach Auftreten der ersten Symptome. Dabei entwickeln sie zunächst an den Beinen Schmerzen und Missempfindungen wie Kribbeln und Ameisenlaufen. Sie verlieren das Temperatur- und Berührungsempfinden. Es kommt zu einer zunehmenden Schwäche der Muskulatur, die nach und nach auch Gehstörungen hervorruft. Insgesamt stellt die ATTR-PN eine große Belastung für die Patienten dar. Die schwere Symptomlast durch sensorische und motorische Ausfälle schränkt die Patienten in der Bewältigung ihres Alltags stark ein. Alltägliche Routinen wie das Heben von Gegenständen, das Treppensteigen oder das Schließen eines Reißverschlusses werden zu Hürden, bei denen Hilfe benötigt wird. Gastrointestinale Beschwerden wie nicht kontrollierbare Durchfälle führen zur sozialen Isolation. Die Lebensqualität der Patienten verschlechtert sich besonders in den frühen Jahren der Erkrankung rapide. Im fortgeschrittenen Stadium sind die Patienten dann an einen Rollstuhl gebunden, werden bettlägerig und versterben an autonomen Störungen, Auszehrung, Nierenversagen oder sekundären Infektionen. Tafamidis war die erste kausale medikamentöse Therapieoption für die ATTR-PN. Es wurde 2011 von der EMA zugelassen und wird seither in der Behandlung von Patienten mit einer ATTR-PN im Stadium 1 im klinischen Alltag eingesetzt. Aktuelle Langzeitdaten bestätigen seine Wirksamkeit in der Verzögerung der Krankheitsprogression und seine hervorragende Sicherheit. Zudem weisen sie darauf hin, dass eine Behandlung mit Tafamidis das Überleben von Patienten mit ATTR-PN verlängert. Ich möchte nun zur Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie, abgekürzt ATTR-CM, kommen. Bei der ATTR-CM lagern sich die Amyloidfibrillen zwischen den Herzmuskelzellen ein und schädigen die Funktion des Herzens. Dadurch verdicken sich beidseits die Herzkammerwände und werden steif. Die Füllung der Herzkammern wird reduziert, und die Pumpleistung geht zunehmend verloren. Die ATTR-CM teilt das Schicksal mit anderen seltenen Erkrankungen, die mit unspezifischen Symptomen beginnen. Viele Ärzte kennen das Krankheitsbild noch nicht; entsprechend vergehen oft Jahre vom ersten Auftreten der Symptome bis zur Stellung der richtigen Diagnose. Wie sehen die Patienten mit ATTR-CM aus? Sie präsentieren sich zunächst mit den unspezifischen Symptomen einer fortschreitenden Herzschwäche. Das heißt, die Patienten leiden zunehmend an Kurzatmigkeit, Belastungsintoleranz, Erschöpfung, Flüssigkeitseinlagerung in den Beinen und der Lunge, Herzrhythmusstörungen und daraus resultierender drastisch verminderter Lebensqualität. Die Prognose ist schlecht. Unbehandelt versterben die betroffenen Patienten innerhalb weniger Jahre nach der Diagnosestellung an Herzversagen. Damit ist die ATTR-CM mit Krebserkrankungen mit ähnlich schlechter Prognose vergleichbar. Häufig wird durch eine leitliniengerechte Standardtherapie der Herzschwäche mit Betablockern oder ACE-Hemmern die Situation nicht verbessert, sondern eher verschlechtert. Entwässernde Medikamente, Diuretika, sind eine Option zur symptomatischen Behandlung. Wenn die ATTR-CM Ursache der Herzschwäche ist, kann die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten jedoch nur mit einer spezifischen kausalen Therapie erhöht werden. Unser Medikament Tafamidis hat einen spezifischen kausalen Wirkansatz für die ATTR-CM. Pfizer hat mit Tafamidis eine randomisierte und kontrollierte Doppelblindstudie mit patientenrelevanten Endpunkten durchgeführt. In dieser Studie konnten hinsichtlich der Gesamtmortalität, der Hospitalisierungsrate, der Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit deutliche Vorteile von Tafamidis im Vergleich zur Kontrollgruppe gezeigt werden. Das ist ein medizinischer Durchbruch. Tafamidis 61 mg stellt momentan die einzige pharmakologische Therapieoption dar, die spezifisch für die ATTR-CM zugelassen ist. Es wird einmal täglich oral eingenommen und ist sehr gut verträglich. Ich bin überzeugt, dass durch die Tatsache, dass mit Tafamidis 61 mg eine effektive und sehr gut verträgliche Therapieoption zur Verfügung steht, die Aufmerksamkeit in medizinischen Fachkreisen weiter steigen wird und betroffene Patienten früher diagnostiziert werden. Nur eine frühe Diagnose und eine effektive Therapie werden die Prognose dieser Patienten deutlich verbessern können. Zusammenfassend möchte ich betonen, dass mit Tafamidis 20 mg für die ATTR-PN und mit Tafamidis 61 mg für die ATTR-CM zwei sehr sichere und wirksame Medikamente zur Behandlung der Patienten zur Verfügung stehen. – Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit.

Danke schön, Herr Dr. Heinze. – Herr Leverkus dann wieder.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Tafamidis ist seit ... (akustisch unverständlich) – Verstehen Sie mich?

Herr Leverkus, wir verstehen Sie; jetzt geht es wieder.

Okay. Dann versuche ich es noch einmal. – Tafamidis ist seit 2011 zugelassen. Damals stellte Tafamidis die erste spezifische Medikation der ATTR-PN dar. Dabei sprach der G-BA im Juni 2012 Tafamidis auf Basis der Zulassungsstudie gegenüber Placebo und der damaligen Standardtherapie einen Zusatznutzen zu. Heute ist Tafamidis durch ein umfangreiches klinisches Studienprogramm und jahrelange Erfahrungen in der klinischen Praxis das am besten untersuchte Arzneimittel für diese Patienten und gilt seit einigen Jahren als Standardmittel. Seit der ersten Bewertung hat sich die Versorgungslandschaft durch die Zulassung neuer Arzneimittel verändert. Seit 2018 sind mit dem Wirkstoff Patisiran und Inotersen zwei weitere krankheitsmodifizierende Arzneimittel zur Behandlung der ATTR-PN zugelassen. Für die erneute Nutzenbewertung legte der G-BA Patisiran als zVT fest. Zur Beurteilung des Zusatznutzens lag keine direkt vergleichende Evidenz vor, weil die Zulassung von Patisiran deutlich nach der Zulassung von Tafamidis erfolgte. Wir haben die Durchführung eines indirekten Vergleichs geprüft; aber anhand der Zulassungsstudien war dies nicht möglich, da sich diese Studienpopulationen zu stark unterscheiden. Aus diesem Grund haben wir in unserem Dossier keinen Zusatznutzen beansprucht. Nichtsdestotrotz sehen wir Tafamidis weiterhin als eine wertvolle Bereicherung der Therapielandschaft an. Im zweiten Anwendungsgebiet ATTR-CM haben wir mit Tafamidis die erste und einzige Kausaltherapie überhaupt, also einen Durchbruch für die Patienten. Bei der ATTR-ACT-Studie handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie mit langer Laufzeit, was für ein Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens durchaus nicht immer Standard ist. Wie im G-BA-Beschluss von 2020 dargestellt, weist Tafamidis im direkten Vergleich zum Placebo und der Standardtherapie einen deutlichen Vorteil in der Wirksamkeit ... (akustisch unverständlich) in der Gesamtmortalität um 30 Prozent auf. Hier zeigt der Vorteil sich durch eine Reduktion des Hospitalisierungsrisikos sowie durch eine verringerte Abnahme der funktionalen Kapazität und des Gesundheitszustandes. Auch in der Lebensqualität konnte ein Vorteil von Tafamidis demonstriert werden. Und, auch sehr erfreulich: Die Raten der unerwünschten Ereignisse ... (akustisch unverständlich)

Herr Leverkus, Entschuldigung, Sie sind nur ganz abgehackt zu verstehen. Könnten Sie vielleicht Ihre Kamera ausstellen? Dann geht es meistens besser.

... (akustisch unverständlich) – Alles klar?

Nein, Sie müssten noch einmal etwa eine Minute zurückgehen und dann einfach versuchen, die Kamera auszustellen; dann geht es meistens besser. Sie kommen nur ganz abgehackt an. – Sie waren jetzt bei der Kardiomyopathie und hatten da die einzelnen relevanten Unterschiede dargestellt. Wenn Sie da vielleicht noch mal ansetzen.

Genau. – Wie in dem G-BA-Beschluss von 2020 dargestellt, weist Tafamidis im direkten Vergleich zum Placebo und der Standardtherapie einen deutlichen Vorteil in der Wirksamkeit auf. Sichtbar ist das vor allem in der Mortalität durch eine Verringerung der Gesamtmortalität um 30 Prozent. In der Morbidität zeigt sich durch eine Reduktion der Hospitalisierungsrate sowohl durch eine verringerte Abnahme der funktionellen Kapazität und des Gesundheitszustandes ein Vorteil. Auch in der Lebensqualität können Vorteile von Tafamidis demonstriert werden. Auch sehr erfreulich ist, dass die Rate der unerwünschten Ereignisse auf Placeboniveau liegt. Aufgrund dieser Ergebnisse sah der G-BA vor weniger als einem Jahr für die Zielpopulation von Tafamidis, die alle Patienten mit ATTR-CM umfasste, einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der Standardtherapie als belegt an. Anhand der gleichen Daten weicht das IQWiG von dieser Einschätzung ab und spricht sich in seiner Bewertung für einen beträchtlichen Zusatznutzen für NYHA-I- und NYHA-II-Patienten und für keinen Zusatznutzen für die NYHA-III-Patienten aus. Grund für diese Entscheidung war die Analyse zur Effektmodifikation. Die Analysen der Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klasse liefern bis auf eine Ausnahme aber keine signifikanten Ergebnisse. Von daher denken wir: Die Daten zeigen in der Zusammenschau keine Effektmodifikation, und auf Basis dieser Daten sind wir überzeugt, dass alle Patienten von einer Therapie mit Tafamidis profitieren können. Bei der Nutzenbewertung sind einige Fragen aufgetaucht, die wir in unserer Stellungnahme adressiert haben. Wo hilfreich, haben wir zusätzliche Analysen inklusive der Sensitivitätsanalysen vorgelegt. Insgesamt erlaubt uns die ausgesprochen gute Evidenzbasis von Tafamidis, verlässliche Aussagen zum Zusatznutzen zu machen. Für die Zielpopulation von Tafamidis, nämlich unheilbar erkrankte Patienten, sieht Pfizer daher einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tafamidis gegenüber der Standardtherapie als belegt an. Ich darf zusammenfassen. Mit Tafamidis haben wir in beiden Anwendungsgebieten für die Patienten direkt erfahrbare relevante Vorteile. Für Patienten mit ATTR-PN ist Tafamidis die am besten untersuchte Therapie. Jahrelange klinische Erfahrungen bestätigen seine Wirksamkeit bei der Verlangsamung in der Krankheitssymptome und der Verlängerung des Lebens der Patienten sowie eine sehr gute Verträglichkeit. Bei den Patienten mit ATTR-CM ist Tafamidis die einzig kausale Therapie überhaupt, und wir sehen, dass alle Patienten ganz besonders gut von der Therapie profitieren. – Ich danke Ihnen vielmals.

Herzlichen Dank, Herr Leverkus. Das war jetzt gerade am Schluss wieder teilweise abgehackt, aber es war im Prinzip auch das, was Sie in der schriftlichen Stellungnahme vorgetragen haben. Vor diesem Hintergrund, glaube ich, ist das so belastbar. Meine erste Frage knüpft an das an, was Herr Leverkus gerade am Ende gesagt hat. Wir sprechen wahrscheinlich schwerpunktmäßig über das Anwendungsgebiet ATTR-Kardiomyopathie. Hier hat Herr Leverkus die Frage angesprochen: Gibt es da eine Effektmodifikation hinsichtlich der unterschiedlichen Patientengruppen? Hier wird die NYHA-Klasse III vom IQWiG separiert betrachtet. Wir sehen das ja auch bei der EMA: Sie adressiert ebenfalls mögliche Unterschiede zwischen den Klassen I und II auf der einen und der Klasse III auf der anderen Seite. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Gibt es aus Ihrer Sicht bei den Patienten mit Kardiomyopathie Unterschiede? Gibt es hier Patientengruppen, die besonders von einer Tafamidis-Therapie profitieren? Gibt es also eine Effektmodifikation, oder ist das, was sich hier abbildet, eher ein Zufall oder was auch immer? Dann die zweite Frage: Wie sind die Erfahrungen in der klinischen Praxis zur Wirksamkeit und Sicherheit in dem Anwendungsgebiet ATTR-CM ein Jahr nach der Zulassung? Kann man da schon so etwas wie ein Zwischenfazit ziehen? Ich würde einfach der Reihe nach durchgehen. Vielleicht zuerst Herr Professor Yilmaz, dann Herr Professor Knebel und anschließend Herr Professor Sauerbruch. – Herr Yilmaz.

Sie sprechen natürlich einen ganz wichtigen, zentralen Punkt an. Vielleicht kann man vorneweg festhalten, dass wir natürlich als Kliniker uns im Sinne unserer Patienten freuen, dass wir das Tafamidis als Therapiemöglichkeit zur Verfügung haben, weil die Zahlen der Patienten mit einer ATTR-Kardiomyopathie entsprechend zunimmt. Nach meiner eigenen Erfahrung – ich denke, Herr Knebel wird nachher auch seine Sicht aus Berlin wiedergeben – muss man ganz klar festhalten, dass wir auf der einen Seite Patienten haben, die bereits nach einem Jahr Therapie angeben, dass es ihnen deutlich besser geht, dass wir letztendlich anhand der Befunde, unter anderem der Herz-MRT-Befunde, mitunter auch sehen, dass der Befund in der Tat mindestens stabil geblieben ist, wenn nicht tendenziell sogar eine Amyloidabnahme im Herzmuskel stattgefunden hat. Insofern können wir ganz klar festhalten, dass einzelne Patienten von einer Therapie mit Tafamidis deutlich und nachvollziehbar profitieren. Auf der anderen Seite gibt es aber auch Patienten, bei denen wir den Eindruck haben: Nein, diese Patienten profitieren subjektiv nicht, und auch objektiv können wir anhand unserer entsprechenden Möglichkeiten zumindest nach etwa einem Jahr keine wesentliche Verbesserung feststellen. Die Differenzierung oder letztendlich die Identifizierung derjenigen Patienten, die von dieser Therapie profitieren, ist etwas schwierig. Sie haben den Punkt der NYHA-Klassifikation angesprochen. Wir haben das beim letzten Mal schon sehr ausführlich diskutiert. Deswegen möchte ich es an der Stelle gar nicht vertiefen. Aus der klinischen Sichtweise ist es natürlich im Einzelfall schwierig zu differenzieren: Ist das nun eine NYHA-II oder NYHA-III? Der Patient, der sich heute im NYHA-III-Stadium befindet, ist dann nächste Woche bereits im NYHA-II-Stadium. Da muss man ganz klar sagen: Allein anhand des NYHA-Kriteriums würde man die Indikationsstellung sicherlich nicht betreiben. Wenn man sich die vorgelegten Daten anschaut – das haben wir in unserer Stellungnahme verdeutlicht –, so sind natürlich die Daten für die NYHA-III-Gruppe nicht so überzeugend wie für die NYHA-Ioder die NYHA-II-Gruppe. Dies wiederum ist eben auch für den Kliniker die schwierige Situation: Wir haben auch 90-jährige Patienten, die entsprechend im Rollstuhl zu uns kommen, wobei man gemäß Fachinformation diesen Patienten das Tafamidis durchaus ansetzen könnte. Wenn man sich aber die Zulassungsstudie, die ATTR-ACT-Studie, und die Einschlusskriterien genauer anschaut und dabei unter anderem feststellt, dass eine Gehstrecke von mindestens 100 m vorliegen sollte, damit man überhaupt hätte an der Studie teilnehmen können, dann ist das wiederum ein Kriterium, aufgrund dessen man sagen muss: Für den rollstuhlpflichtigen 90-jährigen Patient gibt es keine Evidenz, dass er von dieser teuren Therapie profitiert. Insofern, vielleicht als Zwischenfazit aus Münster – Herr Knebel wird das sicherlich gleich ergänzen –: Ja, es gibt Patienten, die überzeugend von dieser Therapie profitieren; es gibt aber auch viele Patienten, die von dieser Therapie zumindest für uns nachvollziehbar noch nicht profitieren. Insofern muss man immer den Patienten in seinen gesamten Facetten betrachten und dann letztendlich aus der klinischen Perspektive heraus entscheiden, ob man diesen Patienten im Einzelfall wirklich therapieren und engmaschig weiter beobachten möchte, um dann entscheiden zu können, ob ein Benefit zu erkennen ist. Wir hoffen natürlich, dass der eine oder andere, der nach einem Jahr Therapie bisher keinen relevanten Benefit gezeigt hat, vielleicht im zweiten Jahr entsprechend profitiert. Zumindest würden das die Studienergebnisse der ATTR-ACT-Studie nahelegen.