Oral hearing: Nusinersen (Überschreitung 50 Mio € Grenze: Spinale Muskelatrophie)

Meine verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses am Dienstag nach Ostern. Heute haben wir einen kleineren Anhörungsmarathon, der morgen fortgesetzt wird. Wir sind jetzt bei Nusinersen, Neubewertung nach Überschreiten der 50-Millionen-Grenze als Orphan. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, zu der zum einen Biogen GmbH als pharmazeutischer Unternehmer Stellung genommen hat, zum anderen als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Neurologie, die Gesellschaft für Neuropädiatrie, Herr Professor Wolfgang Müller-Felber von der Arbeitsgruppe Neugeborenenscreening in der Gesellschaft für Neuropädiatrie, Novartis Gene Therapies und Roche Pharma AG sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir wieder Wortprotokoll führen, muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für Biogen müssten Frau Patel, Frau Gleißner, Herr Dr. Schmid und Frau Dr. Schneller anwesend sein – jawohl. Für Roche müssten Frau Sturm und Herr Fecker da sein – ja –, für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie Herr Professor Hagenacker und Frau Professor Dr. Walter – ja –, für die Arbeitsgruppe Neugeborenenscreening in der Gesellschaft für Neuropädiatrie Herr Professor Müller-Felber – er fehlt noch; da machen wir ein Fragezeichen dran –, für die Gesellschaft für Neuropädiatrie Frau Professor Schara-Schmidt und Herr Professor Dr. Kirschner – ja –, und für den vfa ist wieder Herr Rasch anwesend. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Somit würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar vorzutragen, und dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Biogen? – Frau Patel, wie immer. – Dann fangen Sie an, Frau Patel; Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses Arzneimittel! Wir sind jetzt in der zweiten Bewertung von Nusinersen. Die erste Bewertung basierte auf zwei Phase-III-Studien, die randomisiert, scheinkontrolliert und doppelblind waren, also eine sehr gute Evidenz für ein Orphan Drug. Beide Studien wurden damals vom G-BA anerkannt, weil sie dem deutschen Versorgungskontext entsprachen, und zwar die Einschlusskriterien, die Endpunkte und auch die Operationalisierung. Das Verzerrungspotenzial wurde als niedrig eingestuft. Das erste Verfahren ergab auch einen erheblichen und beträchtlichen Zusatznutzen, unabhängig davon, dass es ein Orphan-Verfahren war. In der zweiten Nutzenbewertung, vom IQWiG bis jetzt durchgeführt, wurde die CHERISH-Studie nicht anerkannt, obwohl der G-BA sie ja schon einmal anerkannt hatte. Dies können wir heute gern intensiver besprechen. Im ersten Verfahrensbeschluss wurden weitere Daten angefordert, und zwar langfristige Daten. Dafür haben wir jetzt die Scheinstudie vorgelegt, ohne weitere Sicherheitsbedenken. Dazu wurden noch adulte Daten angefragt. Diese haben wir auch vorgelegt, und zwar im Rahmen der Registerdaten mit einem Durchschnittsalter von etwa 30 Jahren und bis zu 75 Jahren. Zum ersten Mal haben wir in dieser Bewertung und in diesem Dossier auch Daten zu SMA Typ 3 vorgelegt. Wir konnten einmal eine Subpopulation aus der CHERISH-Studie identifizieren, die den SMA Typ 3 hatten, und ergänzend Registerdaten, die hier auch zum ersten Mal für SMA vorgetragen werden. Noch ein paar Worte zum Register und zu den Registerdaten. Wir haben für diese AMNOG-Bewertung mehrere Register angeschaut. Wir brauchen ja sowohl Patienten, die Nusinersen erhalten, als auch solche, die BSC erhalten, weil BSC unsere zVT ist. Wir haben einen Screeningfragebogen herausgeschickt, um genau diese Daten anzufragen, auch Follow-up-Zeiträume, Endpunkterhebungen und Baseline-Daten, um eine möglichst homogene Gruppe zu erhalten. Diese Fragebogen gingen an sämtliche Register weltweit, auch in USA, in UK, Italien, Spanien, Deutschland und auch in Polen und Griechenland. Wir haben genau drei Register mit homogenen Daten gefunden. Das waren das deutsche SMArtCARE-Register, das spanische CuidAME-Register und das italienische ISMAR-Register. Grundsätzlich wurde die Datenfreigabe nach einem bestehenden SAP gemacht, und die Daten wurden an eine akademische Einrichtung geschickt, und zwar an das Institut für Healthcare Sciences, Abteilung Biostatistik, unter der Leitung von Frau Professor Sormani an der Universität von Genua in Italien; denn die italienischen Daten durften Italien nicht verlassen. Deswegen haben wir eine dortige akademische Institution ausgewählt. Die Konkretisierung der Analysen wurde dort vorgenommen, und die Datenhoheit sowie die Auswertung waren immer in der Hand der akademischen Einrichtung. Trotz aller methodischen Herausforderungen konnten wir in diesen Daten einen sehr hohen Effekt von Nusinersen sehen. Auch die Statistiker haben uns gesagt, sie würden von Orphan normalerweise nur Hintergrundrauschen wahrnehmen, und waren selber überrascht, einen so klaren Effekt für Nusinersen zu sehen. Diese Daten bestätigen übrigens auch die bisher publizierten Daten. Noch ein paar Worte zur NURTURE-Studie. Die Daten der NURTURE-Studie beinhalten die präsymptomatischen Patienten; auch sie sollten wir nach dem Beschluss des G-BA in der ersten Bewertung jetzt noch einmal vorlegen. Der dramatische Effekt von Nusinersen zeigt sich auch bei den präsymptomatischen Patienten, wie auch der G-BA bei der Umsetzung der SMA-Testung im Neugeborenenscreening festgestellt hat. Ich erinnere mich gut an die damalige Anhörung beim IQWiG mit Herrn Professor Windeler, als es um das Neugeborenenscreening ging und der dramatische Effekt von Nusinersen für diese Patienten besprochen wurde; deswegen tritt die Methodik auch etwas in den Hintergrund. Abschließend möchte ich sagen, dass es einen Zusatznutzen von Nusinersen für alle SMA-Patienten gibt. Selten gibt es ein Produkt mit einer so hohen Wirksamkeit und so wenig Nebenwirkungen über die akuten hinaus, keine zusätzlichen für die Patienten, die es länger nehmen oder älter sind. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Patel, für diese Einführung. – Ich hätte zwei Fragen, wobei die zweite eigentlich zum Teil durch das, was Sie gesagt haben, schon beantwortet ist. Die erste Frage geht primär an die klinischen Sachverständigen, aber auch an den pU. Sie haben zu Recht darauf hingewiesen, dass das IQWiG die CHERISH-Studie aufgrund des fehlenden Nachweises einer adäquaten Umsetzung der zVT – das war hier BSC – nicht berücksichtigt hat. Frage an die Sachverständigen und dann sekundär an den pharmazeutischen Unternehmer: Wie sehen Sie das? Wurde in der Studie eine dem deutschen Versorgungskontext entsprechende bestmögliche supportive Therapie in beiden Studienarmen durchgeführt? Zweite Frage – das müsste dann vielleicht von Ihnen noch einmal bestätigt werden, Frau Patel –: Wir haben uns gefragt, wieso für die Registeranalyse nur Registerdaten aus Italien, Spanien und dann eben aus dem SMArtCARE-Register herangezogen worden sind, nicht aber die US-amerikanischen Daten. Sie haben ausgeführt, dass Sie alle Register angeschrieben haben und eben nur SMArtCARE, Italien und Spanien homogene Daten gehabt hätten, die dann in Italien ausgewertet worden sind. Das müssten Sie, Frau Patel, dann vielleicht an der Stelle nochmals bestätigen, damit auch klar ist, wieso dieser Punkt hier so beantwortet worden ist. Aber zunächst einmal die Frage an die Kliniker: Ist BSC in der CHERISH-Studie aus Ihrer Sicht entsprechend dem deutschen Versorgungskontext umgesetzt? – Ich frage einfach: Wer von den Klinikern möchte dazu etwas sagen? – Frau Walter.

Wer ist mit Klinikern gemeint?

Die klinischen Sachverständigen. Sie können schon anfangen, Frau Walter.

Ich habe leider eine Kehlkopfentzündung; ich hoffe, Sie verstehen mich trotzdem. Es ist kein Corona.

Wir verstehen Sie gut.

Zum einen waren zwei deutsche Zentren in der CHERISH-Studie. Ich finde, das spricht schon mal ganz klar dafür, dass der deutsche Kontext umgesetzt wurde. Dann sind die Standard-of-Care-Richtlinien international und eigentlich für alle, die diese Patienten in mehr als zwei Stück behandeln, bindend und umgesetzt. Ich halte dieses Argument, dass der deutsche Versorgungskontext da nicht abgebildet werde, nicht für stichhaltig.

Danke schön. – Herr Professor Hagenacker, Sie hatten sich auch bewegt. Wer den Kopf bewegt, ist dran.

Dem schließe ich mich an. Es ist ja auch so, dass dieser Standard of Care in mehreren Publikationen und in mehrteiligen Publikationen niedergelegt ist, und das auch von Vertretern der Länder, die an diesen Studien teilgenommen haben und die dafür auch die ausgewiesenen Experten und Expertenzentren sind. Von daher finden wir den Punkt sehr schwer nachvollziehbar, dass da der Standard of Care nicht einheitlich gewesen sein soll. Das sehen eigentlich immer alle Länder, die an den Studien teilgenommen haben, gleich so und orientiert an den publizierten Standardof-Care-Richtlinien.

Danke schön, Herr Hagenacker. – Sonstige Ergänzungen? – Ich sehe jetzt keine.

Vielleicht kann ich das formal für die Neuropädiatrie auch noch einmal nur bestätigen.

Bitte. Wunderbar. – Jetzt habe ich noch mal Frau Patel und dann die erste Frage von Frau Wieseler.

Dazu würde Herr Schmid kurz Stellung nehmen.

Auch aus unserer Sicht lässt sich das bestätigen, was die Experten jetzt gesagt haben. Ich möchte nur gern noch ergänzen, dass 56 Prozent der Patienten aus Nordamerika und 33 Prozent aus Europa stammten. Hinsichtlich der supportiven Maßnahmen, die innerhalb der Studie angewandt wurden, sieht man auch keinen relevanten Unterschied zu Baseline zwischen der BSC-Gruppe und der Nusinersen-Gruppe. Die Ärzte durften dann im weiteren Verlauf der Studie auch alle Maßnahmen einsetzen, um eben das beste Outcome für die Patienten zu erreichen. Das wurde in beiden Armen gleichwertig gemacht.

Herzlichen Dank. – Frau Wieseler, IQWiG, bitte.

Ich würde gern auch da vielleicht noch einmal erläutern, wie wir zu dem Schluss gekommen sind, dass die BSC nicht umgesetzt ist oder dass wir nicht wissen, ob die BSC in dieser Studie umgesetzt ist. Erstens unterscheiden sich die ENDEAR und die CHERISH in ihren Studienprotokollen, was die Begleittherapie und was die Anschlusskriterien angeht: Während in der ENDEAR-Studie in den Einschlusskriterien im Grunde genommen die BSC schon implementiert ist, ist das in der CHERISH-Studie nicht der Fall. Das heißt, wir haben aus den Einschlusskriterien keine Information darüber, dass die BSC hier tatsächlich umgesetzt wird. Das Zweite ist in der Tat die Zusammensetzung der Zentren und der Patienten in dieser Situation. – Herr Schmid, Sie haben darauf hingewiesen, dass 56 Prozent der Patienten aus Nordamerika stammen; das ist richtig. Wir sehen da innerhalb des Dossiers eine Inkonsistenz. Bei den Registern schließen Sie die nordamerikanischen Patienten aus, weil da angeblich der deutsche Versorgungskontext nicht umgesetzt ist und das nicht homogen ist, und in der CHERISH-Studie schließen Sie die amerikanischen Patienten ein, ohne dass wir irgendeine Information zu der Therapie dieser Patienten haben. Wenn Sie sagen, dass sich die supportiven Maßnahmen an Baseline nicht unterscheiden, dann ist das für mich erst einmal kein Zeichen dafür, dass die BSC umgesetzt ist. Das kann auch einfach heißen: Keiner der Patienten in diesen beiden Gruppen hat eine BSC bekommen. Insbesondere zeigen Sie dann auch im Dossier keine Auswertung der Hintergrundtherapie nach den unterschiedlichen Regionen. Also, auf der einen Seite haben wir im Dossier selbst keine Daten, die die Einschätzung der Experten hier jetzt unterstützen. Auf der anderen Seite haben wir diese inkonsistente Situation, dass Sie sagen: Die amerikanischen Patienten in der CHERISH, das ist okay, aber die amerikanischen Patienten im Register können wir nicht heranziehen, weil das zu sehr vom deutschen Versorgungskontext abweicht. In dieser Gemengelage sind wir einfach zu dem Schluss gekommen, dass wir nicht sicher sein können, dass die BSC in der CHERISH umgesetzt ist.

Danke schön, Frau Wieseler. – Frau Patel dazu.

Wir würden jetzt gerne noch einmal dazu antworten, zunächst zu dem Unterschied Register, Versorgungskontext und der CHERISH-Versorgungskontext. Das sind zwei verschiedene Sachen. Frau Gleißner wird dazu was sagen.

Bitte schön, Frau Gleißner.