Oral hearing: Olaparib (Neues Anwendungsgebiet: Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom, FIGO-Stadien III und IV, HRD-positiv, Erhaltungstherapie, Kombination mit Bevacizumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Erneut herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA, Olaparib die zweite, jetzt Anwendungsgebiet Erhaltungstherapie beim HRD-positiven fortgeschrittenen Ovarialkarzinom in Kombination mit Bevacizumab. Basis der heutigen Anhörung zu diesem neuen Anwendungsgebiet ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. März dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen AstraZeneca als pharmazeutischer Unternehmer, die DGHO, die DGGG und die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Myriad, Roche sowie der vfa, wobei ich ausdrücklich darauf hinweise, dass Myriad keine Berechtigung zur Stellungnahme erhalten hat. Myriad hat nur darauf hingewiesen, dass sie auch einen Test in Verkehr gebracht haben; das kennen wir alle. Sie kennen es vielleicht nicht, aber ich kenne dieses Verfahren mittlerweile zur Genüge und kann es auch nachts singen. Myriad hat darauf hingewiesen, dass es seinen Test auch als adäquates und probates Mittel zur Bestimmung der entsprechenden Stati ansieht. Der Verband forschender Arzneimittelhersteller hat ebenfalls Stellung genommen. Wir stellen jetzt wieder die Anwesenheit fest: Für AstraZeneca ist Frau Specht noch da; die sehe ich, Frau Büchner ist auch da, Herr Dr. Mühlenhoff und Herr Dr. Sommerfeld, Herr Wörmann und Herr Professor Tesch von der DGHO, Herr Dr. Grabowski von der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie, Herr Dr. Rasch vom vfa, Frau Dr. Konermann-Bernhardt und Frau Dr. Scholl von Roche, Herr Dr. Kirscher – fehlt noch – und Frau Dr. Wacker von GlaxoSmithKline. Dann müssten wir Sie alle haben. – Ich würde jetzt wieder Astra die Möglichkeit geben, einzuführen. Wer macht das? – Frau Büchner oder Frau Specht? – Frau Büchner ist heute wieder dran. Sie haben heute spät angefangen, Frau Büchner, Sie hätten das auch um 10 Uhr schon machen können, wobei Frau Specht das sehr gut gemacht hat. – Frau Büchner.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Das zu hören, freut mich natürlich sehr. – Sehr geehrtes Gremium! Olaparib, die zweite für heute, die dritte in dieser Woche. Kurz zum Team: Frau Specht, wie gesagt, aus meinem Bereich, Marktzugang, Gesundheitspolitik und Erstattung, und Herr Dr. Mühlenhoff und Herr Dr. Sommerfeld sind weiter aus der Medizin da. Ich möchte im Folgenden drei Punkte ansprechen. Ich werde kurz etwas zur Indikation und zur Substanz Olaparib in dieser Indikation sagen. Dann möchte ich auf den kurativen Ansatz in der Erstlinientherapie zu sprechen kommen und im Anschluss die Studienergebnisse der PAOLA-Studie, die dieser Bewertung zugrunde liegt, in diesem Kontext darlegen. Ganz kurz zur Erkrankung: Das Ovarialkarzinom ist eine seltene Erkrankung. Wir sehen in Deutschland jährlich ungefähr 7.000 Neuerkrankungen. Es gibt einige Risikogene, die das Erkrankungsrisiko offenbar deutlich erhöhen. Dazu gehört auch die BRCA1-, BRCA2-Mutation, bei der wir ein bis zu 20-fach erhöhtes Risiko sehen, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Die Indikation von Olaparib, über die wir jetzt sprechen, ist die Indikation in Kombination mit Bevacizumab für die Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom bei Patientinnen, die nach einer abgeschlossenen platinbasierten Erstlinienchemotherapie in Kombination mit Bevacizumab ein Ansprechen – das kann partiell oder vollständig sein – haben und deren Tumor zudem einen positiven Status der homologen Rekombinationsdefizienz, also HRD, hat. Dieser HRD-Status wiederum ist entweder durch eine BRCA1-, BRCA2-Mutation und/oder durch genomische Instabilität definiert. Ich werde im Folgenden insgesamt vereinfachend vom Ovarialkarzinom sprechen. Wie Sie wissen, war Olaparib schon für die Monotherapie in der Erstlinienerhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom zugelassen; seit 2019 war das der Fall. Mittlerweile hat sich Olaparib dort als Therapieoption etabliert, und wir sehen das auch in den S3-Leitlinien entsprechend reflektiert, in denen Olaparib empfohlen wird. Was also in dieser Indikation, über die wir jetzt sprechen, neu ist, ist die Kombination mit Bevacizumab und die Möglichkeit der Vortherapie mit Bevacizumab und die Erweiterung, nicht nur BRCA1-, BRCA2-positiv, sondern um die genomische Instabilität. Das ist aus unserer Sicht eine insgesamt sehr wichtige Ergänzung, weil wir in Versorgungsdaten sehen, dass rund 60 Prozent der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in der ersten Linie Bevacizumab erhalten. Diese können jetzt nachfolgend auch mit Olaparib therapiert werden. Wir sehen auch, dass die in der vorletzten Woche veröffentliche Konsultationsfassung der S3-Leitlinie zum Ovarialkarzinom die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab oder einem PARP-Inhibitor oder mit einem PARP-Inhibitor in Kombination mit Bevacizumab vorsieht. Wie gesagt, seit 2019 ist Olaparib in Deutschland im Einsatz, sodass in diesem Zusammenhang das Sicherheitsprofil dieser Substanz gut bekannt ist. Wir sehen in Bezug auf die Verträglichkeit, dass wir in dieser Indikation keine neuen Sicherheitssignale durch die Kombination mit Bevacizumab sehen im Vergleich zu den Sicherheitsprofilen, die wir schon von den Einzelsubstanzen kennen. Wir sehen keine signifikanten Unterschiede in den Gesamtraten von schweren UE, schwerwiegenden und nicht schweren UE. Es ist sehr wichtig, anzumerken, dass wir keine Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität feststellen können. Es ist insgesamt und nicht zuletzt aufgrund der langjährigen Erfahrung der Behandler mit der Substanz ein regelhaft gut beherrschbares und behandelbares Nebenwirkungsprofil. Bei der hier zur Diskussion stehenden Indikation ist aus unserer Sicht regelhaft zu Beginn der Therapie von einer kurativen Therapiesituation auszugehen, und aus unserer Sicht sollte sich das auch entsprechend wiederfinden und Anerkennung finden. Wenn wir uns einmal die Behandlungssituation anschauen, dann sind das im Grunde genommen drei Therapieschritte. Das ist zu Anfang eine sehr aufwendige Operation, die sogenannte Debulking-Operation, dann kommen eine platinbasierte Chemotherapie und die Erhaltungstherapie. Dieses gesamte Therapievorgehen ist für die Patientinnen durchaus sehr belastend. Man nimmt das aber ganz bewusst in Kauf, damit das essenzielle Therapieziel erreicht werden kann, welches nämlich ist: Tumorfreiheit der Patientin und damit die Aussicht auf eine langfristige Rezidivfreiheit bzw. Kuration. Dabei wird als entscheidender Prognosefaktor der Ausgang der Primäroperation gesehen, dass eine vollständige Entfernung aller makroskopisch sichtbaren Tumormanifestationen mit einem deutlich längeren Überleben assoziiert ist, sodass man in der Patientinnenleitlinie Eierstockkrebs entsprechend folgert – Zitat: „Der Eierstockkrebs soll möglichst vollständig entfernt werden. In diesem Fall besteht die Möglichkeit, dass Sie trotz fortgeschrittener Erkrankung geheilt werden können.“ Im Anschluss an diese Operation ist regelhaft eine platinbasierte Chemotherapie vorgesehen. Das macht man, um gegebenenfalls noch im Körper befindliche Tumorzellen zu eliminieren. Erfreulicherweise kann man bei der Mehrheit der Patientinnen, die nicht tumorfrei operiert werden konnten, durch ein vollständiges Ansprechen hier ebenfalls eine Tumorfreiheit erreichen. Durch die Zulassung von Olaparib in der Erhaltungstherapie, unabhängig noch von Mono- oder Kombinationstherapie in der Erstlinie, wurde dieser klinische Therapieeffekt in der Behandlung des Ovarialkarzinoms noch einmal deutlich verbessert. Bei der letzten Bewertung zur kurativen Intention vom Ovarialkarzinom kam der G-BA zu dem Schluss, dass es noch nicht abschließend beurteilbar sei, ob hier tatsächlich ein kuratives Setting vorläge oder nicht. Er hat das maßgeblich damit begründet, dass die Daten aus der SOLO1-Studie aufgrund der noch zu kurzen Nachbeobachtungszeit nicht hinreichend aussagekräftig seien; das waren damals 41 Monate. Hierzu liegt mittlerweile ein neuer Datenschnitt der SOLO1-Studie vor, nämlich mit 60 Monaten Nachbeobachtungszeit. Da sehen wir, dass nach fünf Jahren noch immer 52 Prozent der Patientinnen, die eine Olaparib-Erhaltungstherapie bekommen hatten, rezidivfrei sind – im Gegensatz dazu 22 Prozent unter Placebo. Das bedeutet also, mehr als die Hälfte der Patientinnen mit Olaparib-Therapie sind nach fünf Jahren tumorfrei und mehr als die Hälfte der Patientinnen, die daraufhin weiter die Chance haben, geheilt zu werden bzw. geheilt zu sein. Besonders wichtig ist hier aus unserer Sicht das zu beobachtende Plateau. Wir sehen nach vier Jahren Beobachtungszeit, dass sich nachfolgend, also bis Monat 60, nur noch wenige neue Rezidive zeigen. Aus unserer Sicht ist die Indikation, von der wir hier sprechen, per se – und das gilt dann auch für die Kombinationstherapie mit Bevacizumab – als ein kuratives Therapiesetting zu verstehen. Entsprechend ist die Relevanz der Rezidive in der Bewertung zu berücksichtigen. Wenn wir uns einmal die Auswertung zu den Rezidiven in der PAOLA-Studie anschauen, die hier zur Diskussion steht, dann bestätigt sich das Bild noch einmal sehr schön. Also, wir sehen im Olaparib-Bevacizumab-Arm, dass nach drei Jahren medianer Beobachtung noch 62 Prozent der Patientinnen rezidivfrei sind; im Vergleich dazu 25 Prozent im Kontrollarm. Daraus leitet sich natürlich ein Zusatznutzen für diese Patientinnen ab. Was wir des Weiteren in der PAOLA-Studie sehen, ist, dass wir schon zum aktuellen Datenschnitt bei den Subgruppen sehen, dass sich dieser RFS-Vorteil in einen OS-Vorteil übersetzt hat. Wenn wir hier der IQWiG-Methodik folgen – das IQWiG hat hier zwei Subgruppen aufgrund der homogenen Datenlage zusammengefasst –, dann sehen wir einen erheblichen Vorteil im OS für Patientinnen ohne nachweisbaren Tumor nach Primäroperation und für Patientinnen ohne nachweisbaren Tumor bzw. mit vollständigem Ansprechen nach Chemotherapie. Noch einmal ganz konkret: Es handelt sich im ersten Fall um die Patientinnen, die nach einer primären Debulking-OP keinen sichtbaren Tumorrest mehr aufwiesen, und bei der zweiten Gruppe um Patientinnen, die entweder nicht operiert wurden oder nach der OP noch einen sichtbaren Tumorrest hatten, dann aber anschließend vollständig auf die platinbasierte Chemotherapie angesprochen haben. Für diese beiden Gruppen zeigt die Metaanalyse ein Hazard Ratio für das Gesamtüberleben von 0,36. Wenn wir uns im deutschen Versorgungskontext einmal anschauen, wen das eigentlich betrifft, dann sehen wir aus den Daten der QS-OVAR, dass diese beiden beschriebenen Gruppen 85 Prozent der Zulassungspopulation ausmachen, also 85 Prozent, die von diesem signifikanten Überlebensvorteil profitieren. Wir können also zusammenfassend feststellen: Wir haben den eben angesprochenen erheblichen Vorteil im Gesamtüberleben für diese Subgruppe mit einer Risikoreduktion von 64 Prozent. Für die Gesamtpopulation sehen wir eine erhebliche Verlängerung der rezidivfreien Zeit, des rezidivfreien Überlebens um 26 Monate mit einer Risikoreduktion um 67 Prozent. Wir sehen eine erhebliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens auch um mehr als zwei Jahre, nämlich 25 Monate mit einer Risikoreduktion um 61 Prozent. Wir sehen eine Verlängerung der Zeit bis zur Folgetherapie, was in der Regel eine zytotoxische Chemotherapie ist, auch um fast zwei Jahre, also 23 Monate, mit einer Risikoreduktion von 61 Prozent, was in einer erheblichen Verbesserung von PFS2 und TSST fortgesetzt wird. Insgesamt zeigt die PAOLA-Studie aus unserer Sicht sehr eindrücklich, dass die Erhaltungskombinationstherapie aus Olaparib plus Bevacizumab gegenüber der zVT nicht nur statistisch signifikant ist, sondern auch klinisch hochrelevante Vorteile bringt, die nicht durch die unerwünschten Ereignisse, wie zu Beginn aufgeführt, infrage gestellt werden können. Die besondere Therapiesituation des kurativen Settings unterstreicht den Mehrwert der Kombinationstherapie des Weiteren, sodass wir hier insgesamt einen beträchtlichen Zusatznutzen für die gesamte Indikation sehen. – Damit, Herr Professor Hecken, möchte ich das Wort gerne an Sie zurück übergeben.

Danke schön, Frau Dr. Büchner. – Ich fange mit dem letzten Punkt an. Sie reklamieren einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Gesamtpopulation, deshalb erste Frage an die Kliniker: Das IQWiG sieht infolge von Subgruppeneffekten beim Endpunkt Gesamtüberleben eine getrennte Bewertung des Zusatznutzens in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Erstlinientherapie der Patientinnen vor. Wir sehen unterschiedliche Ergebnisse für Patientinnen ohne nachweisbaren Tumor nach Primäroperation bzw. nach Chemo oder für Patientinnen ohne nachweisbaren Tumor nach Intervalloperation bzw. mit partiellem Ansprechen. Da ist die wichtige Frage für uns: Welche Bedeutung haben die vom IQWiG adressierten Unterschiede, was die Ergebnisse der Primärtherapie angeht, bislang für Sie in der klinischen Praxis? Sehen Sie hier auch die Wesentlichkeit dieser Unterscheidungskriterien? Das wäre vielleicht ganz wichtig als Einstieg, dass wir uns da einen Überblick verschaffen. Ich weiß nicht, wer beginnen möchte. – Herr Tesch vielleicht oder Herr Wörmann. Dann würde ich Herrn Grabowski drannehmen. – Herr Professor Tesch, bitte.

Vielleicht darf ich kurz anfangen. – Die Daten haben gezeigt, dass hier ein neues Prinzip verwirklicht werden konnte, die HRD-Defizienz, die über die BRCA1-, BRCA2-Mutation hinausgeht. Dieses Prinzip ist mittlerweile nicht nur beim Ovarialkarzinom nachgewiesen, sondern auch bei einer Reihe von anderen Tumoren ein wichtiges Prinzip mit Tumorbiologie. Die Ergebnisse sprechen eigentlich beim Ovarialkarzinom vor allen Dingen für sich mit sehr wichtigen Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und in den Subgruppen, die vielleicht besonders prognostisch günstig sind bzw. eine hohe Population beinhalten, auch im Gesamtüberleben, aber dazu brauchen wir vielleicht noch etwas mehr Zeit, um das gesamte Ausmaß des Gesamtüberlebens beurteilen zu können. Aber eine sehr große Gruppe profitiert sowohl von der Progressionsfreiheit als auch beim Gesamtüberleben. Deshalb ist die Therapie so wichtig und sollte möglichst allen Patientinnen angeboten werden, die in diese Risikoscores hineinfallen, also die Hochrisikopatientinnen in der Erhaltungstherapie. Es gibt mittlerweile Daten für fortgeschrittene Therapielinien, die ebenfalls für die Effektivität dieser Therapie sprechen.

Danke schön, Herr Tesch. Obwohl da „Alobar Werner“ steht oder „Werner Alobar“, war das Hans Tesch. Den haben wir jetzt schon mal identifiziert, damit sind wir der Wahrheit schon ein Stück nähergekommen. – Herr Wörmann, Ergänzungen, oder Herr Grabowski?

Da möchte ich gern Herrn Grabowski einschalten. Ich glaube, die Diskussion, die wir haben, ist: Inwieweit kann man komplette Remission sauber definieren? Herr Grabowski, ich glaube, jetzt müssen Sie den Ball übernehmen. Wie zuverlässig ist R0 und wie sauber ist es zu trennen, um damit zum Beispiel auch eine Differentialindikation zu stellen.

Herr Grabowski.

Sehr gerne; vielen Dank. – Diese Trennung widerspiegelt sich klinisch nicht wirklich. Das, worauf unsere Einschätzung basiert, ist die komplette Tumorresektion. Das ist ein wichtiger Faktor. Anhand dessen kann man eine gewisse Prognose der Patientinnen vorhersehen. Der zweite Punkt ist, dass wir unterscheiden, wie das Ansprechen auf die Chemotherapie im Allgemeinen war, ob das eine komplette oder partielle Remission war oder stable disease oder Progress. Das sind im Prinzip die zwei wesentlichen Faktoren, anhand derer wir sozusagen den weiteren Verlauf einschätzen können. Zum anderen ist die Realität in Deutschland, dass die Primäroperation vorab präferiert wird, weil es eine große politische Bedeutung hat. In Bezug auf diese Intervalloperation sind die Daten noch eingeschränkt, vor allem hochqualitative Daten. Ich würde diese Trennung in der klinischen Beurteilung primär nicht so sehen, eher wie der Effekt der Operation und das Ansprechen auf die Chemotherapie war. In der Studie ist untersucht worden, dass die Patientinnen, die operiert worden sind und ein Ansprechen auf die Chemotherapie hatten, von der Substanzkombination profitiert haben.

Danke schön, Herr Grabowski. – Frau Müller direkt dazu.

Guten Tag! Vielen Dank. – Dazu habe ich eine Nachfrage. Für mich ist das eben nicht in allen Punkten so klar geworden. Was ich mitgenommen habe, war, dass das Ansprechen auf die OP, also das Ausmaß des Debulking, ein wichtiger prognostischer Faktor ist, was mir von früher her noch bekannt war, und auch das Ansprechen auf eine Chemotherapie. Hier in der Studie wurde erhoben – und darauf hat Herr Professor Wörmann hingewiesen –, ob die Patientinnen noch nachweisbaren Tumor haben. Er hat, glaube ich, wie in der Stellungnahme kurz darauf hingewiesen, dass es da ein Problem gibt, wohl bei der Differentialdiagnose, bei der Frage: Ist noch Tumor nachweisbar - zwischen Narbengewebe und Residualtumor? Wenn Sie vielleicht dazu noch kurz etwas sagen können. Die zweite Nachfrage, die ich habe: Sie haben auf das Ausmaß des gelungenen Debulking oder die vollständige Tumorentfernung abgehoben, was dann eine komplette Resektion wäre. Ist es ein Unterschied, ob ich das – weil das ist das, was hier stratifiziert untersucht wurde – schon primär, wie es in Deutschland üblich ist, erreiche, oder ob ich erst – danach kommt, wenn ich das richtig verstehe, also erst mal die primäre OP mit einem möglichst weitgehenden Debulking oder kompletter Tumorentfernung, dann Chemotherapie und dann eventuell, wenn man am Anfang nicht operiert hat oder nicht ausreichend resezieren konnte, ein Intervall- Debulking. Hier zeigen sich die Unterschiede in den Subgruppen, die das IQWiG zusammengefasst hat. Gibt es dazu irgendetwas klinisch? Meine Frage: Ist es relevant, ob ich das Debulking früh oder erst im Intervall erreiche, prognostisch und prädiktiv?

Danke schön, Frau Müller. – Wer kann dazu etwas sagen? – Herr Grabowski.

Es gibt auf jeden Fall eindeutige Daten zu dem primären Debulking. Dazu haben wir eindeutige Daten. Es gibt auch Daten, dass die Resektion im Intervall-Debulking einen Einfluss hat, allerdings fehlen die Daten aus den deutschen Zentren. Deshalb wird das jetzt nicht in den Vordergrund gestellt. Auf jeden Fall ist der Hauptpunkt tatsächlich die primäre Zytoreduktion beim primären fortgeschrittenen Ovarialkarzinom.

Danke schön, Herr Dr. Grabowski. – Ergänzungen Herr Professor Wörmann oder Herr Professor Tesch?

Zu der Frage, ob ein Resttumor, der Narbengewebe bespricht, oder ein aktiver Tumor reflektiert, das ist einfach ein Mangel oder eine Lücke im Bildgebungsverfahren, das kann man nicht im Einzelfall sehen, wenn man einen Lymphknoten hat, der vielleicht noch residuell, aber kleiner geworden ist. Da haben wir nicht die Möglichkeit, das ganz scharf zu trennen. Deshalb wird man auch da meistens den Verlauf beobachten und sagen: Bleibt die Remission bestehen, dann war es eine Remission, oder wird sich in den nächsten drei Monaten wieder was anderes Neues zeigen, dann war die Remission nicht komplett.

Danke schön, Herr Professor Tesch. – Frau Müller, Sie haben genickt, war das okay?

Ja, vielen Dank. Ich habe das jetzt so mitgenommen, dass die hier gewählte Aufteilung, nach der stratifiziert wird, nicht vollständig dem entspricht, wie man das in der Praxis handhabt, zumal man gerade für die Intervall-Debulking-OP wenig Daten hat. Ich habe auch mitgenommen, dass es keine wirkliche Trennschärfe zwischen den unterschiedlichen Gruppen gibt. Eine saubere Trennschärfe, weil man – auch wenn das hier zugeordnet wurde – in der Praxis nicht wirklich unterscheiden kann. Hier steht kein Nachweis da auf Tumorreste, aber ist da wirklich kein Tumor da oder nicht? Das wären sozusagen keine wirklich sauber zu trennenden Subgruppen, insofern für die Praxis nur begrenzt tauglich. Ich habe das jetzt ein bisschen zusammengefasst, bitte korrigieren Sie mich, wenn ich das falsch verstanden habe.

Herr Wörmann hat die Hand gehoben. – Herr Professor Wörmann.

Ob der Weg ist, was Herr Grabowski, glaube ich, sehr deutlich gesagt hat, ob der Tumor noch da ist, ist prognostisch von Relevanz, bisher aber nicht prädiktiv für das, was wir danach tun.

Danke. – Frau Groß noch dazu.

Ja, danke. – Ich habe konkret eine Nachfrage zu der Gruppe NED/CR nach Chemo; die geht an den pU. Soweit ich das der Stellungnahme entnommen habe, befinden sich in dieser Gruppe überwiegend Patientinnen mit einer primären Debulking-Operation. Aber die Gruppe ist doch von ihrem Zuschnitt so, dass sich dort auch Patientinnen wiederfinden würden, die eine Intervall-OP hatten und nach dem zweiten Teil der Chemo dann auch tumorfrei wären. Nur für mein Verständnis dieser Subgruppe, ob ich das richtig verstanden habe.