Oral hearing: Sebelipase alfa (Neubewertung nach Fristablauf (Mangel an lysosomaler saurer Lipase))

Herzlich willkommen, meine sehr verehrten Damen und Herren, im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich begrüße Sie zu unserer Anhörung Sebelipase alfa, ein Orphan im Anwendungsgebiet der Behandlung eines LAL-Mangels. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. März 2021. Zu dieser Dossierbewertung haben wir Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer bekommen – das ist Alexion Pharma Germany GmbH –, zum anderen von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten von Herrn Professor Niederau, dann von Herrn Professor Patrick Gerner, Klinik für Allgemeine Kinder- und Jugendmedizin, Sektion pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie der Uniklinik Freiburg, von Frau Professor Dr. Steinhagen-Thiessen von der Charité, Medizinische Klinik für Endokrinologie und Stoffwechsel, und von Herrn Professor Canbay von der Ruhr-Universität Bochum, Medizinische Klinik, sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, da wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Frau Dr. Hardenberg und Frau Emmermann da sein – jawohl –, dann Herr Professor Dr. Niederau von der DGVS – jawohl –, außerdem Frau Professor Steinhagen-Thiessen, Herr Professor Canbay und Herr Rasch vom vfa – gut, alles klar. – Ist ansonsten noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit geben, einführend die wichtigsten Punkte aus seiner Stellungnahme zur Dossierbewertung vorzutragen. Dann werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer einführen? – Bitte schön, Frau Emmermann, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich uns gerne vorstellen. Meine Kollegin Frau Dr. Zrinjka Hardenberg ist bei Alexion für den Bereich der metabolischen Erkrankungen in der Medizin zuständig. Mein Name ist Antje Emmermann; ich leite den Bereich Market Access bei Alexion. Der Wirkstoff Sebelipase alfa wird als Enzymersatztherapie zur Behandlung von Patienten mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase, einer sehr seltenen vererbten lysosomalen Speicherkrankheit, eingesetzt, die bei Kindern und Erwachsenen mit einer hohen Krankheitslast verbunden ist und bei Säuglingen einen medizinischen Notfall darstellt, der median nach 3,7 Monaten zum Tod führt. Die Zulassung durch die EMA erfolgte 2015 im beschleunigten Zulassungsverfahren aufgrund der lebensbedrohlichen Prognose, des Fehlens alternativer Therapiemöglichkeiten sowie des zu erwartenden dramatischen positiven Effekts der Behandlungen mit Sebelipase alfa, insbesondere bei Patienten mit der rasch fortschreitenden Erkrankungsform im Säuglingsalter. Im März 2016 erfolgte die erste Beschlussfassung des G-BA, die bereits feststellte, dass in Bezug auf die Mortalität bei Säuglingen mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel ein Zusatznutzen festzustellen ist. In den vergangenen Jahren hat sich im klinischen Alltag und im Langzeitverlauf gezeigt, dass mit Sebelipase alfa für die betroffenen Patienten, wovon circa 70 Prozent Kinder sind, eine hochwirksame und sichere Therapie zur Verfügung steht, die für viele Patienten den Unterschied zwischen Leben und Tod ausmacht. Die Gesamtevidenz ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung limitiert. Die ursprünglich vorgesehene Befristung bis zum 1. Dezember 2018 wurde aus diesem Grund um zwei weitere Jahre verlängert. Das nun eingereichte Dossier zur Nutzenbewertung für Sebelipase alfa beinhaltet sowohl neue Langzeitdaten der pivotalen randomisierten klinischen Studie CL02 als auch neue Studiendaten von Patienten im Säuglingsalter mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel aus der beauflagten Studie CL08. Weitere Studiendaten von Patienten mit LAL-Mangel im Kindes- und Erwachsenenalter wurden in einer neuen Studie, CL06, erfasst. Darüber hinaus wurden die Analysen der Daten des vom G-BA beauflagten nichtinterventionellen Patientenregisters im Dossier vorgelegt. Es liefert direkte Evidenz aus der klinischen Praxis und Versorgungsrealität, die entsprechend auch zur Bewertung des Nutzens herangezogen werden sollte. Durch diese breitere Evidenzbasis konnte für diese äußerst seltene Erkrankung ein besseres Grundverständnis und eine Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sebelipase alfa in allen Patientenpopulationen geschaffen werden. Für die Säuglinge konnte mit der zweiten Studie, CL08, erneut der dramatische Überlebensvorteil und auch die normale altersgerechte Entwicklung nachgewiesen werden. Für die Kinder und Erwachsenen, deren Erkrankungsverlauf durch Dyslipidämie und insbesondere durch schwerste Leberschäden bis hin zu Leberversagen und Transplantationspflicht gekennzeichnet ist, konnte ebenfalls anhand der Langzeitdaten aus der pivotalen randomisierten klinischen Studie und durch die neue Studie CL06 eine deutliche Verbesserung der Leberstruktur und -funktion und der langfristige Schutz der Leber nachgewiesen werden. Anhand von Biopsiedaten, die nach wie vor als Goldstandard bei der Leberuntersuchung gelten, konnte neben anderen patientenrelevanten Parametern der positive Effekt von Sebelipase alfa gezeigt werden. Auch das so patientenrelevante LDL-Cholesterin, das einen direkten Einfluss auf das Auftreten von arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen hat, wurde sowohl in der Studie CL02 als auch in der Studie CL06 drastisch und lang anhaltend reduziert. Bei über 60 Prozent der Patienten erfolgte sogar eine Normalisierung. Einem Konsensus der EAS, der Europäischen Arteriosklerose Gesellschaft, aus dem Jahr 2017 folgend, gibt es überzeugende Evidenz für einen direkten Zusammenhang zwischen der Höhe des LDL-Cholesterins und dem Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen. Somit ist das Ziel einer jeden Behandlung einer Dyslipidämie die Senkung des LDLs, der wir in unseren Studien erfolgreich nachgekommen sind. Bestätigt werden die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus den Studien ebenfalls mit den Registerdaten. Somit ist Sebelipase auch außerhalb des Studiensettings im Rahmen der Versorgungspraxis effektiv und sicher. Der beauflagten Erhebung aussagekräftigerer Daten und zusätzlicher Belege der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit für Sebelipase alfa ist Alexion somit vollumfänglich nachgekommen. Uns ist es wichtig festzuhalten, dass die Gesamtschau aller verfügbaren Evidenz insbesondere bei äußerst seltenen Erkrankungen geboten erscheint. Im Folgenden möchte ich gerne etwas auf die spezifischen Punkte zu den einzelnen Populationen eingehen. Während in der historischen Kontrollgruppe alle unbehandelten Patienten verstarben, überlebten unter der Behandlung mit Sebelipase alfa 56 bzw. 80 Prozent der Patienten mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel im Säuglingsalter. Dieser statistisch signifikante Überlebensvorteil blieb im gesamten Beobachtungszeitraum von bis zu 60 Monaten bzw. bis zu 36 Monaten bestehen. Bei Patienten mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel im Säuglingsalter konnte eine deutliche Reduktion des Lebervolumens beobachtet werden, was sich auch im Register bestätigen ließ. Hepatomegalie kann klinische Symptome wie Bauchschmerzen und Durchfall verursachen, und insbesondere bei hochgradiger Organvergrößerung kann es durch die Zwerchfellaufwölbung zu Einschränkungen der Atmung kommen. Auch das Milzvolumen reduzierte sich bei Säuglingen deutlich. Splenomegalie geht mit einem erhöhten Risiko von inneren Blutungen bis hin zu einer Milzruptur und folglich einer möglichen Splenektomie einher. Das altersabhängige Gewicht bei Patienten mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel im Säuglingsalter zeigte studienübergreifend und im Patientenregister eine bedeutsame Verbesserung. Die Patienten erreichten im Studienverlauf ein normales altersabhängiges Gewicht. Auch im Patientenregister verbesserte sich das altersabhängige Gewicht bedeutsam. Die allgemeine kindliche Entwicklung der Patienten verlief in den klinischen Studien altersgerecht bzw. verschlechterte sich nicht, was vor dem Hintergrund der progressiven Natur des LAL-Mangels ebenfalls als eine positive Entwicklung der Symptomatik zu werten ist. Bei Patienten mit LAL-Mangel im Kindes- und Erwachsenenalter führt die Behandlung mit Sebelipase alfa zu einer deutlichen Verbesserung bis hin zu einer Normalisierung der Serum-LAL-Konzentration und des LDL-Cholesterins. Es zeigt sich eine Verbesserung der hepatischen Steatose, der Hepatound Splenomegalie und der Dyslipidämie und damit eine Verringerung der Symptomatik des LAL-Mangels. Außerdem reduzierte sich unter Sebelipase-alfa-Behandlung der Anteil der Patienten mit einer Leberzirrhose, und es waren Verbesserungen des Ishak-Scores um mindestens zwei Punkte zu beobachten. Zusammenfassend möchte ich für die Diskussion festhalten, dass es insgesamt nicht nachvollziehbar ist, dass in der jetzt vorliegenden Dossierbewertung abweichend von der ersten Nutzenbewertung einige sehr wichtige Endpunkte von 2016 nicht mehr herangezogen werden. Dies ist umso erstaunlicher, als wir mit den zusätzlich vorgelegten Daten bestätigen, dass Sebelipase alfa einen eindeutigen positiven Effekt auf das Überleben bei den Säuglingen und die Morbidität bei den Kindern und Erwachsenen hat und es sich damit in keinem Fall um eine Verschlechterung, sondern um eine klare Verbesserung der Evidenzlage bei einer äußerst seltenen Erkrankung handelt. – Damit möchte ich zunächst schließen und bedanke mich bei Ihnen, Herr Vorsitzender, für die Möglichkeit der Eröffnung der Diskussion von unserer Seite.

Danke schön, Frau Emmermann, für diese Einleitung. – Erste Frage an die Kliniker, einfach damit wir uns alle noch mal ein Bild machen können: Wie ist der typische Krankheitsverlauf in Abhängigkeit vom jeweiligen Alter? Zweite Frage: Wie kann in der klinischen Praxis zwischen einer rasch progressiven Ausprägung des LAL-Mangels und der prognostisch langsamer verlaufenden Variante, also der CESD, unterschieden werden? Dann noch als dritter Punkt: Es ist ja bereits gesagt worden, dass wir hier faktisch keine anderen vernünftigen Therapiealternativen haben. Wie schätzen Sie den Stellenwert des hier zu bewertenden Wirkstoffs in der real existierenden Versorgungssituation ein? Denn wir haben es ja doch – das haben ja die Daten gezeigt, die eben vorgetragen worden sind – mit einer unbehandelt in sehr, sehr vielen Fällen tödlich verlaufenden Erkrankung zu tun. Ich frag das einfach, damit wir das ein bisschen einordnen können. Wer von den Klinikern möchte dazu etwas sagen? – Da sehe ich Herrn Professor Niederau. – Herr Niederau, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Vielleicht zu Ihrer ersten Frage an die Kliniker: Die Unterscheidung, ob eine frühkindliche Wolman-Variante oder die Variante der Cholesterinester-Speicherkrankheit vorliegt – so unterscheidet man ja diese beiden Varianten –, erfolgt im Prinzip aufgrund des Zeitpunkts der Diagnose. Das gilt aber für viele andere lysosomale Speichererkrankungen auch. Überall ist die Regel: Je früher die Erkrankung erkannt wird, desto schlechter ist die Prognose oder desto schlimmer ist die Progression.

Also, da sind wir unter sechs Monaten.

Ja, das passt ganz gut, muss man sagen. – Man denkt, das würde mit der Höhe des Restenzyms korrelieren. Das heißt, wenn ganz wenig von der LAL noch da ist, dann geht es erst zu Wolman; wenn noch relativ viel da ist, gibt es eher die andere Variante, die man bei Erwachsenen sehen kann. Die Daten sind aber schwach, weil der Assay nicht gut standardisiert ist; aber so nimmt man das an. Aber ich denke, die Einteilung ist für die Kliniker sinnvoll, und man kann sie gut nachvollziehen. Daran halten wir uns alle auch international. Die zweite Frage war, wie wir die Wirksamkeit einschätzen. Da ist bei der Wolman-Variante inzwischen doch eindeutig, dass es einfach eine Frage von Leben und Tod ist. Ich kann noch darauf hinweisen: In der großen Natural-History-Studie, die praktisch vor oder mit dem Beginn des Entwickelns dieses Medikaments gemacht worden ist, hat man ja versucht, überhaupt ein einzelnes lebendes Wolman-Kind in der ganzen Welt zu finden. Das hat man nicht geschafft; die waren alle tot. Das längste Überleben eines Wolman-Kind, das ich gefunden habe, betrug nach Stammzelltransplantation 46 Monate. Wenn man sich jetzt die Registerdaten anguckt, leben nach 48 Monaten fast alle. Ich meine, dazu braucht man eigentlich keine Statistik. Die Statistik kann man ja machen, sie ist auch gemacht worden. Also, ich glaube, da sind wir uns alle einig, dass das so eindeutig ist, dass man es eigentlich gar nicht berechnen muss, sodass ich jetzt von der DGVS auch gesagt habe: Dann würde ich die ganzen anderen Unterpunkte der Wolman-Kinder, wie die Leber aussieht oder das LDL aussieht, gar nicht berücksichtigen. Wenn die Kinder leben, aber ansonsten tot wären, ist es ja eindeutig. Was die Variante angeht, die ins Erwachsenenalter hineingeht, die sogenannte Cholesterolester-Speicherkrankheit, die oft im Kindesalter, aber gelegentlich auch bis ins Erwachsenenalter diagnostiziert wird, ist die Frage dann etwas diffiziler, weil ja nicht alle sofort sterben. Da muss man das doch auf die einzelnen Organkomplikationen herunterbrechen. Für die DGVS habe ich mir vor allem die Leber vorgenommen. Was die Daten angeht, ist es zumindest erst einmal eindeutig, dass die Leberwerte oder Transaminasen unter Enzymersatztherapie drastisch heruntergehen. Wenn man sie wieder absetzt, gehen sie herauf, wenn man sie wieder ansetzt, gehen sie herunter. Das ist auch eine Studie, die irgendwie vom G-BA nicht berücksichtigt wurde, eine Phase-II-Studie. Darin ist aber sehr schön gezeigt worden, dass es ein An-Aus-Effekt ist: Wenn man das Enzym gibt, ist Licht, wenn man es wegnimmt, ist es dunkel, und dann wird es wieder Licht, wenn man es erneut gibt. Das zieht sich durch die gesamte Literatur. Nun ist es so, dass die Hepatologen durchaus nicht immer nur auf GPT und GOT gucken; damit haben wir auch schon mal Schiffbruch erlitten. Wir gucken natürlich auch auf die Leberhistologie, auf die Sonografie, die klinischen Komplikationen. Das heißt: Entwickeln sich Komplikationen der Zirrhose? Wenn man das alles bewertet und vor allen Dingen Registerdaten hinzunimmt, auch die Langzeitdaten – wir haben jetzt auch Fünfjahresdaten zur Lebererkrankung –, dann zeigt das, dass es in aller Regel zumindest eindeutig nicht progredient ist – das geht meines Erachtens eindeutig aus den Daten hervor –, bei vielen Patienten sogar besser. Wenn man dazu aber die historischen Daten anguckt, dann ist das immer progressiv. Das ist auch etwas Besonderes: Wenn man die Daten in der Literatur anguckt, zeigen die Daten von den Leuten, die eine Fibrose oder Zirrhose haben, dass von ihnen etwa über zwei Drittel jünger als 18 Jahre waren. Das heißt, wenn sie mit 18 Jahren schon eine Zirrhose haben, dann werden sie eben nicht mehr 80. Das ist also etwas ganz anderes, als wenn man ein 60-jähriges Kollektiv anguckt. Wenn diese Patienten zumindest halbwegs stabil sind oder einige sogar besser, ist das nach allem, was wir zum natürlichen Verlauf der Erkrankung wissen, auch eindeutig positiv. Deshalb würde die DGVS den Überlebensvorteil der Kinder so eindeutig einordnen, dass man sagt: Das ist erheblich. Was die Leber angeht, insgesamt die Lebererkrankung, würden wir es als beträchtlichen Vorteil werten. Deswegen habe ich nur diese beiden Aspekte noch mal in den Vordergrund gestellt, weil ich dies als Kliniker das Wichtigste finde.

Danke schön, Herr Professor Niederau. – Ich habe jetzt Frau Steinhagen-Thiessen: Sie haben zustimmend genickt. Außer bei GPT und GOT, da habe ich keine Gemütsregung gesehen. – Anschließend würde ich Herrn Canbay auch noch mal das Wort geben. – Frau Steinhagen, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe natürlich keine Erfahrung mit kleinen Kindern; aber wir haben einen Erwachsenen, den wir jedoch schon als Jungen kennengelernt haben. Ich kann eindeutig sagen: Er wurde natürlich zuerst überall wegen Lebererkrankung usw. usf. herumgereicht. Als wir dann in der Lage waren, ihn zu behandeln, sind die Leberwerte – Sie haben das mit „Schalter ein und aus“ so schön gesagt – in der Folge der Behandlung wunderbar heruntergegangen. Also, das kann ich wirklich nur bestätigen. Ansonsten ist es ja auffällig, wenn man junge Leute findet, die nachweislich sonst keinen Grund haben, eine Lebererkrankung zu haben, aber eben leicht erhöhte Cholesterinwerte haben. Ich denke ja, dass es von diesen Menschen noch mehr gibt, die in der Bundesrepublik herumlaufen; nur hat man sie noch nicht entdeckt. Wie das halt so ist: Auch dieser junge Mann, den wir behandeln – er hat hier in Berlin studiert, wir haben uns dafür eingesetzt, dass er einen Studienplatz bekommt –, ist jetzt richtig tipptopp; anders kann man das nicht sagen. Wir verfolgen die Leber und gucken auch nach Fibrose und Milz und allem. Das ist sehr erfreulich; das kann ich nicht anders sagen.

Danke schön, Frau Steinhagen-Thiessen. – Herr Canbay, bitte, noch etwas zur Ergänzung.

Ich möchte meine beiden Kollegen unterstützen. Genauso sehe ich das auch. Ich kann nur ein Beispiel erzählen, wo es nicht gut gelaufen ist. Das war eine Patientin, die eben zu spät zu uns kam, mit 49 Jahren schon eine Leberzirrhose hatte, und letztendlich konnte man sie auch nicht mehr transplantieren, weil sie in Sepsis gelangt und dann verstorben ist. Ich glaube, wenn wir es frühzeitig erkannt und therapiert hätten, hätten wir diese Patientin sicherlich retten können. Ich möchte Frau Steinhagen unterstützen; denn ich glaube auch, dass wir viele Patienten haben, die in jungen Jahren einen Herzinfarkt entwickeln und bei denen wir nicht genau wissen, woran das liegt. Da muss man auch an diese Erkrankung denken, die sicherlich therapielimitierend sein kann. Ich habe selbst auch Patienten mit begleitet – Kinder, damals noch in Essen –, die unter der Therapie zu uns kamen und bei denen wir die Verlaufskontrollen gemacht haben, wobei die Transaminasen nach der Therapie relativ zügig nach unten gingen, sowie die Steatose und sogar die Lebersteifigkeit sich verbesserten. Meines Erachtens sind die Effekte sehr, sehr eindeutig und sehr positiv, und auch die Progression der Erkrankung wird unter der Therapie deutlich verlangsamt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Canbay. – Ich habe jetzt Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Herrn Niemann, GKV-SV, und dann Frau Bartz und Frau Rissling von der FB Med. – Bitte schön, Frau Wenzel-Seifert.

Guten Tag! Ich habe doch noch eine Frage zu der Abgrenzung der Wolman-Krankheit zu milderen Verlaufsformen. Wir hatten bei der Erstbewertung das Problem – das ist in den Tragenden Gründen auch so festgehalten –, dass in dieser historischen Vergleichskohorte alle Patienten und Patientinnen bereits im Alter von median drei Monaten verstorben waren. Das war aber auch genau der Zeitpunkt des Therapiebeginns. Damals gab es nur die eine einarmige Studie, diese LAL-CL03; jetzt ist noch die zweite hinzugekommen, die LAL-CL08, auch eine einarmige Studie. Aber da trifft das jetzt auch zu. In diesen beiden Studien wurde erst im Alter von drei Monaten mit der Therapie begonnen. Das hat bei uns dann doch große Zweifel hervorgerufen, ob diese beiden Patientenpopulationen oder, wenn man so will, die beiden einarmigen Studien mit der historischen Kohorte eigentlich vergleichbar sind. Ich bekäme jetzt ganz gerne kommentiert oder auch erläutert, woran das liegen kann: Ist die historische Kontrollgruppe so historisch, dass die Kohorte supportiv schlechter behandelt wurde, sodass diese kleinen Patienten noch früher verstorben sind, als sie es vielleicht jetzt aktuell wären, oder welche Gründe kann man sich vorstellen? Das ist eigentlich der Knackpunkt zu der Frage, ob man hier einen indirekten Vergleich vornehmen kann, ja oder nein.

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. – Frau Dr. Hardenberg hat sich dazu gemeldet. – Bitte schön.

Dazu würde ich gerne noch ein bisschen was sagen, weil wir aus unseren Studiendaten über die letzten Jahre ja doch sehr viel lernen durften. Es gibt verschiedene Kriterien, nach denen wir diese beiden Populationen unterscheiden können. Das erste ist der klinische Verlauf. Wir sehen bei den Säuglingen mit LAL-Mangel, dass es sich hier um einen medizinischen Notfall handelt, wo wir Patienten mit einer enormen Krankheitslast vor uns sehen. Wir haben natürlich auch in unsere Studiendaten geschaut und gesehen: Auch in der CL02- und CL06-Studie, also bei den Kindern und Erwachsenen, gibt es durchaus Patienten, die in ihrer medizinischen Vorgeschichte berichtet haben, dass zum Beispiel bei einem Patienten mit zwei Monaten eine milde Hepatomegalie aufgefallen ist. Es gab einen Patienten mit vier Monaten mit Durchfall, und dann gab es analog noch einen mit erhöhten Transaminasen. Da sieht man ganz klar, dass diese Patienten über die Jahre wenig Veränderung zeigen und erst im Alter von drei, vier oder fünf Jahren klinisch auffällig werden und im Schnitt mit fünf Jahren dann auch diagnostiziert werden. Ich würde nicht sagen, dass wir hier einen milden Krankheitsverlauf haben, weil ein Kind mit fünf Jahren, das eine Leberproblematik hat, sicherlich nicht mild betroffen ist, aber einen im Vergleich zu den Säuglingen deutlich langsameren Verlauf, auch wenn die Symptome vielleicht schon mit zwei oder drei Monaten auftreten können. Schauen wir uns die Säuglingspopulation klinisch an, sehen wir eine Erkrankung im Zeitraffer. Das heißt, die Patienten werden symptomatisch, in der Regel mit Durchfall und Erbrechen, und innerhalb von wenigen Wochen sehen wir hier einen dramatischen lebensbedrohlichen Zustand. Die Patienten haben Hepato- und Splenomegalie, sie können keine Nahrung aufnehmen, können nichts durch den Darm resorbieren, weil die Darmwand durch fetthaltige Zellen abgedichtet ist. Dann fangen Sie an, die Kinder parenteral zu ernähren, weil sie immer weiter Gewicht verlieren; aber auch diese Nahrung können die Kinder nicht verwerten, weil die Leber nicht mehr funktioniert. Das ist ein Zustand, der innerhalb kürzester Zeit eintritt. Das heißt, wir haben hier klinisch eine ganz klare Unterscheidung zwischen den Populationen, wie es Herr Professor Niederau auch schon gesagt hat, mit einem extrem zeitrafferartigen, schnellen, dramatischen Verlauf und dem gegenübergestellt einen deutlich langsameren Verlauf. Das Zweite, was wir in unseren Studien gesehen haben, ist der Fakt, dass wir durchaus Unterscheidungen im Bereich der Mutationen sehen können. Bei den Kindern und Erwachsenen sehen wir ungefähr bei 80 Prozent der Patienten die Exon 8 Splice Junction Mutation, entweder homozygot oder auch heterozygot. Bei den Säuglingen sehen wir sie sporadisch auftreten, und wenn, dann auch nur in Kombination mit mindestens fünf oder sechs anderen pathogenen Mutationen. Das heißt, wir sehen hier deutliche Unterschiede in den Mutationen. Das Dritte, was ich gerne noch mal beleuchten möchte, ist der Vergleich mit unserer natürlichen Vergleichsgruppe, also sprich dem natürlichen Erkrankungsverlauf. Wie Sie richtig gesagt haben, versterben die Patienten mit der frühen Gedeihstörung im Median mit drei Monaten. Das heißt, wir haben Patienten, die vor dem Zeitpunkt drei Monate versterben, aber auch Patienten, die nach den drei Monaten versterben. Es gab Patienten, die sind mit fünf, sechs und – der Älteste aus dieser Kohorte – mit sieben Monaten verstorben. Wenn wir es uns jetzt anschauen – unsere Patienten im Median mit drei Monaten in der einen Studie und in der zweiten Studie mit 2,8 Monaten auf Therapie –, dann treffen wir eigentlich diesen Zeitraum genau. Das heißt, wir haben Patienten, die früher therapiert werden, und Patienten, die später therapiert werden. Der Patient, der am spätesten auf Therapie gekommen ist, war 5,8 Monate alt, liegt also auch genau in diesem Zeitfenster. Von daher sehen wir hier, bezogen auf den Therapiestart und auch die Mortalität in der Vergleichskohorte, keinen Unterschied. Wir sehen hier keine Hinweise, dass wir nicht die richtigen Patienten eingeschlossen hätten oder dass die Patienten milder betroffen wären. Alle diese Patienten zeigen eine enorme Krankheitslast und sind absolut lebensbedrohlich betroffen.

Danke schön, Frau Hardenberg. – Bevor Frau Wenzel-Seifert die Gelegenheit zur Nachfrage erhält, bekommt Frau Professorin Steinhagen-Thiessen das Wort. – Sie hatten sich jetzt gerade noch durch Handzeichen gemeldet. Bitte schön.

Ich denke, es ist ganz schwierig, überhaupt solch eine Diskussion mit Studien und Studiendaten bei diesem Klientel zu führen; besonders schwierig ist das bei den Säuglingen. Man muss sich das auch mal praktisch vorstellen. Da wird ein Säugling geboren und hat plötzlich diese und jene Symptome. Es ist ja nicht so, dass man von einem auf den anderen Tag die Diagnose hat, sondern da wird erst mal sehr viel spekuliert und gemacht, die Kinder werden jahrelang parenteral ernährt, weil man nicht weiter weiß, bis man dann hoffentlich irgendwann mal auf die Diagnose kommt. Ich würde mal behaupten, dass es Kinder gibt, die versterben, ohne dass sie eine Diagnose bekommen haben. Deshalb denke ich, es ist unwahrscheinlich schwierig, hier so zu diskutieren, wie wir das sonst auch tun, mit Vergleichsstudien usw. usf. Dann vielleicht noch eine weitere Bemerkung: Wenn wir uns angesichts all der Medikamente, die wir heute zur Verfügung haben und die auf molekulargenetischer Ebene wirken – wir haben da quasi einen Paradigmenwechsel –, die einzelnen Verläufe angucken und wenn es auch Hunderte und Tausende sind, dann haben wir immer diese Waterfall Plots, obwohl diese Patienten „ein- und dieselbe“ genetische Erkrankung haben. So dieselbe Erkrankung ist es nicht; das ist hier sicherlich nicht anders.

Danke schön, Frau Steinhagen-Thiessen. – Frau Wenzel-Seifert, Nachfrage, bitte.

Ich muss gestehen, ich finde es immer noch schwierig, hier eine ganz klare Abgrenzung zu finden und auszuschließen, dass die Patienten, die in diesen einarmigen Studien eingeschlossen sind, nicht doch auch welche mit milden Verlaufsformen sind. Ich bin jetzt eben gerade ein bisschen desillusioniert worden, als gesagt wurde, an einer Enzymaktivität alleine ließe sich das auch nicht festmachen. Da hatte ich so ein bisschen Hoffnung, dass das vielleicht ein Kriterium wäre. Aber welches Kriterium haben wir denn, wenn wir hier Patienten in diesem Arm relativ frühzeitig behandeln, sicher zu sagen, die gehören in die eine Gruppe, also in die schwerst betroffene, in die Wolman-Gruppe, aber nicht in die andere? Ich habe jetzt irgendwie das Gefühl gehabt, es gibt durchaus einen fließenden Übergang. Bis dato war ich eigentlich der Meinung, das wäre etwas weiter auseinander, ein Gap dazwischen, aber nach den Ausführungen, die ich eben von Ihnen, Frau Hardenberg, gehört habe, bin ich jetzt etwas verwirrt worden.

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert, nicht für Ihre Verwirrung, sondern für die Frage. – Frau Hardenberg versucht die Verwirrung zu beseitigen; dann geht es aber auch weiter. Die Frage wird natürlich auch an die Kliniker gestellt. – Frau Hardenberg, Sie waren die Erste.

Ich wollte natürlich nicht durch meine Ausführungen hier Verwirrung stifte. Es ist tatsächlich so, dass die Säuglinge schwerstkrank sind, und das sehen Sie innerhalb von wenigen Wochen, wenn sie symptomatisch werden. Das sehen Sie in der Population der Kinder und Erwachsenen nicht. Wir hatten ja die CL06-Studie für Patienten ab dem achten Lebensmonat geöffnet, und wir haben gesehen, dass der jüngste Patient mit drei Jahren in die Studie gekommen ist. Es gibt hier keine uns bekannten fließenden Übergänge, sondern das ist wirklich ein ganz harter Cut. Entweder sie haben eine Zeitraffererkrankung und sie sterben innerhalb von ein paar Monaten, oder aber sie sind eigentlich unauffällig. Dass diese medizinische Vorgeschichte von den Patienten natürlich erhoben wird und hier der eine oder andere schon mit zwei oder drei Monaten mal eine Hepatomegalie oder eine erhöhte Transaminase hatte, das war aber nicht weiter auffällig. Danach ist nichts passiert. Die Kinder sind vollkommen unauffällig und werden dann erst mit zwei, drei, vier oder fünf Jahren klinisch wirklich auffällig. Wir haben hier eine Riesendiskrepanz zwischen den beiden Populationen.