Oral hearing: Ipilimumab (Neues Anwendungsgebiet: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Nivolumab und platinbasierter Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Mit dieser kleinen Verspätung begrüße ich Sie erneut im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA, Stellungnahmeverfahren Nivolumab/Ipilimumab zur Kombination mit platinbasierter Chemotherapie beim metastasierten NSCLC in der Erstlinie. Wir haben es mit zwei Spiegeldossiers zu tun, mit D-628 und D-629. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. März 2021, zu der Stellung genommen haben: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, die DGHO, die DGP und die AIO, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, MSD Sharp & Dohme, Eisai, AstraZeneca, Roche Pharma und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss jetzt wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir erneut ein Wortprotokoll führen und das entsprechend protokollieren müssen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, den ich noch einmal um Verständnis für die technikbedingte Verspätung bitte, müsste zunächst Herr Neugebauer da sein. – Ich sehe Herrn Neugebauer nicht, weil ich nur drei Kacheln vor mir habe, aber das spielt jetzt auch keine Rolle mehr. Herr Neugebauer sind sie da? – Herr Neugebauer ist nicht da? – Das geht nicht. Dann müssen wir die Veranstaltung noch einmal unterbrechen. Wenn der pharmazeutische Unternehmer nicht anwesend ist, dann macht die Anhörung relativ wenig Sinn. (Zuruf: Darf ich vielleicht kurz erklären, auch wenn es die Konkurrenz ist: Da ging, glaube ich, der falsche Link herum. Es kam eben ein Link mit der korrekten Einwahl. Ich denke, dass der pU auch darauf gewartet hat.) Ja, aber dann müssen warten, bis die da sind. Ich unterbreche jetzt für fünf Minuten, in der Hoffnung, dass bis dahin das Verfahren hier in einem rechtsstaatlich geordneten Ablauf erfolgen kann, und dann würden wir noch mal neu anfangen. Tut mir furchtbar leid. Ich entschuldige mich bei Ihnen für diese Komplikation, aber es macht so keinen Sinn. Ohne Herrn Neugebauer oder zwei, drei Leute von BMS macht es keinen Sinn. Wir sind in fünf Minuten wieder da. (Unterbrechung von 12:14 Uhr bis 12:21 Uhr) Ich versuche es noch einmal und mache jetzt den erneuten und letzten Versuch für diese Anhörung. Ich begrüße nochmals all diejenigen, die zur Anhörung Nivolumab/Ipilimumab zur Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zur Behandlung des metastasierten NSCLC in der Erstlinie da sind. Wir haben es mit zwei Spiegeldossiers zu tun, mit D-628 und D-629. Basis der heutigen ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. März 2021. – So weit waren wir eben auch schon. – Dazu haben Stellung genommen: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG als pharmazeutischer Unternehmer – der jetzt hoffentlich zugeschaltet ist, ich bitte noch einmal um Nicken, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, die DGHO, die DGP und die AIO, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH& Co. KG, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, MSD Sharp & Dohme, Eisai, AstraZeneca, Roche Pharma und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. – Es müssten jetzt zugeschaltet sein für Bristol-Myers Squibb Herr Neugebauer. – Herr Neugebauer, sind Sie jetzt da?

Ich bin da. Wir haben hier ein technisches Problem mit dem Logitech Soundsystem, weil wir extern sind. Wir sitzen zwar alle in einem Raum, aber mit entsprechender Distanz. Aber dieses funktioniert nicht. Ich höre nur über meinen Lautsprecher. Aber wir haben sehr laut gestellt und versuchen, es so zu verfolgen und Ihre Fragen zu beantworten. Die Mikrofone am Tisch funktionieren anscheinend nicht, Herr Vorsitzender. 5

Dann ist es bei Ihnen so ähnlich, wie bei uns. Es braucht nicht mehr viel, dann schreie ich so, dass sie mich auch ohne Lautsprecher in München verstehen, Herr Neugebauer. Dann können wir die Kinder-Rheumastiftung sofort noch mitmachen, dann haben wir das. – Herr Neugebauer ist da. Frau Dr. Kupas ist auch da. Ich sehe Sie alle nicht, vor diesem Hintergrund müssen Sie – – Dann Herr Dr. Pieper und Frau Friedrich. Ja. Herr Dr. Reinmuth müsste für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin dabei sein, ja. Herr Professor Wörmann ist für die DGHO anwesend, Herr Professor Griesinger für die DGHO. – Herr Professor Griesinger ist nicht da. – Herr Professor Huber für die AIO, Herr Dr. Eberhardt für die AIO, Herr Schwerdt und Herr Jünemann müssten für Boehringer da sein, Herr Hahn und Frau Niemann für Sanofi-Aventis, Frau Dr. Mark und Frau Dr. Thönnissen für MSD, Herr Peters und Frau Dr. Scheider für Eisai, Frau Dr. Buschmann und Herr Dr. Ebsen für AstraZeneca, Frau Dr. Sibbe und Herr Gruber für Roche Pharma und Herr Dr. Rasch, der uns seit gestern treu begleitet. Gut, dass es bisher besser geklappt hat, als bei dieser Anhörung. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung darzustellen, danach gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Ich nehme an, Sie machen das, Herr Neugebauer.

Ja, Herr Professor Hecken, ich mache kurz das Eingangsstatement. Vielen Dank, dass Sie uns heute die Gelegenheit geben. – Wir freuen uns, zur heutigen Anhörung von Nivolumab und Ipilimumab beim Lungenkarzinom bei Ihnen seien zu dürfen. Es ist seit Langem wieder einmal eine Anhörung bei Ihnen zu Nivo und Opdivo. Ich glaube, die letzte ist zwei Jahre her. Bevor ich kurz aus unserer Sicht auf die wichtigsten Punkte eingehe, erlauben Sie mir, das Team vorzustellen, das mich heute begleitet und auf Ihre Fragen antworten wird. Das ist zum einen, Sie hatten sie vorhin vorgestellt, Frau Dr. Kupas. Sie ist für die Methodik und Statistik zuständig. Herr Dr. Pieper wird Ihre Fragen aus der medizinischen Sicht beantworten. Frau Friedrich steht Ihnen für die Fragen zum Dossier zur Verfügung. Mein Name ist Dirk Neugebauer. Ich bin in der Geschäftsleitung und leite den Geschäftsbereich Market Access bei Bristol-Myers Squibb. Erlauben Sie mir nun, einige Anmerkungen zu Nivolumab und Ipilimumab im nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, im Folgenden NSCLC genannt, zu machen, meine Damen und Herren. Das Lungenkarzinom gehört leider zu einer Krebserkrankung mit sehr schlechter Prognose. Insbesondere für Patienten mit NSCLC im Stadium 4 ist die Prognose äußerst ungünstig, und die Langzeitüberlebensraten sind trotz neuer Therapieoptionen noch immer niedrig. Daher besteht nach unserer Meinung der dringende Bedarf an weiteren effektiven Therapieoptionen mit dem Ziel einer Verlängerung der Überlebenszeit bei gleichzeitig akzeptablen Nebenwirkungen und langfristigem Erhalt bzw. – das ist wichtig – Verbesserung der Lebensqualität und Symptomatik, meine Damen und Herren. Wir besprechen heute die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab plus zwei Zyklen platinbasierter Chemotherapie. Ich möchte kurz darauf hinweisen, dass wir diese der Einfachheit halber im Rahmen der heutigen Anhörung „Nivo-Ipi-Chemo“ nennen werden. Diese Kombination ist eine innovative Therapieoption in der Erstlinie des NSCLC, die den gerade beschriebenen therapeutischen Bedarf adressiert. Damit komme ich zum Zusatznutzen der Kombination „Nivo-Ipi-Chemo“ in der Population mit PD-L1 < 50 Prozent. Für diese Population liegt eine direkt vergleichende Studie gegenüber der zVT-Option platinbasierte Chemotherapie in beiden Histologien vor, das heißt, bei plattenepithelialer und bei nichtplattenepithelialer Histologie. Der Einfachheit halber, Meine Damen und Herren, sprechen wir heute in der Anhörung, Ihr Einverständnis vorausgesetzt, von squamous und non-squamous. Wir haben in der Stellungnahme noch einmal erläutert, warum aus unserer Sicht die zVT in beiden Histologien, 6 insbesondere bei Squamous-Patienten adäquat umgesetzt ist. Damit sind die Daten aus unserer Sicht in beiden Histologien bewertbar. Nun zur Quantifizierung des Zusatznutzens: Wir sehen einen erheblichen Vorteil im Gesamtüberleben, unabhängig davon, ob wir die Population weiter nach Histologien trennen oder nicht. Die entsprechenden Auswertungen zur Ableitung und Quantifizierung des Zusatznutzens haben wir mit der Stellungnahme wie gewünscht nachgereicht. Auf einige relevante Ergebnisse möchte ich näher eingehen: Erstens: Wir sehen, wie schon gesagt, einen statistisch signifikanten, erheblichen Vorteil im Gesamtüberleben in beiden Histologien. In diesen beiden Teilpopulationen sehen wir eine Reduktion des Sterberisikos um etwa 40 Prozent. Das entspricht einer Hazard Ratio von circa 0,6. Zweitens: Wir sehen statistisch signifikante Vorteile bei der Morbidität. In mehreren Symptomskalen des LCSS-Fragebogens zeigt die Kombination „Nivo-Ipi-Chemo“ in beiden Teilpopulationen deutliche Vorteile. Die gewählte Analysemethodenzeit bis zur dauerhaften Verschlechterung ist aus unserer Sicht sachgerecht. Zu diesem Punkt haben wir mit der Stellungnahme weitere Analysen bei Ihnen eingereicht, die dies noch einmal unterstreichen oder untermauern, meine Damen und Herren. Drittens: Auch die Lebensqualität haben wir gemäß LCSS abgebildet und sehen für beide Teilpopulationen statistisch signifikante Vorteile. Wir wissen zwar, meine Damen und Herren, dass Sie diese Skalen des LCSS kritisch sehen und für die Lebensqualität nicht anerkennen, trotzdem haben wir sie zusätzlich für diese Teilpopulationen in unsere Stellungnahme aufgenommen, da wir sie als relevante Endpunkte auch für die Lebensqualität sehen. Wir werden darüber nachher sicherlich noch einmal sprechen, kann ich mir vorstellen. Viertens: Wenn wir auch für die initiale Vierfachkombination in einzelnen Kategorien der Nebenwirkungen Nachteile gegenüber der alleinigen Chemotherapie sehen, steht dem, zumindest nach unserer Meinung, ein erheblicher Vorteil beim Gesamtüberleben und der Symptomatik gegenüber. In der Gesamtschau sehen wir daher einen erheblichen Zusatznutzen für gerechtfertigt, egal, welche Teilpopulation man betrachtet, zumindest nach unserer Meinung, meine Damen und Herren. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, nun mit Ihnen diese Aspekte zu erläutern und auf Ihre Fragen einzugehen und möchte das Wort gerne an Sie zurückgeben, Herr Vorsitzender.

Ganz herzlichen Dank, Herr Neugebauer, für diese Einführung. Ich schaue jetzt in die Runde. Wer hat Fragen? – Herr Hastedt, GKV SV, bitte.

Vielen Dank. – Guten Tag! Ich habe zwei Fragen, eine an einen pharmazeutischen Unternehmer und eine an die Kliniker. Ich beginne mit der Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Uns würde interessieren, was die Rationale war, warum man bei plattenepithelialer Histologie und nicht-plattenepithelialer Histologie den Patienten unterschiedliche Platinkomponenten als Behandlungsoptionen in der Studie angeboten hat. Das ist uns so nicht klar geworden, und das spiegelt sich letztlich auch nicht in der Zulassung wider.

Danke schön, Herr Hastedt. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Pieper, bitte schön.

Die Rationale dafür geht tatsächlich ein Stück weit zurück. Die hat man schon im Rahmen voriger Studienprogramme festgelegt. Hier hat man sich aus Homogenitätsgründen im Rahmen dieser globalen klinischen Studie dafür entschlossen, bei den Patienten mit plattenepithelialer Histologie nur Carboplatin und Paclitaxel als Medikation zuzulassen. Es ist bekannt, 7 dass das auch insgesamt die tendenziell mildere Platinkomponente ist. Plattenepitheliale Patienten sind tendenziell auch die etwas kränkeren. Das waren Überlegungen, die man insgesamt auf globaler Ebene angestellt hat, als man vorige Studien und auch diese Studie geplant hat. An diesem Punkt hat man sich konsistent bei der …. (akustisch unverständlich) für Carboplatin und Paclitaxel entschieden.

Danke schön, Herr Pieper. – Herr Hastedt, beantwortet das ihre Frage?

Letztlich ist mir die inhaltliche Rationale immer noch nicht so ganz klar. Aber gut, erst mal soweit okay. Ich hätte noch eine Frage an die Kliniker, wenn ich darf.

Ja. Bitte schön, Herr Hastedt.

Ich wüsste gerne noch: Wie schätzen Sie den Stellenwert dieser Vierfachkombination „Nivo-Ipi“ plus Chemotherapie gerade bei älteren Patienten ein? Die EMA beschreibt bei Patienten über 75 Jahre einen zwar nicht signifikanten, aber numerisch doch recht deutlichen OS-Nachteil mit einem Hazard Ratio von immerhin 1,36. Außerdem hat fast die Hälfte der über 75-Jährigen die Therapie vorzeitig abgebrochen. Deshalb die Frage: Ist die Therapie mit „Nivo-Ipi“ bei älteren und vielleicht auch multimorbiden Patienten sinnvoll, oder ist sie das eher nicht?

Danke schön für diese Frage. Wer von den Klinikern möchte dazu? – Ich kann Sie nicht sehen. Sie müssten etwas im Chat schreiben oder einfach das Mikrofon anstellen.

Wenn ich darf, würde ich kurz antworten. Wir haben an der Studie teilgenommen und schon die ersten Erfahrungen gesammelt. Grundsätzlich ist es so, dass Alter per se keine Grenze darstellen kann, weil es viel mehr von Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand abhängt. Es ist in der Tat so, dass ältere Patienten häufiger einen nicht mehr ganz so guten Allgemeinzustand haben. Eine Vierfachtherapie, wobei es nur im ersten Zyklus vier Medikamente sind, danach sind es nur noch drei, und dann ist die Chemotherapie schon beendet, kann bei einzelnen Patienten durchaus eine Herausforderung sein. Wir haben ältere Patienten in die Studie eingebracht, auch älter als 75 Jahre, und konnten an eins, zwei positiven Beispielen sehen, dass das durchaus möglich ist, weil gerade die Chemotherapie nur über zwei Zyklen gegeben wird. Aber die Gabe insgesamt in dem Patientenkollektiv mit etwas eingeschränktem Allgemeinzustand, denke ich, ist in der Tat eine klinische Herausforderung. Das geht nur in einem wirklich guten Setup. Dementsprechend wurde in der Studie der Performance Status nur als gut oder sehr gut entsprechend beschränkt. In dem Zusammenhang ist es ein Vorteil, dass man auf Carboplatin setzt, weil so etwas wie Fatigue und Abgeschlagenheit da nicht so ausgeprägt sind wie bei Cisplatin, was ich in diesem Kontext auch eher für einen Vorteil halte.

Danke schön. – Herr Professor Huber und Herr Eberhardt dazu. Fangen wir mit Herrn Huber an, dann Herr Dr. Eberhardt.

Meine Bemerkung geht in die gleiche Richtung, wie die von Herrn Reinmuth. Ich denke es ist wichtig, Alter nicht immer als Alter zu sehen, sondern die Komorbidität, die Gesamtsituation. Es gibt durchaus ältere Patienten, denen man diese Vierfachkombination geben kann. Aber ich denke, es muss individuell ausgewählt werden.

Danke schön, Herr Huber. – Herr Eberhard, bitte. 8

Ich kann das nur noch einmal bestätigen. Es sind auch manchmal Kriterien wie zum Beispiel soziale Kriterien, ob die Patienten alleine wohnen, ältere Patienten, die alleine wohnen. Da sind wir überhaupt mit der Immuntherapie durchaus insgesamt etwas kritischer. Aber bei jüngeren Patienten haben wir von den anderen Tumoren, auch vom Melanom, mittlerweile gelernt, mit so einer Kombination klarzukommen. Wie gesagt, wir würden tatsächlich bei älteren Patienten eher kritisch sein. Da schließe ich mich allen anderen an.

Danke schön, Herr Eberhardt. – Jetzt habe ich noch Herrn Vervölgyi direkt dazu. Dann würden wir in der Fragerunde weitergehen. Herr Vervölgyi.

Es ist nicht direkt dazu, sondern zu der ursprünglichen Frage von Herrn Hastedt, nämlich zu der Rationale der unterschiedlichen Platinkomponenten. Ich wollte dazu ergänzen, weil ich die Frage auch hatte, dass das auch eine methodische Komponente hat, weil die Patienten mit nichtplattenepithelialer Histologie neben Carbocisplatin auch Pemetrexed bekommen haben, das nachher auch als Erhaltungstherapie gegeben wurde. Das heißt, dass die Behandlungsdauer im Vergleichsarm in den beiden Histologien unterschiedlich ist und das gegebenenfalls Auswirkungen auf die Beobachtungsdauer für einzelne Endpunkte, zum Beispiel unerwünschte Ereignisse, haben kann. Das wollte ich noch ergänzen.