Oral hearing: Perampanel (Neues Anwendungsgebiet: Epilepsie, prim. generalisierte Anfälle, 7 bis < 12 Jahre)

Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel, meine sehr verehrten Damen und Herren. Ich begrüße Sie zur Fortsetzung der Anhörungen gemäß § 35 a, jetzt Perampanel, zwei Dossiers, D-604 und D-634, fokale Epilepsie und generalisierte Epilepsie. Wir haben die beiden Verfahren zusammengelegt. Basis der Anhörung sind die Dossierbewertungen des IQWiG. Beide datieren vom 11. März 2021. Stellung genommen hatten zum einen Eisai als pharmazeutischer Unternehmer, zum anderen als Fachgesellschaften die GNP und die DGfE sowie UCB Pharma und der vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch in diesem digitalen Format wieder Wortprotokoll führen. Für Eisai sind anwesend Herr Mehlig, Herr Dr. Kockelmann, Herr Eheberg und Herr Dr. Schwenke. Dann haben wir für die DGfE Herrn Professor Dr. Hamer und Herrn Dr. Bast, für den vfa Herrn Dr. Rasch und für UCB Frau Dr. Balkaya und Frau Schneider. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der beiden Dossierbewertungen einzugehen, und dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde, die Sie ja alle schon kennen, eintreten. Wer macht das für Eisai? – Herr Mehlig, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für Ihre Einführung und für die Gelegenheit, eine Einleitung geben zu dürfen. – Zuvor möchte ich kurz meine Kollegen vorstellen. Herr Dr. Edgar Kockelmann ist Senior Medical Manager der Geschäftseinheit Neurologie bei Eisai und vonseiten Medical Affairs zuständig für Perampanel. – Ihre Zustimmung vorausgesetzt, Herr Professor Hecken, wird er gleich die Einleitung für Eisai vornehmen.

Kein Problem, bitte.

Danke schön. - Herr Dr. Carsten Schwenke ist allen wohlbekannt, denke ich. Er berät uns zu methodischen und biometrischen Fragestellungen bei all unseren Nutzenbewertungsverfahren. Herr Dirk Eheberg ist Director im HTA-Bereich bei IQVIA und war sehr intensiv bei der Erstellung des Dossiers sowie der Stellungnahme beteiligt. Mein Name ist Hilmar Mehlig; ich bin Market Access Manager bei Eisai und würde jetzt gerne an Herrn Dr. Kockelmann übergeben.

Danke, Herr Mehlig. – Bitte schön, Herr Kockelmann, Sie haben das Wort.

Danke schön, Herr Mehlig. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, unsere Position zu Fycompa, Wirkstoff Perampanel, im Rahmen dieser Anhörung vertreten zu können. Aus unserer Sicht wurde mit den in Dossier und Stellungnahme dargestellten umfassenden Analysen, basierend auf den Zulassungsstudien 232 und 311, bewertbare Evidenz vorgelegt, aus der sich für die pädiatrische Indikationserweiterung von Perampanel ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifzierbaren Zusatznutzen ableiten lässt. Wir möchten im Rahmen dieser Anhörung dafür werben, diese Evidenzbasis noch einmal genauer zu betrachten. Entsprechend habe ich meine Einführung in folgende drei kurze Teile strukturiert: Zunächst möchte ich ein paar Worte zur Erkrankung selbst sagen, dann versuchen, die Wirksamkeitsergebnisse einzuordnen, und mit dem Verträglichkeitsprofil unter besonderer Berücksichtigung von Entwicklungsparametern schließen. Ich fange mit dem allgemeinen Teil an. Eine im Kindesalter einsetzende Epilepsie stellt für die betroffenen Kinder, deren Eltern und die behandelnden Ärzte eine äußerst beanspruchende Situation dar. Die Erreichung von Anfallsfreiheit oder der bestmöglichen Anfallssituation ist dabei von großer Bedeutung, auch vor dem Hintergrund der Gefahr kognitiver Beeinträchtigungen, Entwicklungsstörungen, emotionaler Probleme und der Stigmatisierung, die mit einer aktiven Epilepsie in diesen sensiblen Entwicklungsphasen einhergehen kann. Seit der Zulassungserweiterung im November 2020 steht mit Fycompa ein zusätzliches Medikament für die Zusatztherapie von Kindern mit epileptischen Anfällen zur Verfügung, das helfen kann, eben dieses Ziel zu erreichen. Fycompa wird als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab vier Jahren sowie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, im Folgenden abgekürzt pGTKA, bei Patienten ab sieben Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie angewendet. Die Zulassung schließt somit explizit die Behandlung der früher als Grand Mal bezeichneten großen konvulsiven Anfälle ein, die nach wie vor das in der Öffentlichkeit existierende Bild der Epilepsie prägen. Diese generalisierten tonisch-klonischen Anfälle sind gleichzeitig auch diejenigen, die mit der höchsten Morbidität und Mortalität assoziiert sind. In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie 311 erreichten unter Perampanel fast zwei Drittel der Kinder eine mindestens 50-prozentige Reduktion der Frequenz sekundär generalisierter tonischklonischer Anfälle, und Anfallsfreiheit wurde beinahe bei jedem fünften Kind erreicht. Für pGTKA waren sogar mehr als die Hälfte der Kinder im Beobachtungszeitraum anfallsfrei. Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit den guten Daten zur Wirksamkeit gegenüber generalisierten Anfällen aus den vier an anderer Stelle bereits ausführlich dargestellten randomisierten kontrollierten Zulassungsstudien bei Patienten ab zwölf Jahren. Um den Wert einer Therapieoption einschätzen zu können, muss man immer auch einen genauen Blick auf die untersuchte Population und die therapeutischen Alternativen werfen. Wir haben versucht, diese Aspekte im Dossier und dann in Zusammenhang mit einer Frage zur Pharmakoresistenz auch noch einmal in der Stellungnahme einzuordnen; deshalb hier nur das Allerwichtigste: Von Pharmakoresistenz spricht man gemäß Definition der International League Against Epilepsy dann, wenn mit zwei angemessenen Medikamenten allein oder in Kombination keine anhaltende Anfallsfreiheit erreicht werden kann. Ist eine Pharmakoresistenz festgestellt, dann liegt die Wahrscheinlichkeit, mit weiteren medikamentösen Therapieversuchen noch Anfallsfreiheit zu erreichen, im niedrigen einstelligen Bereich. Dabei ist es unerheblich – auch das noch mal zur Klärung –, welche Medikamente hierbei zum Einsatz kommen. Schauen wir uns die Medikamente der Zulassungsstudien an. Das Kriterium Pharmakoresistenz mit dieser negativen Implikation für die Wirksamkeit war in den Studien 232 und 311 bei alleiniger Betrachtung der Medikamente zum Zeitpunkt der Baseline bereits bei der Mehrheit der Kinder erfüllt. In der Gruppe mit fokalen Anfällen erhielten etwa ein Drittel der Kinder aktuell den SV-2 Allegiant Levetiracetam und zusätzlich fast zwei Drittel Substanzen wie Lamotrigin. Mit diesen zwei genannten Medikamenten, die gleichzeitig auch die gemäß Leitlinien bevorzugten Mittel der Wahl bei fokalen Anfällen sind, sind dann auch bereits zwei der wesentlichen Wirkmechanismen in der Epilepsietherapie abgedeckt. In der Gruppe mit pGTKA wurden 35 Prozent der Kinder gleichzeitig mit Valproinsäure behandelt, 42 Prozent mit Levetiracetam, und noch mal knapp ein Drittel erhielten gleichzeitig Lamotrigin, was ebenfalls einer weitreichenden Berücksichtigung gängiger Medikamente in dieser Indikation entspricht. Bei pGTKA ist es dann noch so, dass durch eine entsprechende Zulassung im pädiatrischen Bereich abgedeckte Therapieoptionen noch mal wesentlich eingeschränkter verfügbar sind als bei fokalen Anfällen. In diesen Situationen kam mit Perampanel im Rahmen der Studie ein Wirkstoff zum Einsatz, der als einziger bislang zugelassener selektiver AMPA-Rezeptor-Antagonist in Bezug auf seinen Wirkmechanismus ein in den vorherigen patientenindividuellen Therapieentscheidungen noch nicht berücksichtigtes Prinzip darstellt. Somit erscheinen die Studien aus unserer Sicht gut geeignet, den Effekt von Perampanel in einer Gruppe von Patienten abzubilden, bei denen wesentliche Medikamente bereits in hohem Maße ausgeschöpft waren. Auch sind die geschilderten Wirksamkeitsergebnisse im Hinblick auf eine realistische Erwartung dessen, was in solch einer Gruppe von Patienten an Wirksamkeit noch möglich ist, mit dieser Information vielleicht ein Stück besser einzuordnen. Ich komme zum letzten Punkt, zur Verträglichkeit. Gleichzeitig ist es so, dass das Verständnis der Gruppencharakteristika wichtig ist, insbesondere angesichts des Fehlens einer Kontrollgruppe, um die Prozentzahlen richtig einordnen zu können. In den Studien 232 und 311 erhielten mehr als die Hälfte der Kinder Perampanel als drittes, ein Viertel sogar als viertes gleichzeitig verabreichtes Antiepileptikum, was einer hohen Drug Load entspricht. Wie in der Stellungnahme in diesem Zusammenhang erläutert, weisen klinische Daten darauf hin, dass ein Mehr an Medikamenten nicht unbedingt auch ein Mehr an Wirksamkeit bedeuten muss. Es ist eher so, dass es in komplexen Polytherapien mit mehr als zwei Medikamenten häufiger zu Nebenwirkungen kommen kann, ohne dass auf der anderen Seite ein Wirksamkeitsvorteil generiert würde. In diesem Sinne waren also die Ausgangsbedingungen für Perampanel recht schwierig. Nichtsdestoweniger – und dies ist eine im European Public Assessment Report der EMA getroffene Einordnung – stehen die Ergebnisse der Studien 232 und 311 im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsund Verträglichkeitsprofil von Perampanel. In der Fachinformation wird diese Einschätzung in dem Sinne ergänzt, dass das Gesamtsicherheitsprofil von Kindern mit denjenigen von Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar ist, jedoch Somnolenz, Reizbarkeit, Aggression und Agitiertheit in der 311-Studie häufiger beobachtet wurden als in den Studien mit Jugendlichen und Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen sind in ihrer individuellen Ausprägung in der Klinik zu beachten und auch im Rahmen der Fachinformation unter Abschnitt 4.4 mit entsprechenden wichtigen Hinweisen versehen. Hinweise auf neue Nebenwirkungsqualitäten ergaben sich für die pädiatrische Population jedoch nicht. Wie bereits gesagt, stellt der Erhalt der kognitiven Leistungsfähigkeit im schulischen und im sozialen Kontext im Kindesalter ein hohes Gut dar, und die Beschreibung möglicher Effekte von Medikamenten auf Kognition und Verhalten hat in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Diese Aspekte wurden für Perampanel in mehreren Studien mit objektiven und subjektiven Verfahren untersucht. Das hat die Substanz zumindest im Sinne von im Zulassungskontext bewerteter Evidenz, deren Ergebnisse dann auch Eingang in die Fachinformation gefunden haben, vielen anderen Präparaten voraus. Im Rahmen der Zulassungsstudie 311 wurden mögliche Veränderungen kognitiver Teilleistungen unter Perampanel anhand des in vielen Epilepsiestudien erprobten ABNAS-Scores erhoben. Das ist ein Fragebogen, der für Veränderungen in den Bereichen Müdigkeit, Verlangsamung, Gedächtnis, Konzentration, motorische Koordination und Sprache sensitiv ist. Dabei ergaben sich im Verlauf der Kernstudie für Perampanel keine Hinweise auf klinisch relevante Veränderungen im Vergleich zu Baseline. Ähnliches gilt für den Lafayette Grooved Pegboard Test, einen Steckbretttest zur visumotorischen Koordination. Auch hier zeigten sich im Verlauf keine Hinweise auf klinisch relevante Veränderungen. Weiterhin wurden mögliche Verhaltenseffekte mit dem Child Behavior Check List, abgekürzt CBCL, geprüft. Das ist ein Elternfragebogen, der die Bewertung alltagsrelevanter Kompetenzen wie soziale Kompetenz und Schulleistung, aber auch Problemscores internalisierenden und externalisierenden Verhaltens abbildet. Auch hier ergaben sich in Bezug auf die Gesamtgruppe wiederholt getesteter Kinder keine Hinweise auf klinisch relevante Veränderungen. Die Fachinformation bildet diesen gesamten Komplex inklusive weiterer Wachstums- und Entwicklungsparameter entsprechend positiv ab, wobei die Aussage – das sei dazu gesagt – auf verfügbare Daten bis zu einem Jahr Beobachtungsdauer beschränkt bleibt. Neben den genannten Aspekten, die sich in ausführlicher Darstellung in Dossier und Stellungnahme wiederfinden, gibt es noch mindestens ein weiteres wichtiges Argument pro Perampanel, das schwer zu quantifizieren ist; aber weil es in der klinischen Praxis doch eine Rolle spielen kann, sei es hier zumindest kurz erwähnt. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist Perampanel eine echte Einmalgabe in Form einer kleinen Tablette am Abend oder als orale Suspension, die also im Hinblick auf die Verringerung der Pillenlast, wie man so sagt, und gegebenenfalls auch auf die Adhärenz von Kindern und Jugendlichen vorteilhaft sein kann. Ich fasse zusammen: In der Therapie kindlicher epileptischer Anfälle besteht ein bedeutsamer ungedeckter medizinischer Bedarf. Dies gilt im Besonderen auch für die Indikation pGTKA, da hier durch eine Zulassung abgedeckte therapeutische Alternativen relativ rar sind. Aufgrund der guten Wirksamkeit kann Perampanel mit seinem alternativen Wirkmechanismus bei Versagen vorgeschalteter Optionen eine sinnvolle Ergänzung des therapeutischen Spektrums im pädiatrischen Bereich darstellen. Unter Einbeziehung der dargestellten Daten zu ABNAS, LGPT und CBCL kommen wir daher für Perampanel als Zusatztherapie im genannten erweiterten Anwendungsbereich zu dem Schluss, dass hieraus ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen abgeleitet werden kann. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Kockelmann, für diese Einleitung. – Ich würde mal mit der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie beginnen. – Herr Professor Hamer, Herr PD Dr. Bast, Sie haben ja in Ihrer Stellungnahme im Wesentlichen vier Punkte adressiert. Das könnten Sie vielleicht gleich noch einmal vortragen, damit wir auf der Basis dann eben in die Diskussion einsteigen können. Zum einen tragen Sie als ein Argument, das regelhaft kommt, vor, dass, je mehr Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zur Verfügung stünden, umso höher auch die Chance für den einzelnen Patienten sei, nach Therapieversagen noch eine Therapie zu finden. Zum anderen tragen Sie vor – da würde mich vielleicht noch ein bisschen mehr Feedback interessieren –, dass es keine optimale Therapiesituation für Kinder mit Epilepsie gebe, weil das, was wir heute haben, doch mit relativ hohen Raten unerwünschter Ereignisse belastet sei. Sie sagen, Perampanel sei hier überlegen, bezogen auf das Sicherheitsprofil. Dann – dies eine eher verfahrensmäßige Einwendung – sagen Sie, die EMA-Erleichterungen für Kinderzulassungen würden durch die Dossierbewertung des IQWiG insoweit konterkariert, als hier eine Kontrollgruppe gefordert werde. Wir haben ja immer nur eine einarmige Studie; das ist klar. Nach Ihrer Auffassung muss also Verträglichkeit und nicht Wirksamkeit im Fokus stehen. Letzter Einwand. Bei der Epilepsie im Kindesalter ergebe sich ein Zusatznutzen nicht aus einem Head-to-Head-Vergleich mit First- oder Secondline-Therapien, sondern aus der Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern ohne ausreichende Anfallskontrolle trotz Therapie. – Das sind so die wesentlichen Punkte. UCB Pharma hatte zudem noch angemerkt, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie, also Valproinsäure, nicht angemessen sei. Aber vielleicht könnten Sie uns diese Punkte jetzt noch einmal kurz zusammengefasst und komprimiert vorstellen. Anschließend würden wir den Bänken und der Patientenvertretung die Möglichkeit geben, Fragen zu stellen. Wer möchte beginnen?

Thomas Bast ist Pädiater und Leiter des Epilepsiezentrums in Kork und kann deswegen sehr fundiert auf diese Fragen antworten.

Okay, dann fangen wir mit Ihnen an, Herr Dr. Bast; dann kann Herr Hamer vielleicht noch etwas ergänzen.

Ja, gerne; vielen Dank. – Ich war in den Runden nicht dabei. Ich weiß aber – das hatten Sie auch gesagt, Herr Professor Hecken –, dass immer mal wieder von den Epileptologen geäußert wird, man könne gar keine richtige Vergleichstherapie formulieren. Das steht ja auch wieder in unserer Stellungnahme, weil wir einfach bei Epilepsie im Grunde genommen von einem Symptom sprechen und die Pathomechanismen, die hinter dem Symptom Epilepsie oder Anfall stecken, einfach mannigfaltig sind und kombiniert auftreten. Wir hatten auch als Beispiel gesagt – und das ist ja auch belegt –, dass selbst bei einem monogen vererbten Krankheitsbild das Ansprechen auf und die Verträglichkeit von Medikation zwischen den Betroffenen hochvariabel sein können. Das ist ein Gespräch, das ich jede Woche mehrfach führen muss, wenn ich versuche, Familien zu einer Medikamentenbehandlung zu motivieren, wobei ich sage: Wenn wir zehn Kinder wie Ihres haben – dasselbe Alter, dasselbe EEG, dasselbe MRT, dieselbe Entwicklung, dieselben Anfälle – und wir meinetwegen mit Oxcarbazepin oder Lamotrigin behandeln, dann werden vier oder fünf Familien glücklich sein, weil es vertragen wird, weil es wirkt, und das war’s, und die anderen Familien nicht, obwohl die Kinder gleich aussehen. Es ist ein Riesenknackpunkt, dass wir eben in der Epileptologie gar keinen Biomarker haben, der uns ein Ansprechen auf eine bestimmte Substanz und damit bestimmte Wirkmechanismen voraussagt. Hätten wir eine Resistenzbestimmung so wie die Antibiotikaentwicklung, dann hätten wir natürlich definierte Keime, definierte Vorbehandlungen, definierte Resistenzen; aber das haben wir nicht. Und dieser Punkt macht uns die Handhabung einer solchen Stellungnahme des fehlenden Zusatznutzens sehr, sehr schwer. Das ist dieser eine Punkt, den wir tatsächlich, obwohl es schon mehrfach gesagt wurde, als Fachgesellschaft, als diejenigen, die vor dem Patienten sitzen, die sich aber auch in der Wissenschaft damit beschäftigen, noch einmal unterstreichen müssen. Das Konzept dieser Vergleichstherapie ist daher sehr schwierig. Greifen könnte es natürlich, wenn man rein statistisch die Wirksamkeit in der ersten Monotherapie betrachtete. Das wäre noch die Stufe, wo man am allerallerersten sagen könnte, was zumindest unter wirtschaftlichen Aspekten und Gesamtretentionsraten den anderen überlegen ist. Schon nach der ersten Monotherapie wird es dann schwierig, erst recht, wenn wir von refraktären Patienten sprechen. Wir sind da auch noch mal auf die Methodik eingegangen; das war der vierte Punkt. Wir sind ja als Pädiater hochfroh, dass es möglich wurde, sowohl in den USA als auch in Europa, durch explizite Extrapolation die Wirksamkeitsnachweise nicht mehr so führen zu müssen, und dass von der Politik eben vorgegeben wird – in dem Fall jetzt von der EMA –, die Verträglichkeit zu belegen, die pharmakokinetischen Unterschiede zu beleuchten. Das ist ein Punkt, der in der Pädiatrie – Herr Professor Hecken, darauf möchte ich jetzt auch noch mal eingehen – ganz enorm wichtig ist. Es reicht uns eben nicht, wenn das Kind anfallsfrei ist. Das ist auch ein Standardsatz. Wenn ich Familien über die Antiepileptikatherapie aufkläre, dann sage ich, dass ich jedes Kind hier auf der Station anfallsfrei kriege, die ganzen Helmträger, die Tetraspastiker, die Gymnasiasten, alle: Ich lege sie in Narkose, und dann haben sie keine Anfälle mehr. – Dann gucken mich die Eltern an, und ich sage: Genau, das geht nicht. Das geht nicht. Wir können nicht um jeden Preis Anfallsfreiheit erzwingen, sondern wir brauchen eine Therapie, die für den Alltag, die Teilhabe, die Schule, das Verhalten, den Schlaf gut verträglich ist. Da gibt es eben erhebliche Unterschiede zwischen den Substanzen. Nehmen wir beispielsweise die für generalisierte Epilepsie vorgeschlagenen Vergleichstherapien. Hier haben wir mit Topiramat, mit Valproat, mit Clobazam Schwergewichte in der Epileptologie. Das sind Medikamente, die ich meinem Kind sehr ungern geben würde. Wenn das Kind in die Schule geht, dann haben wir – die Daten hat Herr Kockelmann ja vorgestellt –, was die Kognition betrifft, gute Erfahrungen. Wir müssen bei Perampanel auf das Verhalten achten, aber da haben wir eben eine durchaus gute Konkurrenzfähigkeit, und selbst wenn die Wirksamkeit gleich ist, ist das Leben der Kinder da besser. Die Kombinationen bei den fokalen Epilepsien sind für mich zwei völlig verschiedene Szenarien, die hier jetzt gerade besprochen werden. Das eine sind die in der Regel kognitiv intakten Schüler mit idiopathisch generalisierten Epilepsien, das andere sind oft schwerbehinderte komorbide Patienten, die schon zig Medikamente hinter sich haben. Da ist das Verträglichkeitsprofil in ganz anderer Weise wichtig, zum Beispiel in Bezug auf Schlaf. Schlaf spielt eine enorme Rolle. Kinder werden durch Anfälle im Schlaf gestört, durch Medikamente im Schlaf gestört, haben vielleicht Regulationsstörungen. Hier sehen wir zum Beispiel – das hat die Firma gar nicht aufgeführt; dazu gibt es ja auch Daten –, dass wir eine wesentliche Verbesserung der Schlafqualität haben, was für die betroffenen Familien wirklich ein Segen ist. Und es gibt wenige Substanzen, für die ich jetzt als Kliniker – ich bin nicht der Programmentwickler bei Eisai – sagen kann: Das ist ein Riesenvorteil. Auch da geht es um Verträglichkeit; auch bei den behinderten Kindern kann so etwas Unterschiede machen. Das soll noch einmal darstellen, warum wir so sehr auf die Verträglichkeit abzielen, insbesondere im Kindesalter. Ein Alleinstellungsmerkmal – deshalb hatte ich mich und hatten sich auch andere für die Substanz von vornherein, als sie noch gar nicht zugelassen war, interessiert – ist eben der Wirkmechanismus. Ja, klar, schön wäre es, wir könnten den Einzelpatienten herausfinden. Ich habe ja gesagt: Wir haben keinen Biomarker. Selbst bei jemandem, der beispielsweise eine glutamatrezeptorbasierte Erkrankung hat, ob immunologisch oder genetisch bedingt, können wir nicht sagen, dass Perampanel wirkt. Aber im Gros der Patienten wissen wir, dass auf Basis der unterschiedlichen Wirkmechanismen Glutamat und damit auch AMPA-vermittelte Effekte eine Rolle spielen, und wir haben keine andere Substanz, die da angreift. Wenn sie nichts taugt, dann wird sie verschwinden. Wir haben das zum Beispiel bei Retigabin gesehen: Das war ein Kalium Channel Enhancer, der dann aus Verträglichkeitsgründen verschwunden ist. Aber der wurde schon vorher gar nicht mehr verschrieben. Also, wenn Sie den Markt angucken, sehen Sie: Das Medikament hat nichts getaugt. Es war zugelassen, hatte einen speziellen Wirkmechanismus, aber hat sich nicht bewährt, sodass da meiner Meinung nach auch nicht wahnsinnige Kosten entstanden sind. Es war relativ schnell klar: Das taugt nichts. Das sehe ich zum Beispiel bei Perampanel anders. Da war ja die Entwicklung selbst im Off-label-Bereich – das hatten wir bisher; es ist ja jetzt erst zugelassen – eher dadurch gekennzeichnet, dass die Verschreiber, mich eingeschlossen, mit dem Medikament doch recht zufrieden waren. Da ich sehr aufgeregt bin und das erste Mal dabei bin, weiß ich jetzt nicht mehr, was der vierte Punkt war, zu dem ich etwas sagen sollte. Aber ich hoffe, aufmerksame Zuhörer können mich schubsen.

Der vierte Punkt war, dass Sie gesagt haben, bei Epilepsien im Kindesalter ergebe sich kein Zusatznutzen aus dem Head-to-Head-Vergleich, sondern wir müssten hier Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern ohne ausreichende Anfallskontrolle trotz Therapie betrachten, und das ist ja im Prinzip schon mit beantwortet.

Es ist schon beantwortet: Einen Head-to -Head-Vergleich hätten wir gerne, Herr Professor Hecken. Ich wäre dafür hochdankbar, wenn wir etwas wie die gerade erschienene zweite Auflage der SANAD-Studie hätten, in der ja überwiegend Erwachsene waren, weil es uns natürlich sowohl unter Verträglichkeits-, Sicherheits- und Wirksamkeitsaspekten als auch unter Wirtschaftlichkeitsaspekten hilft, eine Auswahl zu treffen. Davon sind wir im Kindesalter leider weit entfernt. Asche auf unser Haupt, aber es leider ist viel zu divers. – Das war jetzt das Gejammer des Pädiaters.

Ja, danke schön. – Ist auch aus Ihrer Sicht alles gesagt, Herr Hamer, oder haben Sie noch eine Ergänzung?

Nein, ich stimme ihm voll zu. Die Prinzipien, die wir schon mehrmals besprochen haben, gelten eben auch für das Pädiatrische. Im Wesentlichen ist alles gesagt.

Wir haben uns an dem Wirkstoff auch schon 44-mal abgearbeitet, auch noch mit Herrn Hamer im Vorfeld. Wir haben es vor Jahren rauf- und runterdekliniert.

Das ist alles bekannt hier in diesem Kreis.

Genau. Es gibt ja eine Brieffreundschaft über Facebook und Gott weiß was; das haben wir alles schon hinter uns. Okay. – Dann ist jetzt die Frage: Wer möchte von den Bänken eine Frage stellen? Patientenvertretung, IQWiG? – Ich sehe Frau Biester, IQWiG. – Bitte.

Vielen Dank, Herr Bast, dass Sie das noch mal so anschaulich beschrieben haben. Ich bin bei Ihrem letzten Satz so ganz aufmerksam geworden, als Sie sagten, Head-to-Head-Vergleiche hätten wir total gerne, haben wir leider nicht. Aus Ihren Ausführungen kann ich schon entnehmen, dass das schwierig ist. Ich sehe die Schwierigkeiten, ich sehe aber nicht, dass ein Head-to-Head-Vergleich unmöglich ist. Deswegen möchte ich eigentlich die Frage auch an den Hersteller spielen, warum es hier keine Versuche gibt. Es gibt schon zahlreiche Anhörungen; bei Erwachsenen war das allerdings im Indikationsgebiet auch schon. Aber Jugendliche? Die Diskussionspunkte sind immer die gleichen. Es gab auch schon eine Runde, die sich mal interdisziplinär zusammengesetzt hat und deren Mitglieder gemeinsame Ergebnisse publiziert haben. Das bezog sich zwar auf Erwachsene; aber das Studiendesign, was da miteinander besprochen und diskutiert wurde, lässt sich aus meiner Sicht genauso auf Kinder übertragen. Deswegen verstehe ich den Punkt tatsächlich nicht, auch wenn ich die Schwierigkeiten in der Behandlung der Kinder sehe. Das ist aber, glaube ich, ein anderer Punkt.

Sie fragten die Firma Eisai; ich würde trotzdem gern zuerst antworten, weil es sich auf meine Aussage bezieht. Ich glaube, dass eine Head-to-Head-Studie unter statistischen Aspekten bei der ersten Monotherapie funktionieren würde, und sie wäre wahnsinnig wünschenswert. In dem Moment – das haben wir ja gesehen; das hat Herr Dr. Kockelmann dargestellt –, wenn die Kinder mit ihren Vorbehandlungen zu uns kommen – also, ich gehe immer davon aus, ich mache meine Sprechstunde, die kommen von überall hierher –, ist das ja quasi die Einschlusssituation in eine Studie: Die Kinder haben ihre Vorbehandlung und sind darin sehr unterschiedlich – ich habe dargestellt, was in den pathophysiologischen Grundlagen unterschiedlich ist –, sodass es einfach nicht gelingt. Ich stelle mir das ganz einfach vor. Ich meine, ich bin nicht in der Medikamentenentwicklung. Aber nehmen wir an, ich habe einen resistenten Erreger und habe zwei neue Antibiotika. Ich habe den Erreger, den ich spezifizieren kann. Ich kann Resistenzbestimmungen machen, und dann kann ich die beiden neuen Antibiotika vergleichen. – In eine solche Situation kommen wir nie. Das können wir tausendmal fordern; aber wir werden nicht hineinkommen, weil wir keine verlässlichen Biomarker haben. Bei der Monotherapie kann ich mir vorstellen, dass man unter den statistischen Aspekten – so handeln wir als Schulmediziner ja; im Grunde mache ich jeden Tag nur Statistik, nämlich die Chance, dass es wirkt, gegen das Risiko abzuwägen, dass es nicht vertragen wird – die Qualität verbessert. Es ist ja auch nicht jeder ein Spezialist am Epilepsiezentrum, sondern eben auch in der Praxis mit ganz anderer Herangehensweise. Aber wenn ich dann die Patienten sehe, die in diesen Studien eingeschlossen sind, dann kann ich mir nicht vorstellen, dass wir durch einen Head-to-Head-Vergleich wirklich das herausarbeiten. Wir hatten das ja schon mal bei den Erwachsenen. Mein Kollege nebenan hatte da eine Akademikerin, die unter Perampanel anfallsfrei war und ihn groß anguckte und sagte: Ja, aber ich bin doch der Zusatznutzen; ich bin anfallsfrei. Ich war es vorher mit den anderen Medikamenten nicht. – Das ist eben diese Nichtvergleichbarkeit der Patienten. Alleine EEG, Alter und MRT reichen eben nicht, um eine Vorhersage zu treffen oder eine Eingrenzung vorzunehmen. Damit wollte ich nur konkretisieren, warum ich diese Aussage gemacht habe. Zu dem, was da methodisch dranhängt, gebe ich gerne an die Firma Eisai zurück. Ich habe nicht die Valenzen, solch eine Studie zu machen.

Danke schön, Herr Dr. Bast. – Herr Schwenke.