Oral hearing: Sucroferric Oxyhydroxide (Neues Anwendungsgebiet: Serumphosphatspiegelkontrolle bei chron. Nierenerkrankung, ≥ 2 bis 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen mit leichter Verspätung von sieben Minuten im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses im Nutzenbewertungsverfahren, hier neues Anwendungsgebiet von Sucroferric, Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei Kindern und Jugendlichen ab zwei Jahren mit CKD Stadium 4 – 5 oder Dialysepflicht. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. März dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellungnahmen abgegeben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH und der Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller. Ich bitte zunächst um Entschuldigung. Es hat bei der vorherigen Anhörung ein wenig länger gedauert. Herr Dr. Rasch vom vfa ist unser Zeuge, weil er auch dabei war. Wir haben keine unbotmäßige Pause eingelegt, sondern machen sofort weiter. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Frau Barck, Frau Kohls, Frau Dr. Brünger und Herr Dr. Hardt anwesend sein. – Danke. Herr Dr. Rasch, den ich gerade als Zeuge bemüht habe, der uns den ganzen Tag tapfer begleitet, ist auch noch da. – Danke schön, Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG und zu seinem Dossier vorzutragen, danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Bitte schön, Herr Dr. Hardt, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, im Rahmen der Anhörung zur Nutzenbewertung von Sucroferric Oxyhydroxide, kurz Velphoro, Stellung nehmen zu dürfen. Zuerst möchte ich meine Kolleginnen und mich kurz vorstellen: Hier mit mir zusammen sind Frau Isabella Barck und Frau Marie Kohls, beide Gesundheitsökonomen und im Bereich Market Access tätig, und sie betreuten die Erstellung des Nutzendossiers. Frau Katharina Brünger ist Biochemikerin und heute für die medizinischen Fragen zuständig. Mein Name ist Thomas Hardt. Ich bin promovierter Chemiker und leite den Bereich Market Access bei der Vifor Pharma Deutschland GmbH. Die Vifor vertritt in Deutschland den verantwortlichen pharmazeutischen Unternehmer, die Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland. Velphoro ist ein dem G-BA schon bekanntes Präparat. Es wurde im Jahr 2014 zur Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung, kurz CKD, in Deutschland eingeführt und im Rahmen der damaligen Nutzenbewertung bewertet. Seit der Markteinführung hat sich Velphoro als eine wirksame und sichere Therapieoptionen mit starker Phosphatbindungskapazität in der klinischen Praxis bewährt. Es stehen seit Einführung circa 380 000 Patientenjahre Erfahrung mit Velphoro zur Verfügung. Wir freuen uns umso mehr, dass dieses Präparat auch für Kinder und Jugendliche zur Verfügung steht. Darum soll es heute gehen: Das neue Anwendungsgebiet von Velphoro, die Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei Kindern und Jugendlichen ab zwei Jahren mit CKD-Stadium 4 – 5 oder mit dialysepflichtiger CKD. Wir sind davon überzeugt, dass Velphoro auch und besonders den pädiatrischen Patienten einen deutlichen Mehrwert in dieser Behandlungssituation bieten kann. Ich möchte nachfolgend kurz auf das Krankheitsbild, den Versorgungsbedarf sowie den Stellenwert von Velphoro eingehen: Zunächst zum Krankheitsbild und zum bestehenden Versorgungsbedarf: Bei der Zielpopulation von Velphoro handelt es sich um ein äußerst vulnerables Patientenkollektiv, das unter einer schweren Grunderkrankung, der CKD, leidet. Im Krankheitsverlauf kommt es zunehmend zu schweren Beeinträchtigungen des durch die Nieren kontrollierten Mineralstoff- und Hormonhaushalts. Unter komplexen Regulationen und Wechselwirkungen kann die unkontrollierte Erhöhung des Phosphatspiegels schwerwiegende und lebensbedrohliche Auswirkungen haben. Erhöhte Serumphosphatspiegel spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der wichtigsten CKD-Komplikationen, wie zum Beispiel der Störung des Mineral- und Knochenstoffwechsels, des CKD-Mineral Bone disease und des sekundären Hyperparathyreoidismus, dem sHPT, und last, but not least schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Diese Komplikationen treffen besonders Kinder und Jugendliche, die sich noch in der Wachstumsphase befinden, sehr schwer. Zur Kontrolle und Einstellung des Phosphatspiegels bei Kindern und Jugendlichen im CKD-Stadium 4 und 5 bedarf es einer patientenindividuellen Therapie nach Maßgabe des Arztes. Einen klaren Therapiestandard gibt es für diese Patienten nicht. Für die Kinder unter sechs Jahren gibt es keine einzige spezifisch zugelassene Therapie. Für die Kinder im Alter von über sechs Jahren steht nun genau eine einzige zugelassene Option zur Verfügung, nämlich der Phosphatbinder Sevelamercarbonat. Kalziumbasierte Phosphatbinder sind in Deutschland für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen, werden jedoch sicherlich mangels Alternativen Off-Label eingesetzt. Sie führen allerdings zu einer Erhöhung des Kalziumspiels und verstärken das Risiko einer Hyperkalzämie und lebensbedrohlicher kardiovaskulärer Komplikationen. Die aktuelle Versorgungssituation ist also nicht zufriedenstellend. Vielmehr bestehen eine Versorgungslücke und ein dringender Bedarf nach einer wirksamen und sicheren Therapie für Kinder und Jugendliche. Mit Velphoro steht nun erstmals für die nahezu gesamte pädiatrische Population ein zugelassener kalziumfreier Phosphatbinder zur Verfügung. Kurz zur Sicherheit und Wirksamkeit von Velphoro: Im Rahmen einer randomisierten aktivkontrollierten Phase-III-Studie zeigte sich, dass Velphoro effektiv zur Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei Kindern und Jugendlichen mit CKD 4 – 5 oder dialysepflichtiger CKD beitragen kann. Laut IQWiG liegen jedoch keine verwertbaren Daten aus der Studie vor, die eine Ableitung des Zusatznutzens von Velphoro ermöglichen. Das sehen wir ein wenig differenzierter, worauf ich noch kurz eingehen möchte: Neben den bereits genannten Komplikationen und Folgeerkrankungen stellt ein hoher Serumphosphatspiegel auch einen erheblichen Risikofaktor für Mortalität, Morbidität und Krankenhausaufenthalte bei Patienten mit CKD im Endstadium dar. Internationale Leitlinien empfehlen deshalb, die Serumphosphatspiegel bei Kindern und Jugendlichen mit CKD, insbesondere dialysepflichtiger CKD, im Normbereich zu halten, um diverse schwerwiegende Folgekomplikationen der Hyperphosphatämie zu vermeiden. Nicht ohne Grund sind die Senkung und Kontrolle des Serumphosphatspiegels als zentrales Therapieziel bei Kindern und Jugendlichen mit CKD … (akustisch unverständlich) definiert und in der Versorgung als klinisch relevant angesehen. Das IQWiG kritisiert außerdem eine hohe Anzahl von Therapieabbrüchen, die in unserer Studie zu deutlich verkürzten Beobachtungszeiten führen. Den Kritikpunkt können wir gut nachvollziehen. Allerdings ist es auch hier wichtig, zu differenzieren, warum es in unserer Studie zu so hohen Abbruchraten kam. Insgesamt brachen bis zum Ende der Phase-II circa 18 Prozent der Patienten der Velphoro-Gruppe die Studie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Dies spiegelt für die Velphoro-Gruppe auch die Daten und Erfahrungen aus den Studien mit Erwachsenen wider. Es trugen weder Hyperphosphatämie noch Hyperkalzämie wesentlich zum Abbruch der Studienmedikation bei. Die Kontrolle des Serumphosphatspiegels ist ohne das Risiko einer Hyperkalzämie möglich. Die hohen Raten an Therapieabbrüchen sind aber auch und ganz wesentlich auf die Schwere der Grunderkrankung der pädiatrischen Patienten zurückzuführen. Fast 17 Prozent der Patienten im Velphoro-Arm haben die Behandlung aufgrund von Nierentransplantation abgebrochen. Ein erheblicher Anteil der Patienten hat damit das Therapieziel der Grunderkrankung, eine Nierentransplantation, erreicht und muss sich – in diesem Fall muss man sagen – erfreulicherweise keiner weiteren begleitenden Phosphatbindertherapie unterziehen. Zusammenfassend lässt sich sagen: Velphoro hat sich in der klinischen Praxis als sichere und wirksame Therapie bei Erwachsen etabliert und bietet jetzt auch den Kindern ab zwei Jahren mit einer schweren Grunderkrankung eine zugelassene und sichere Therapie an. Damit adressiert Velphoro einen bestehenden hohen Versorgungsbedarf. Damit danke ich Ihnen und freue mich auf die Diskussion und Ihre Fragen.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Hardt, für diese Einführung. Ich möchte dort anschließen, wo Sie aufgehört haben. Mich hat in der Vorbereitung die relativ hohe Abbruchrate einigermaßen irritiert. Sie sagen, 18 Prozent haben wegen echter unerwünschter Ereignisse abgebrochen. Dann haben wir noch einen gewissen Anteil von Patienten, die sich schlicht und ergreifend noncompliant verhalten haben. Ich habe das gerade akustisch nicht mitbekommen. Sie müssten uns noch sagen, wie viel Prozent in eine Nierentransplantation gegangen sind. Mir würde sich die Frage stellen: Sie haben sehr eindrucksvoll die Schwere dieses Krankheitsbildes beschrieben. Wie ist da zu erklären, dass es zu Therapieabbrüchen kommt, weil sich Patientinnen und Patienten, nicht compliant verhalten? Da gibt es keine große Alternative. Das ist keine banale Erkrankung, bei der man sagt, man schaut einmal, was passiert. Wie viele haben wir, die belegt in die Nierentransplantation gegangen sind, und wie kann man eine Rationale für das non-compliant-Verhalten finden? Das ist für mich in diesem Krankheitsbild objektiv nicht nachvollziehbar. Vielleicht können Sie dazu noch einige ergänzende Angaben machen.

Die Prozentzahl der Therapieabbrüche aufgrund von Nierentransplantationen waren 17 Prozent, die gleiche Größenordnung wie die Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse. Zum zweiten Teil der Frage, zur Non-Compliance, würde ich meine Kollegin, Frau Brünger, bitten, kurz etwas zu sagen.

Ja, bitte.

Zur Thematik der Non-Compliance möchte ich gern einige Ausführungen machen. Insgesamt waren es, glaube ich, 12 Prozent der Patienten, die die Studie aufgrund von Non-Compliance abgebrochen haben. Allerdings beinhaltet das durchaus auch Mehrfachnennungen. Das heißt, es könnte sein, dass neben der Compliance auch noch ein anderer Grund zum Studienabbruch führte. Die Thematik der Compliance kennen wir schon aus der Erwachsenenpopulation, was die Phosphatbindertherapie angeht. Auch dort ist Compliance ein großes Thema. Die Verträglichkeit spielt mit hinein. Auch dort sehen wir, dass die Patienten zum Teil verschiedene Phosphatbinder verwenden, auch eine Kombination aus Phosphatbindern und im Verlauf ihrer Therapie unter anderem zwischen den einzelnen Phosphatbindern wechseln. Das Thema Compliance ist nicht so überraschend klar, bei den Kindern vielleicht etwas mehr, weil weniger Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Aber wenn man sich die Ausgangssituation anschaut: Der Großteil der Patienten war schon vortherapiert. Das heißt, die sind nicht phosphatbindernaiv in die Studie gegangen, sondern haben zuvor Sevelamercarbonat oder kalziumhaltige Phosphatbinder bekommen, die sie zum Teil wieder abbrachen, oder der Abbruch unter Kalziumacetat fand hier auch aufgrund von Non-Compliance statt. Das ist eher ein generelles Thema. Von daher sehen wir es als Vorteil, dass wir jetzt eine zusätzliche Therapieoption anbieten können, um Kindern, die den einen Phosphatbinder nicht vertragen, eine Option zu geben, auf einen anderen zu wechseln bzw. für die Population der unter Sechsjährigen den ersten zugelassenen Phosphatbinder zur Verfügung stellen zu können.

Das war das Problem. Wir sprechen hier über den ersten zugelassenen für die unter Sechsjährigen, deshalb hatte sich mir jedenfalls auf den ersten Blick nicht erschlossen, dass wir es hier mit Patientinnen und Patienten zu tun haben, die nicht phosphatbindernaiv sind, die schon vor Therapie … (akustisch unverständlich) oder wie auch immer erfahren haben. Dann würde ich sagen: Fragen der Bänke oder der Patientenvertretung. Wer möchte? – Frau Hager, bitte.

Vielen Dank. – Guten Tag! Ich habe eine Frage zu den Studienabbrüchen. Wenn ich das Ihrer Stellungnahme richtig entnommen habe, haben 16 Prozent im Vergleichsarm aufgrund einer Hyperkalzämie die Studie abgebrochen. In der Erwachsenenpopulation ist es so, dass etwa 50 Prozent der Gesamtpopulation beispielsweise aufgrund einer Hyperkalzämie für kalziumhaltige Phosphatbinder nicht infrage kommen. Hier in der Studie bieten Sie nur kalziumhaltige Phosphatbinder an. Warum war es in der Studie nicht möglich, beispielsweise auf Sevelamercarbonat zu wechseln bzw. wenn gewechselt wurde, diese Patienten nachzubeobachten?

Danke schön, Frau Hager. Wer macht das?

Das wird auch Frau Brünger beantworten.

Bitte schön.

Die der Nutzenbewertung zugrundeliegende Studie war eine Studie mit Kalziumacetat als aktiver Kontrolle. Kalziumacetat wurde hier als flüssige Darreichungsform gewählt, weil es eine durchaus kindgerechte Darreichungsform ist und deshalb als Komparator gewählt wurde. Warum in der Studie Sevelamercarbonat nicht als Therapieoption zur Verfügung stand, dazu kann ich keine Aussage treffen. Die Studie war primär auf die USA ausgelegt, auch der Großteil der Zentren war dort verortet, und dort ist es ein zugelassenes Präparat.

Danke schön. – Frau Hager, Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank. Ich hätte noch eine weitere Frage.

Ja, bitte.

Die Studie wurde abgebrochen, und es werden Rekrutierungsprobleme angeführt, die den Studienabbruch zur Folge hatten. Wie sind diese Rekrutierungsprobleme zu erklären?

Ich schaue einmal in die Runde. Frau Barck wird dazu gerne etwas sagen.

Ob sie es gerne macht oder nicht, ist egal. Sie sollte etwas dazu sagen. Bitte schön.

Es liegt grundsätzlich teilweise daran, dass die Prävalenz der Grunderkrankung, der chronischen Niereninsuffizienz, und der damit einhergehenden Hyperphosphatämie in dieser Patientengruppe relativ gering ist. Das erschwert die Rekrutierung. Grundsätzlich ist die chronische Niereninsuffizienz eine Erkrankung des Alters als Folgeerscheinung von diversen anderen Erkrankungen. Im Kindesalter sind es eher genetische oder missbildende Gründe, die ursächlich für eine chronische Niereninsuffizienz sind. Diese treten deutlich seltener auf, weshalb einerseits die absolute Anzahl an Patienten geringer ist, der Bedarf bei diesen aber hoch. Die Verteilung bezüglich des Alters ist aber sehr divers. Das führte in Kombination mit der Problematik, dass es generell schwierig ist, in pädiatrischen Patientenkollektiven solche Studien durchzuführen, zu dieser Ungleichverteilung in den Altersgruppen.

Danke schön, Frau Barck. – Frau Hager, Frage beantwortet oder Nachfrage?