Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, vorbehandelte Patienten)

Meine verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Das Wetter ist eigentlich viel zu schade, um drinzuhocken; aber es ist alternativlos. Wir machen heute Anhörungen und beginnen mit Nivolumab. Das ist mittlerweile ein bekannter Wirkstoff und ständiger Gast des Hauses, heute im Anwendungsgebiet Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, §-35-a-Verfahren, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anwendung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. März 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG, die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, MSD Sharp & Dohme, Roche Pharma und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie üblich die lästige Feststellung der Anwesenheit, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für Bristol-Myers, also den pharmazeutischen Unternehmer, müssten da sein Frau Dr. Löser, Frau Dr. Kupas, Frau Dr. Hartmann und Herr Nouvertné, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Herr Professor Lordick, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr Thuss-Patience, für die DGVS Herr Professor Möhler, für Roche Pharma Frau Judin und Herr Becker, für MSD Frau Yearley und Frau Frank-Tewaag sowie Herr Dr. Rasch für den vfa als treuer Gast des Hauses. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Keiner; wird jetzt eigentlich auch nicht freiwillig hierher kommen. Dann beginne ich damit, dass der pharmazeutische Unternehmer wie üblich aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung und zur Erweiterung des Anwendungsgebietes vorstellt, und danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Bristol? – Bitte schön, Herr Nouvertné.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung. Wir freuen uns, heute wieder mit einer Anhörung zu Nivolumab bei Ihnen zu sein. Bevor ich meine Kollegen vorstelle, möchte ich gerne auf die Fragen eingehen. Wir würden gern über die Thematik der zweckmäßigen Vergleichstherapie sprechen, ob diese mit der Studie ATTRACTION-3 korrekt umgesetzt wurde und ob die Daten aus der Studie ATTRACTION-3 auch für den deutschen Versorgungskontext passen. Zum Team: Frau Dr. Kupas ist heute für die Methodik und Statistik zuständig, Frau Dr. Löser deckt die medizinischen Aspekte ab und Frau Dr. Hartmann hat die Erstellung des Dossiers geleitet und steht hierzu für Fragen zur Verfügung. Worum es geht heute? Diese Anhörung betrifft die Anwendung von Nivolumab in einer für die Betroffenen und Behandler herausfordernden Therapiesituation, nämlich die Zweitlinientherapie des plattenepithelianen Speiseröhrenkarzinoms. Die Patienten und Patientinnen sind schon mit einer sehr belastenden Chemotherapie vorbehandelt, jedoch wurde das Fortschreiten der Erkrankung festgestellt. Die zu erwartende Überlebenszeit in dieser Lage wird in der Literatur mit unter sechs Monaten beschrieben. Krankheitsbedingte Symptome sind eher die Regel als die Ausnahme. In dieser palliativen Behandlungssituation sind die Behandlungsoptionen deutlich limitiert. In nationalen und internationalen Leitlinien wird Best Supportive Care empfohlen. Best Supportive Care heißt in dieser Situation, dass in der weit überwiegenden Mehrheit der Fälle auch eine Monochemotherapie mit Taxan angewendet wird. Die Europäische Arzneimittelbehörde beschreibt die Anwendung einer Monochemotherapie als etablierte Option in der Zweitlinientherapie. So werde die Taxanmonotherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel von klinischen Leitlinien empfohlen und stelle eine weltweit häufig verwendete Chemotherapieoption in diesem Setting dar. Das Minimalziel der Anwendung dieser Chemotherapeutika ist in dieser Situation die Symptomkontrolle, da bislang eine Verlängerung der Überlebenszeit oder die Beibehaltung der Lebensqualität in Phase-III-Studien nicht gezeigt wurde. Mit der auf der Phase-III-Studie ATTRACTION-3 beruhenden Zulassung von Nivolumab hat sich jetzt die Situation geändert. In der Folge wurde die Therapie mit Nivolumab in der Zweitlinientherapie des Plattenepithelspeiseröhrenkarzinoms bereits weltweit in einschlägige Leitlinien aufgenommen. Ist die zweckmäßige Vergleichstherapie in der Studie ATTRACITON-3 korrekt umgesetzt? Der G-BA hat für diese Indikation Best Supportive Care als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt und ergänzend festgestellt, dass darunter auch eine gegen die Symptome gerichtete Chemotherapie fallen kann. Das spricht auch aus Sicht vom BMS der Therapierealität in Deutschland, erhalten doch rund 80 Prozent der Patienten und Patientinnen eine Monochemotherapie. Vor dem Hintergrund der Datensituation wurde die zVT von uns konkretisiert. Die Studie ATTRACTION-3 schließt ausschließlich Betroffene ein, für die eine weitere Chemotherapie infrage kommt. Für Patienten und Patientinnen, die als BSC ausschließlich eine sonstige supportive Therapie erhalten, liegen in der Studie ATTRACTION-3 zur Behandlung im Vergleich mit Nivolumab keine Daten vor. Die in der Studie als Vergleichstherapie zur Auswahl stehenden Taxane Paclitaxel und Docetaxel werden, wie bereits erwähnt, in den Leitlinien als die relevanten Therapien in dieser Situation empfohlen und sind daher aus unserer Sicht als zVT angemessen operationalisiert. Im Rahmen der Studie ATTRACTION-3 waren palliative Begleittherapien möglich und wurden auch eingesetzt. Aus Sicht vom BMS ist die zVT damit in der Studie entsprechend der Vorgabe des G-BA und des deutschen Versorgungskontextes für die Betroffenen, die eine weitere Chemotherapie erhalten können, korrekt umgesetzt. Bildet ATTRACTION-3 den deutschen Versorgungskontext ab? Das plattenepitheliale Speisenröhrenkarzinom ist eine Erkrankung, die in asiatischen Ländern wesentlicher häufiger auftritt als in westlichen Ländern. Die meisten Patientinnen und Patienten in der Studie ATTRACTION-3, nämlich 96 Prozent, stammen aus dieser Region. Unter den Teilnehmern und Teilnehmerinnen aus westlichen Ländern waren aufgrund der Beteiligung deutscher Zentren an der Studie auch aus Deutschland stammende Betroffene. Biologisch gesehen handelt es sich beim Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre unabhängig von der ethnischen Abstammung um die gleiche Erkrankung. Darüber hinaus sind die Risikofaktoren für die Entstehung der Erkrankung unabhängig von der Herkunft ähnlich. Die Pharmakokinetik von Nivolumab ist bei Menschen aus asiatischen und westlichen Ländern vergleichbar, sodass auch aus dieser Perspektive von der Übertragbarkeit ausgegangen werden kann. Schauen wir uns die Daten aus der Studie ATTRACTION-3 an, sind in den Subgruppenanalysen keine Interaktionen zwischen Kaukasiern und Asiaten in Bezug auf das Gesamtüberleben festzustellen. Bei Kaukasiern ist der Effekt numerisch sogar größer. Aus Sicht von BMS sind die Ergebnisse dieser Studie, der pivotalen Zulassungsstudie, für diese Migration zweifellos auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar. Zusammenfassend ist aus Sicht von BMS die Eignung der Studie ATTRACTION-3 für die Nutzenbewertung gegeben, weil die zVT-Festlegung des G-BA im Kontrollarm der Studie für den größten Teil der Betroffenen, nämlich diejenigen, die eine BSC mit einer Monochemotherapie erhalten, widergespiegelt wird und die Ergebnisse damit auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind. Die Studie zeigt signifikante Vorteile für Nivolumab, und zwar im Gesamtüberleben, die bisher nie gezeigte Reduktion des Sterberisikos um 23 Prozent, in der Morbidität EQ-5D-VAS, unabhängig von der verwendeten MID und bei unerwünschten Ereignissen Grad 3 und höher einen Rückgang um 67 Prozent und damit sogar erhebliche Vorteile. In der Summe sehen wir daher einen eindeutigen Zusatznutzen im Vergleich zur bisherigen äußerst unbefriedigenden Behandlungssituation. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Nouvertné, für diese Einführung. Sie haben die beiden zentralen Punkte angesprochen, deshalb auch meine erste Frage an die Kliniker. Das betrifft zum einen die zVT und die Umsetzung der zVT und dann die Frage der Übertragbarkeit der Ergebnisse der Studie auf den deutschen Versorgungskontext. Also Frage an die Kliniker – Herr Nouvertné hat es angesprochen –: Wie schätzen Sie die Behandlung im Vergleichsarm der Studie ein, für die ausschließlich aus den von Herrn Nouvertné dargelegten Gründen Paclitaxel und Docetaxel vorgesehen sind, und weitere Behandlungsoptionen, die gemäß den Leitlinien zur symptomatischen Behandlung eingesetzt werden können, nicht erlaubt waren? Das ist die entscheidende Frage für die Betrachtung der Studie ATTRACTION-3. Und dann: Wir sehen, dass in der Zulassungsstudie 96 Prozent der Patienten aus dem asiatischen Raum kamen. Herr Nouvertné hat dargelegt, dass aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers das Patientenkollektiv trotzdem geeignet sei, weil die Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar seien und die ethnische Abstammung keine Auswirkungen auf mögliche Therapieerfolge hätte. Das ist, glaube ich, etwas, das wir aus klinischer Sicht noch einmal erörtern müssten, weil damit die Frage steht und fällt, ob man sich ATTRACTION anschaut oder nicht. – Ich habe jetzt Herrn Professor Wörmann und Herrn Professor Lordick. – Bitte schön, Herr Wörmann.

Guten Morgen, alle zusammen! – Ich muss zuerst eine Vorbemerkung zu dem machen, Herr Hecken, was Sie am Anfang sagten. Sie haben infrage gestellt, ob jemand freiwillig zur Anhörung kommt. Ja, wir gehören dazu, wir sind freiwillig hier.

Wunderbar.

Der inhaltliche Punkt ist: Wir hatten in unserer und in unseren Stellungnahmen eindeutig mit Ja beantwortet, dass wir für die Patienten, die behandlungswillig und behandlungsbedürftig sind, Taxane für eine angemessene Vergleichstherapie halten, weil sie in der Versorgung eingesetzt werden. Die Experten, die wir dazu haben, sind so zusammengesetzt. Vielleicht kurz, damit Sie wissen, wie wir sie einordnen: Herr Professor Lordick war auch bei der EMA in dieses Verfahren involviert, Herr Professor Möhler ist für die Gastroenterologie zuständig und Erstautor der Magenkarzinomleitlinie, und Professor Thuss hat an der Charité Patienten in die Studie eingebracht. Das ist für uns deshalb wichtig, weil das durch die Ethikkommission durchgegangen ist. Das heißt, wir können hier schwierig Studien schlechtmachen, bei denen die Ethikkommission gesagt hat, der Vergleichsarm Taxane wäre korrekt gewesen. Ich wollte das als Vorbemerkung machen. Ich glaube, wir können sonst in der Reihenfolge so vorgehen, wie sich die Kollegen selbst in die Liste eingetragen haben. – Danke.

Wunderbar, Herr Wörmann. – Dann habe ich jetzt Herrn Professor Lordick, danach würde ich Herrn Professor Thuss und Herrn Möhler nehmen und dann Frau Wieseler. – Bitte schön, Herr Professor Lordick.

Vielen Dank, dass Sie mir kurz das Wort erteilen. – Vielleicht einfach ein Blick in die angewandte Praxis: Es ist tatsächlich so, dass wir diese Patientengruppe mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, wenn eine Behandlungsindikation in der zweiten Linie vorliegt und wenn sie entsprechend der typischen Kriterien behandlungsfähig sind, mit einem der genannten Taxane behandeln. Es ist korrekt, dass wir in den Leitlinien die Option des Irinotecan benannt haben. Das ist auch eine Option insgesamt mit etwas mehr Studiendaten aus dem asiatischen als aus dem deutschen Raum, aber die Behandlungsrealität in Deutschland, in Europa ist traditionell mehr auf die Taxane fokussiert. Dann die Frage der Population: Es ist so, dass der Anteil der Patienten in der ATTRACTION-4-Studie aus dem westlichen Raum sehr gering war. Das liegt wahrscheinlich daran, dass diese Studien im ostasiatischen Raum viel schneller rekrutieren, weil dort das Plattenepithelkarzinom besonders häufig ist und bei uns doch sehr selten. Trotzdem: Wenn man mit den Kollegen aus dem asiatischen Raum in Kontakt steht: Es sind wirklich die gleichen Patientenkollektive. Es sind auch dort Patienten, die über viele Jahre Alkoholabusus, starken Tabakkonsum betrieben haben. Es sind die gleichen symptomatischen Voraussetzungen; es ist das gleiche Patientenkollektiv. Wir haben, anders als beim Adenokarzinom des oberen Gastrointestinaltraktes, auch biologisch in den bisherigen Untersuchungen keine wirklichen Unterschiede zwischen ostasiatischen Patienten und Patienten aus dem europäischen Raum gesehen. Das sind die gleichen genetischen Veränderungen. Also, klinisch wie genetisch, wie auch nach allem, was wir bisher wissen, was die Response auf Immuncheckpointinhibitoren und Chemotherapie betrifft, sind hier keine nennenswerten Unterschiede. Man muss zugeben, dass die Patientenzahl in ATTRACTION-3 aus dem westlichen Raum wirklich gering ist. Aber vielleicht sollte man doch den Blick ein wenig auf eine Vielzahl von Studien öffnen, die im Moment beim Ösophaguskarzinom zu Immuncheckpointinhibitoren veröffentlicht werden, auch adjuvant Nivolumab, auch in der metastasierten Situation Pembrolizumab. In der Summe haben wir mittlerweile sehr viele Informationen, auch persönliche Anwendungserfahrungen zu Immuncheckpointinhibitoren in dieser Indikation. Ich glaube, wenn man nicht ganz immanent auf die ATTRACTION-3-Studie mit den sehr wenigen europäischen Patienten schaut, sondern den Gesamtkontext der Studien sieht, kann man mittlerweile doch eindeutig sagen, dass Immuncheckpointinhibitoren beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus deutliche Wirksamkeit haben, sowohl messbare in objektiven Parametern als auch was den Patientenbenefit betrifft. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lordick. – Dann Herr Professor Thuss, Herr Professor Möhler und Frau Wieseler. – Bitte schön, Herr Professor Thuss.

Ich kann dem, was mein Vorredner, Herr Lordick, gesagt hat, nur beipflichten. Vielleicht kann ich es aus der klinischen Praxis ergänzen. Das Wissenschaftliche, was Herr Lordick gesagt hat, würde ich 100-prozentig unterstützen. In der Charité haben wir vielleicht 40 Patienten mit Plattenepithelkarzinom metastasiert pro Jahr, wir waren an dieser Studie beteiligt und außerhalb Asiens sozusagen das größte Zentrum mit kaukasischen Patienten, die dazu beigetragen haben. Wir nehmen auch an anderen parallelen Studien, also Folgestudien, aus der AIO zu einer ähnlichen Indikation teil, sodass ich ungefähr 30 Patienten überblicke, die ich mit Checkpointhemmern in Studien behandelt habe. Es ist in der Tat so, dass das nach den eigenen Erfahrungen eine gut verträgliche und wirksame Therapie ist. Ich glaube schon, dass das im Vergleich zu einer Chemotherapie, die man sonst geben würde, eine große Bereicherung ist. Es ist in der Tat so, dass wir in der Second Line nicht eine chemotherapiefreie Best Supportive Care wählen, bei Patienten, die das wünschen, Monochemotherapie als Alternative einsetzen. Insofern sehen wir das von der klinischen Seite her als eine wirkliche Bereicherung an. Zu den wissenschaftlichen Aspekten mit Asiaten und Kaukasiern hat Herr Lordick ausführlich Stellung genommen, und ich möchte unterstützen, dass das nicht die einzige Studie ist, sondern ein Großteil von parallelen Studien, dass zwischen Kaukasiern und Asiaten kein Unterschied zu sein scheint.

Herzlichen Dank, Herr Thuss. – Dann Herr Professor Möhler, dann Frau Wieseler, danach Frau Pitura und Frau Groß. – Herr Professor Möhler.

Vielen Dank für die Möglichkeit, kurz im Rahmen DGVS und der AIO Stellung zu nehmen. Auch bei uns in der Universitätsmedizin Mainz haben wir im Jahr 20 bis 40 Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, die wir vornehmlich bestrahlen und dann immer die Frage nach Operation stellen. Wir haben gemeinsam mit der AIO und der EOTC eine palliative Erstlinienstudie publiziert, erst kürzlich in Annals of Oncology. Aus dieser Studie haben wir gesehen, dass 30 bis 40 Prozent der Patienten nach Erstlinie mit Cisplatin/5-FU in einer Zweitlinie behandelt wurden; das sind also europäische Daten. Tatsächlich ist es so, dass wir bei den Patienten mit gutem Allgemeinzustand ECOG 0 und 1 in 30 bis 40 Prozent die Zweitlinie einsetzen wie die Taxane, und das führt mich letztendlich zu der ATTRACTION-3-Studie. Es ist ganz klar so, dass die Patienten profitieren, und die Kontrollgruppe in der ATTRACTION-3 war sozusagen eher die guten Patienten, die eine Chemotherapie noch vertragen und somit eine sehr gute Kontrollgruppe. Wenn man die Best-Supportive-Care-Patienten genommen hätte, wäre das Ergebnis für Nivolumab wahrscheinlich noch signifikant besser ausgefallen, weil die Patienten wahrscheinlich noch schneller gestorben wären. Insofern glaube ich, wir haben in der Zweitlinie keine Alternative außer ein Taxan oder, wie kurz angesprochen, das Irinotecan, wobei das Irinotecan in Deutschland bei den Plattenepithelkarzinomen nicht so häufig eingesetzt wird. Insofern muss ich ehrlich sagen, ist es für uns ein ganz wichtiger Baustein in der Therapie der Zweitlinie, gerade für die Patienten, wie sie im Protokoll beschrieben sind, die noch in gutem Allgemeinzustand sind und auch die Diskussion, ob die Patienten mit Vorbestrahlung profitieren oder nicht. Dann wird es eher so sein wie zum Beispiel bei HNO- oder Lungentumoren, auch die Plattenepithelkarzinome haben und zum Beispiel da die Immuntherapie bereits zugelassen ist mit einem großen Effekt, würde ich auch so sehen, dass, auch wenn das seltene Patienten sind, dass die doch profitieren. Ich selber habe im Prinzip zwei Patienten im Rahmen einer ähnlichen Studie behandelt, die dann mit dem anderen Checkpointinhibitor klar profitiert haben. Insofern ist das für die Plattenepithelkarzinome, glaube ich, ein wirklich wichtiger Schritt nach vorne. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Möhler. – Jetzt habe ich Frau Wieseler vom IQWiG, dann Frau Pitura von der KBV und Frau Groß vom GKV-Spitzenverband. – Bitte schön, Frau Dr. Wieseler.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Herr Nouvertné, ich habe aus Ihrer Einführung mitgenommen, dass sie jetzt im Gegensatz zu Ihrer Darstellung im Dossier eigentlich für beide Patientengruppen, die Sie beschreiben, BSC als Teil der zu wählenden Therapie einschätzen. Sie hatten im Dossier noch zwei Gruppen voneinander abgetrennt und für die erste Gruppe ausschließlich die Monochemotherapie als zVT benannt, für die zweite Gruppe ausschließlich die BSC. Sie beschreiben jetzt in Ihren Stellungnahmen, dass Sie auch für die Gruppe, die eine Monochemotherapie erhält, diese Monochemotherapie innerhalb einer BSC als angemessene Therapie ansehen. Da sind wir uns vollkommen einig, auch wir sehen gemäß der Leitlinien und der Festlegung des G-BA die Monochemotherapie als einen Bestandteil der BSC an. Insofern kann ich festhalten, dass wir uns bezüglich dieser Abweichungen, die wir in der Einschätzung hatten, in unserem Bericht im Vergleich zu Ihrem Dossier jetzt auf gemeinsamen Grund befinden, ist mein Eindruck. Das Problem, das wir aber nach wie vor haben, ist die Frage, ob in der ATTRACTION in der Tat die Monochemotherapie im Rahmen einer BSC, also ergänzt um die anderen Komponenten der BSC, wie sie in den Leitlinien beschrieben wird, eingesetzt wird. Das sehen wir nach wie vor nicht. Sie haben das auch in Ihrer Stellungnahme beschrieben. Es geht aus dem Studienprotokoll hervor, dass Sie eine ganze Reihe von Komponenten, die laut Leitlinien Bestandteil dieses mutlimodalen Konzepts der BSC sind, für die Studie ausgeschlossen haben und damit auch aus dem Kontrollarm. Das sind so relevante Komponenten wie eine Dauerbehandlung mit Kortikosteroiden, da sind Bestrahlung und OP ausgeschlossen, da sind Bisphosphonate ausgeschlossen. Sie beschreiben in Ihrem Protokoll und auch erneut in Ihrer Stellungnahme, dass Sie diese Therapien ausschließen, weil Sie vermeiden möchten, dass diese Therapien den Effekt beeinflussen. Das kann man so machen, wenn man in einer Studie den Nivolumab-Effekt isolieren möchte. Das kann man aus unserer Sicht nicht machen, wenn man den Vergleich dieser Therapie von Nivolumab gegen eine BSC gemäß Leitlinien durchführen möchte. Also, aus unserer Sicht ist dieser Kontrollarm nicht geeignet, die BSC gemäß Leitlinie abzubilden, und deshalb kann diese Studie unsere Frage bezüglich des Zusatznutzens von Nivolumab in dieser Indikation aus unserer Sicht nicht beantworten. Vielleicht eine kurze Anmerkung zu Ihrer Einführung, Herr Wörmann: Ich würde aus der Tatsache, dass eine Studie durch die Ethikkommission zugelassen ist, nicht ableiten wollen, dass wir das automatisch als geeignet für die Bewertung des Zusatznutzens akzeptieren müssten. Ich habe noch eine Anmerkung zu der Frage der Eignung der Population, was die Ethnie angeht. Die klinischen inhaltlichen Punkte, die ausgeführt worden sind, kann ich nachvollziehen. Ich würde nur kurz darauf hinweisen wollen, Herr Nouvertné hatte beschrieben, dass es in der Studie keine Interaktion nach Ethnie gibt, also dass die Studiendaten nicht zeigen, dass es einen Unterschied zwischen den Ethnien gibt. Ich denke nicht, dass die Studie aus methodischen Gründen dahin gehend aussagekräftig ist. Sie haben jeweils nur neun Patienten in den beiden Gruppen gegenüber 200 asiatischen Patienten. Also in einer solchen Datenkonstellation ist ein Interaktionstest nicht aussagekräftig.

Danke schön, Frau Wieseler. – Jetzt habe ich vom pharmazeutischen Unternehmer, der zunächst und primär angesprochen war, eine Wortmeldung von Frau Dr. Löser, danach habe ich von den Klinikern Herrn Professor Thuss und Herrn Professor Wörmann. – Frau Dr. Löser, ich würde Ihnen als erste das Wort geben. – Wir hören Sie nicht, Frau Löser.

Es waren symptomlindernde Begleittherapien im Rahmen der BSC innerhalb der Studie zulässig. Aufgrund der Lokalisation des Tumors in der Speiseröhre und der damit einhergehenden Belastung der Patienten spielen Linderung von Schmerz, Übelkeit, Dysphagie eine wichtige Rolle. Wir sehen auch, dass in der Studie alle Patienten Begleittherapien erhalten haben. Dazu zählen Analgetika, Psychoepileptika, Medikamente für das Atmungssystem und die angesprochenen systemischen Kortikosteroide. Topische Kortikosteroide waren die ganze Zeit erlaubt, aber auch systemische Kortikosteroide, zum Beispiel zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei 94 Prozent der Patienten eingesetzt. Lediglich die hochdosierte kontinuierliche Gabe von Kortikosteroiden war ausgeschlossen, was man aufgrund des Wirkmechanismus von Nivolumab erklären kann. Sie haben weiter die OP bzw. Radiochemotherapie oder Strahlentherapie angesprochen. Eine OP ist in diesem Krankheitsstadium eher eine Ausnahme als die Regel und wird im adjuvanten Stadium häufig durchgeführt. Bezüglich Bestrahlung: 70 Prozent der Patienten wurden schon vorher bestrahlt. Radiochemotherapie ist eine wichtige Maßnahme bei dieser Erkrankung im frühen Stadium, aber nicht so in diesem fortgeschrittenen Stadium. Ein Punkt noch: Natürlich war es zulässig, Patienten jegliche Maßnahmen zugutekommen zu lassen und sie damit auch frühzeitig aus der Studie herauszunehmen.

Danke schön. – Jetzt Frau Wieseler dazu, dann Herr Thuss, Herr Wörmann, Herr Möhler, dann Frau Pitura und Frau Groß. – Bitte schön, noch mal Frau Wieseler dazu.

Sie haben jetzt eine Reihe von medikamentösen Begleitbehandlungen angeführt, die gegeben worden sind; das ist richtig. Nach wie vor gibt es aber diese Ausschlüsse, die Sie in Ihrem Protokoll diskutieren, insbesondere die Bestrahlung und chirurgischen Eingriffe. Die Tatsache, dass Sie das erlauben, wenn die Studie abgebrochen wird, zeigt nur, dass Sie versuchen, die Effekte dieser Behandlung aus der Studienanalyse herauszuhalten. Wenn wir uns die Folgetherapien ansehen, dann hat doch ein erheblicher Teil der Patienten im Anschluss an die Studie, gegebenenfalls nach Studienabbruch, eine Bestrahlung und chirurgische Eingriffe bekommen. Zwischen 10 und 15 Prozent in den Gruppen sind nachfolgend bestrahlt worden, und 3 bis 7 Prozent haben nachfolgend einen chirurgischen Eingriff erhalten. Also, die Tatsache, dass Sie das nach Studienabbruch erlauben, weist für mich eigentlich eher darauf hin, dass das gegebenenfalls etwas gewesen wäre, von dem die Patienten auch schon während der Laufzeit der Studie profitiert hätten.

Danke schön, Frau Wieseler. – Jetzt noch mal Frau Dr. Kupas vom pharmazeutischen Unternehmer dazu, und dann können gebündelt die drei Kliniker, die sich gemeldet haben, dazu Stellung nehmen. – Frau Dr. Kupas, bitte.

Zu den klinischen Einordnungen kann ich nichts sagen, aber die Folgetherapien gehen in die Schätzung des Overall Survivals ein. Wir beobachten weiter, und diese Maßnahmen, wenn sie klinisch notwendig waren, sind alle in unseren OS-Effekten enthalten. Wir sehen den signifikanten Vorteil im OS. Wir schließen diese Effekte nicht komplett aus.