Oral hearing: Afamelanotid (Neubewertung nach Fristablauf: Erythropoetische Protoporphyrie)

Meine verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir befinden uns im Anhörungsverfahren, hier konkret im Stellungnahmeverfahren Afamelanotid. Das ist das erneute Bewertungsverfahren nach Fristablauf für ein Orphan, das zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit EPP eingesetzt wird. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. April 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, das ist Clinuvel Europe Limited, dann als Weiteres Dr. Jasmin Barman-Aksözen vom Stadtspital Waid und Triemli in Zürich, Frau Dr. Anna Minder, ebenfalls vom Stadtspital Waid und Triemli in Zürich, Frau Lea Kiefer und Herr Privatdozent Dr. Carsten Weller von der Charité, namentlich von der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, als pharmazeutischer Unternehmer Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch in dieser Anhörung wie üblich ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind gemeldet zum einen Herr Professor Dr. Ehlers, Herr Hay – (Zuruf: Der ist heute verhindert, weil seine Frau ein Kind bekommen hat; dafür ist Herr Philippe Wolgen da!) – Herr Borgen ist das, okay. Dann gratulieren wir Herrn Hay, seiner Frau und wünschen, dass das Kind wohlauf und gesund ist und die Mutter auch und begrüßen Herrn Borgen. Dann müsste Herr Dr. Wolgen da sein. (Zuruf: In diesem Fall ist das derselbe, es ist Dr. Wolgen!) – Ach so. Herr Wolgen ist Herr Dr. Borgen. Dann streichen wir Herrn Borgen und begrüßen Herrn Dr. Wolgen. Ist das jetzt korrekt? (Zuruf: Das ist richtig, Herr Professor Hecken!) – Alles klar, danke schön. – Der Glückwunsch an Herrn Hay, an seine Frau und das Kind bleibt aber gleichwohl. – Dann haben wir Frau Dr. Quadbeck-Diel. Dann haben wir den pharmazeutischen Unternehmer sortiert. Dann müssten da sein Frau Dr. Barman-Aksözen vom Stadtspital Waid und Triemli.

Leider geht mein Video noch nicht. Wir arbeiten noch daran.

Das macht nichts; wir hören Sie aber gut. – Dann Frau Dr. Minder vom Stadtspital Waid und Triemli, Herr Larak und Frau Dr. Brecht von Mitsubishi und Herr Dr. Rasch vom vfa ist auch noch da. – Ist noch jemand eingewählt, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und selbstverständlich auch des zur Nachbewertung vorgelegten Dossiers zu adressieren. Danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde gehen. – Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Professor Ehlers, bitte.

Vielen herzlichen Dank zunächst einmal für die Einladung, und der CEO von Clinuvel, Philippe Wolgen, würde den Bereich übernehmen.

Danke schön, Herr Professor Ehlers. – Dann Herr Dr. Wolgen, Sie haben das Wort.

Danke, Herr Professor Hecken. – Für die Vollständigkeit: Wie lange ist das Meeting heute in total?

Das kommt auf die Überzeugungskraft Ihrer Ausführungen und die Anzahl der Fragen an. Erfahrungsgemäß sage ich einmal 45 bis 60 Minuten.

Okay. – Ich werde es heute sehr kurzhalten.

Sie können auch eine halbe Stunde vortragen. Wir haben danach keine Anhörung mehr, und hier scheint die Sonne, es ist warm draußen, also, man ist nicht mehr daran gewöhnt, man möchte gar nicht hinausgehen. Vor dem Hintergrund, machen Sie es, wie Sie es möchten; kein Stress.

Wir machen es kurz. – Meine lieben Damen und Herren! Geschätzter Herr Professor Hecken, Dr. Oppermann und die Anwesenden! Ich bitte um Entschuldigung für mein schlechtes Deutsch. Professor Dr. Ehlers hat mich kurzfristig am Freitag informiert, dass ich Clinuvel als Geschäftsführer präsentieren muss. Ich hatte keine Zeit, das vorzubereiten. Als ich im November 2020 erfuhr, dass Clinuvel das gleiche Prozedere durchgehen muss wie im Jahr 2016, war meine erste Reaktion abweisend, und ich fand es überflüssig; denn ich konnte mich nicht in das Motiv hineinversetzen, dass Scenesse wieder mal Thema der Nutzenbewertung ist. Doch am Wochenende realisierte ich, dass diese zweite Beurteilung eigentlich eine großartige Gelegenheit ist; denn Finanzen und Wissenschaft haben zwei gemeinsame Komponenten: In beiden Fachgebieten kann man mit wesentlichem Abstand, in diesem Fall fünf Jahre, beobachten, ob es fortschrittliche Einsichten gibt, die objektiv auf verschärfte Kenntnisse hinweisen. Die Frage, die sich der G-BA eigentlich stellen sollte, ist, ob es wesentliche Veränderungen geben würde. In den nächsten ungefähr fünf Minuten halten wir uns und dem G-BA den Spiegel vor, und ich zeige Ihnen, wie man hier zur Arbeit gegangen ist. Grundfrage – und behalten Sie das alle während der nächsten zehn Minuten im Auge – ist: Was hat sich in der Betrachtung des Arzneimittels für EPP seit 2016 wesentlich geändert? Acht wesentliche Veränderungen hat es im Rahmen der Nutzenbewertung gegeben. Ich nenne das nochmals „fortschrittliche Einsichten“. Zum Ersten: kontinuierliches PASS-Protokoll, geleitet von der EMA, überwacht vom BfArM in Bonn und seit 2016 jährlich überprüft und akkreditiert. Die klinischen Daten werden jeden Tag im zentraleuropäischen Register eingetragen. Zweitens. Die EMA-Zulassung wurde 2019 nach Wiederbeurteilung der Daten nach fünf Jahren ohne Bedingungen verlängert. Drittens. Die kontinuierliche Behandlung von EPP-Patienten in Deutschland an vier ausgewählten ausgebildeten Protoporphyriezentren, insgesamt 159 deutsche Patienten pro Jahr. Viertens. Die Behandlung von EPP-Patienten in zwölf europäischen Ländern mit demselben Preis, der seit 2016 nicht erhöht wurde. Fünftens. Die FDA-Bewertung und Zulassung im Oktober 2019, basierend auf zusammengeführten Studiendaten von CUV029 und 030, wobei die FDA selbst die Rohdaten gespeichert, bearbeitet und analysiert hat, unabhängig von Clinuvel. Sechstens. Die australische Bewertung und Zulassung 2020, wobei die Behörde selbst die Rohdaten von drei Studien bearbeitet und analysiert hat und zu der Schlussfolgerung kam, dass es eine Unterbewertung des Effektes des Mittels gab. Siebtens. Zwei unabhängige internationale Publikationen, geführt von dem Vorschreiben der Ärzte, über die reelle Effektivität von Scenesse im Alltag und Einfluss auf Lebensqualität. Achtens. Adhärenz von EPP-Patienten zum Arzneimittel von 94 Prozent jährlich, ohne dass das Pharmaunternehmen Patientinnen- und Patientengruppen oder Ärzte bezahlt, um das Mittel zu verschreiben. Das heißt, die Patienten und die vier deutschen Ärzte bestimmen selbst, ob das Mittel verschrieben wird und nicht im Zusammenhang mit – oder: ohne Intervention – der Gesellschaft. Das sind die acht wesentlichen Veränderungen, die den Zusatznutzen beweisen und quantifizieren. Was hat Clinuvel im Jahr 2016 für die Entscheidungsträger ermittelt und ausgesagt, und wie verhalten sich diese Aussagen, Beweise und Daten im Verhältnis zu 2021? Der Reviewer des G-BA in der Nutzenbewertung sagte im August 2016, es gibt Bedenklichkeiten, Ungewissheiten in Bezug auf die Effektivität. Unsere Aufgabe heute ist, zu beurteilen, ob die vermeintlichen Löcher jetzt geschlossen sind, wo die angeblichen Ungewissheiten durch die acht Punkte hinlänglich widerlegt sind. Anders ausgedrückt: Hat sich das Mittel für diese 159 deutschen Patienten unter reellen aktuellen, wirklichen Umständen als effektiv erwiesen oder eher als ineffizient? Bevor ich Ihnen diese Frage beantworte und hier 50 Prozent der Anwesenden Vertreter der GKV sind – – Was waren die öffentlichen Behauptungen der GKV in Folge der Nutzenbewertung des Mittels im Jahr 2016 und im März 2017 vor und während der Schiedsstelle? Erstens: Die Gesellschaft Clinuvel hatte in Bezug auf die Wirksamkeit des Medikamentes falsche Angaben gemacht. Zweitens. Die Gesellschaft hatte falsche Vorstellungen über die Patientenanzahl in Deutschland gegeben. Es hätte zwischen 1.100 und 2.000 EPP-Patienten gegeben, die Clinuvel behandeln würde und damit den wirtschaftlichen Druck erheblich unterbewertet habe. Drittens. Die Gesellschaft hatte angeblich das Arzneimittel Off-label vorschreiben wollen, um damit den Markt zu vergrößern. Viertens. Die jährliche Anzahl der Implantate würde nicht überprüfbar sein. Fünftens. Der festgesetzte Preis in Deutschland wäre nicht derselbe wie für die anderen Länder, sondern erheblich höher. Doch halten wir uns jetzt den Spiegel vor und analysieren die fünf Äußerungen der GKV, die wirklich alles versuchte, das Arzneimittel im Rahmen einer nicht quantifizierbare Nutzenbewertung abzuwehren, die vom G-BA 2016 abgegeben wurde. Zum Ersten: In den letzten fünf Jahren gab es verschiedene Analysen, die die Wirksamkeit bewiesen haben. Zum Zweiten, die Patientenadhärenz, die im Pharmabereich ungewöhnlich hoch ist. Zum Dritten, weil der einheitliche Preis in allen europäischen Ländern während vier Jahren unverändert geblieben ist. Dabei muss man sagen, dass der G-BA-Reviewer in dem Rapport in diesem Jahr bequemerweise nur vier Länder erwähnt, in denen das Mittel vertrieben wurde. Zum Vierten: Eine Krankheit, die von Lichtintoleranz geprägt ist, ist keine Sonnenkrankheit, sondern eine absolute Intoleranz der sichtbaren Wellenlängen über 400 nm. Der G-BA-Reviewer schreitet fort, zu betonen, dass die Daten im Kontext Deutschlands nicht anwendbar wären. Zum Fünften: Die Patientenanzahl wurde nie überschritten, als im Schiedsspruch festgelegt wurde: 600 Behandlungen im ersten und 800 im zweiten Jahr. Meine Damen und Herren, ein Bias – ich weiß das deutsche Wort dafür nicht – ist nicht nur die Verzerrung und Verdrehung von Fakten, jeder, der 25 Jahre langfristig professionell geschrieben hat, weiß, was genau der Bias beinhaltet, dass man bewusst Fakten weglassen kann, um dem Leser, dem gezielten Publikum, den Eindruck zu vermitteln, dass es subtil anders ist als die Wirklichkeit. In dieser Frage geht der G-BA-Autor in dieser Nutzenbewertung viel, viel weiter. Er suggeriert auch kausale Verbindungen zwischen Fakten, die objektiv nicht bestehen, aber vermutlich mit der Absicht, den Leser und die anstehende Partei GKV zu beeinflussen, um das erwünschte Ziel zu erreichen. Ich habe heute nur Zeit für drei wesentliche Vorstellungen des Bias und falsche Vorstellungen des G-BA-Autors. Seite 18: In Bezug auf die essenzielle Studie, durchgeführt im Jahr 2012, sagt der Autor heute, jetzt: Die Patientenrelevanz der Dauer von Sonnenlichtexpositionen von 10 bis 18 Uhr ist nicht unmittelbar patientenrelevant. Das ist eklatant. Wenn das BfArM in Bonn eher meint, die FDA habe mitgeholfen, diesen primären Endpunkt zu entwickeln, und der Autor nimmt sich im Jahr 2021 heraus, in dieser Nutzenbewertung zu ermitteln, dass es nicht unmittelbar für die EPP-Patienten relevant war. Ein zweites Beispiel, Seite 53: Der Autor des G-BA erlaubt sich eine Neuaussage, um den Leser und Sie, das Publikum, zu beeinflussen. Als Hintergrund: Die Krankheit EPP betrifft jeden Patienten mit einer genetischen Mutation, ungeachtet, ob er aus Australien, USA oder Europa ist. Während die fünf Studien und die Verschreibung des Arzneimittels in drei Kontinenten als effektiv erschienen sind, kommt der Reviewer jetzt im Jahr 2021 – im Gegensatz zu 2016 – mit einem ganz neuen Argument, das nicht auf Daten oder Erfahrungen basiert. Er schreibt auf Seite 53 – ich zitiere: „Weiterhin erscheint die Übertragbarkeit der Ergebnisse der in den USA durchgeführten Studie 039 auf den deutschen Versorgungskontext fraglich, insbesondere vor dem Hintergrund unterschiedlicher Witterungsverhältnisse und gegebenenfalls kulturell geprägter Verhaltensweisen der EPP-Patientinnen und -Patienten.“ Das ist ein ganz neues erstaunliches Argument. Die drei Behörden, FDA, TGA und EMA und BfArM selbst haben aktiv mitgeholfen, die Studie zu entwerfen, und während der aktuellen reellen Verschreibungszustände haben sich niemals kulturelle und regionale Verhältnisse erwiesen, die die Effektivität betreffen. Aber dieser Autor kann der Versuchung nicht widerstehen, dem Leser anzubieten, dass es für ihn selbst fraglich ist, dass die Studienergebnisse von 2012 valide gültig und für Deutschland übertragbar sind. Amüsanterweise muss man sagen, was hier abgeliefert wird, ist ganz deutlich. Seite 58: Der Autor dieser Nutzenbewertung ist äußerst selektiv in seiner Berichterstattung und weiß genau, was er ermitteln will von dem positiven FDA-Beschluss und was er für die Leser weglässt. Auf Seite 58 verfälscht der Autor jetzt eine Aussage, die überhaupt nirgendwo in einem FDA-Dokument geschrieben und insinuiert ist. Was sagt der G-BA-Autor? Er schreibt auf Seite 58: „Die FDA kritisiert dieses Vorgehen ebenfalls in ihrer Bewertung und führt eine Analyse mit allen randomisierten Testpersonen bei Imputation fehlender Werte durch, wobei der p-Wert die statistische Signifikanz knapp verfehlte. Was schrieb die FDA denn genau im Originaltext? Ich zitiere: „Die beiden oben beschriebenen Sensitivitätsanalysen, durchgeführt selbst von der FDA, bringen Ergebnisse, die im Allgemeinen der Analyse des Antragsstellers ähnlich sind.“ Und welchen Kontext gab die FDA dazu, die bequemerweise von dem G-BA-Reviewer weggelassen wurde? Ich zitiere: „Wir können daraus schließen, dass der Antragsteller nachgewiesen hat, dass Afamelanotid bei Patienten mit EPP, die Zeit im direkten Sonnenlicht ohne Schmerzen verbracht haben, im Vergleich zu Placebo verlängern kann.“ Von „FDA-Kritik“ ist nichts zu lesen und zu spüren und zu interpretieren. Aber unser G-BA-Reviewer kann der Versuchung nicht widerstehen. Ich komme jetzt zu Tatsachen: Ich gestehe, ich habe als Geschäftsführer auch einen Bias. Alles, was Made in Germany oder in Deutschland hergestellt ist, ist mir heilig, und das reflektiert sich in Clinuvels Geschäftsphilosophie. Aber nach heute bin ich nicht mehr so sicher. Als ich selbst 2016 und 2017 die Vorführung der GKV in der Vorbereitungsphase miterleben durfte, an diesem Wochenende ist mir ein neues Kapital über Transparenz und Neutralität hinzugekommen. Gemäß Sozialgesetzbuch V müssen Evidenz und Beweislage überprüfbar, objektiv und unparteiisch sein. Das gilt für den G-BA und das IQWiG. G-BA und IQWiG hätten aus 152 Zentren weltweit wählen können, wen sie als unparteiische externe Sachverständige einbeziehen könnten. Clinuvel hat nie bewusst EPP-Patienten behandeln lassen von einer Universität, einer, nämlich die Universität Münster; denn seit 2014 haben wir einen ernsthaften Konflikt mit dieser Universität, die wir verklagt haben. Der Experte, angerufen vom IQWiG/G-BA – der Professor Markus Böhm –, der die Universität vertritt, hat einen Interessenkonflikt, was in Frage 6 und 7 des Bogens nicht ausgefüllt ist, und damit ist die Evidenz nichtig. Liebe Damen und Herren! Herr Professor Hecken! Ich lasse Ihnen mit den vorherigen Gedanken – – Das heutige Thema und Befassung vom G-BA hätte eigentlich sein sollen, ob das Arzneimittel unter aktuellen, reellen und klinischen Mustern tatsächlich effektiv ist, oder ob sich nach fünf Jahren in der kommerziellen Vertreibung in Deutschland etwas zum Guten oder zum Schlechten geändert hat, und dazu, wie sich das Pharmaunternehmen am deutschen Markt in Bezug auf dieses Versprechen verhalten hat. Wir haben uns das genau im Spiegel angeschaut und unser Versprechen an die deutschen Patienten gehalten. Aber im Gegenzug hat unser Partner G-BA nach irrationellen Argumenten angeblicher Evidenz gesucht, um weiterhin Zweifel zu säen. Es gibt keine Beweise, um das Ausmaß der Effektivität des Arzneimittels zu bestreiten, und die erworbene Beweisführung von einem Sachexperten ist nicht valide oder verlässlich. Man könnte nach 15 Jahren klinischer Behandlung der EPP-Patienten objektiv nicht mehr bestreiten, dass das Ausmaß der Effektivität hoch ist. Nur könnte man einstimmen, wie die EMA und BfArM bestätigten, dass uns als soziale fortschrittliche Gesellschaft das Ausmaß der Effektivität hochmoderat nennen kann nur nach langfristiger Beschreibung des Mittels. Diesen Moment hatten wir im Dezember 2019 erreicht. Gemäß EMA- und FDA-Erwartung und entsprechend der Aussagen der 80 Ärzte weltweit, die das Mittel erforscht haben, um die Resultate zu publizieren, hat sich ohne Bias oder falsche Motivation die Effektivität als unbedenklich positiv erwiesen; denn die Patienten erfahren im Alltag ein dramatisches neues Leben, das sie vorher nie gehabt haben. Damit ist der Zusatznutzen hoch. Aber wenn die Autoren des G-BA richtig liegen würden, dann kann man nur zu einer Schlussfolgerung kommen: Den Nachweis zu akzeptieren, dass die Firma Clinuvel, alle Ärzte und jetzt auch die FDA und TGA die Fakten jahrelang falsch vorgelegt und analysiert haben. Herr Professor Hecken, ich schätze Ihre Integrität sehr hoch. Das ist meine Erfahrung in den fünf Jahren. Wir warten Ihre Bewertung ab. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Wolgen, für diese Einführung, wobei es mir sehr schwerfällt, dafür zu danken, weil es unabhängig von meiner Integrität für mich ganz wichtig ist, hier darzustellen, dass sowohl der Unterausschuss Arzneimittel wie auch das Plenum des Gemeinsamen Bundesausschusses üblicherweise fachliche Entscheidungen treffen, die sich – das ist gerade im Zusammenhang mit zehn Jahren AMNOG deutlich geworden – vor allen Dingen in der Fachwelt dadurch auszeichnen, dass ihnen ein hohes Maß an Fachlichkeit, an Objektivität und wissenschaftlicher Evidenzbasierung beigemessen wird. Vor diesem Hintergrund fällt es mir sehr schwer, hier zuzuhören, wenn Sie davon sprechen, dass sich amüsanterweise ein G-BA-Autor herausnehme oder der Versuchung nicht widerstehen könne, bestimmte selektive Wahrnehmungen in seiner Dossierbewertung vorzunehmen, um das Publikum zu beeinflussen und dem GKV-Spitzenverband dann in irgendeiner Form dienlich zu sein. Das sind wir gemeinhin nicht. Die heutige Anhörung soll gerade dazu dienen, dass ganz konkrete wissenschaftliche Fragestellungen aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers und aus Sicht der Fachberatung Medizin und der Bänke gestellt werden. Dass es Wertungswidersprüche zwischen den regulatorischen Behörden und den HTA-Behörden gibt, ist auch nichts Neues; damit habe ich mich heute den ganzen Tag beschäftigt. Deshalb ist es für mich ein bisschen problematisch, diese Emotionalität in diesem Setting vorzunehmen. Wir sind hier nicht auf einer Podiumsdiskussion, wo man sagt, jetzt machen wir mal G-BA-Bashing oder Gott weiß was. Sie haben gesagt, Sie haben keine Lust, das zu diskutieren. Deshalb die erste Frage: Sind Sie bereit, Fragen zu beantworten, ja oder nein? Wenn das nicht der Fall wäre, dann würden wir an dieser Stelle Schluss machen, ansonsten würde ich – ich habe keine weiteren Fragen nach dieser Einführung – die Möglichkeit einer Frage-und-Antwort-Runde eröffnen.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, vielleicht darf ich das – –

Machen wir weiter oder ist das – –

Selbstverständlich machen wir weiter.

Auf fachlichem Niveau dann?

Ja.

Okay. – Dann frage ich jetzt die Bänke und die Patientenvertretung. Gibt es Fragen? – Okay, es gibt keine Fragen. – Ich stelle auch keine Frage. Wer hat sich gemeldet? – Herr Fischer, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage zum Endpunkt EPP-QoL. Können Sie da kurz zum Validierungsvorhaben ausführen, das Sie beschrieben haben? Sie schreiben, dass das Instrument teilweise validiert ist, allerdings liegen uns dafür keine Daten vor. Weiterhin wurde in der PASS eine etwas veränderte Version des EPP-QoL im Vergleich zur Studie eingesetzt. Da ist meine Frage: Was waren die Gründe für die Veränderungen?

Wer möchte die Frage beantworten? – Herr Dr. Wolgen, bitte.

Danke, Herr Fischer. – Die EMA beurteilt das PASS-Protokoll, das ist eine Post-Authorisation Safety Study in jedem Jahr. Man hat uns im ersten Jahr gebeten, als Unterteil der Validierung die Quality-of-Life-Studie nochmal zu revidieren mit ihren Mitarbeitern. Das Unterteil der Revidierung ist beschlossen worden, drei Fragen zu streichen, also zu verkürzen von 15 auf 12. Wie Sie wissen, ist die Validierung ein langfristiger Prozess. Als Unterteil dieser Validierung müssen sich die Ärzte selbst entschließen, ob sie das Instrument benützen oder nicht. Damit haben sie die letzten fünf Jahre das Instrument benützt und publiziert. Wir sind, denke ich, 80 Prozent damit im Validierungsprozess.