Oral hearing: Dupilumab (neues Anwendungsgebiet: Atopische Dermatitis, 6–11 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind heute in unserem Anhörungsmarathon und haben jetzt Dupilumab, atopische Dermatitis bei Kindern von sechs bis elf Jahren. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Nutzenbewertungsdossier des pharmazeutischen Unternehmers und die dazu veröffentlichte Dossierbewertung des IQWiG vom 30. März dieses Jahres. Dazu haben Stellung genommen zum einen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Gesellschaft Pädiatrische Allergologie, die Deutsche Dermatologische Gesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie, die Deutsche Haut- und Allergiehilfe e. V., Novartis Pharma GmbH, Lilly Deutschland, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, LEO Pharma, Galderma GmbH, Almirall Hermal und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten da sein Frau Bubanj, Frau Dr. Kurucz, Frau Wolff und Frau Zietze, für die Gesellschaft Pädiatrische Allergologie Frau Professor Dr. Lau und Herr Professor Dr. Kopp, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Niebling und Herr Professor Dr. Rascher, für die DGAKI und die DDG Herr Professor Dr. Augustin, Herr Professor Dr. Werfel, Herr Professor Dr. Thaci und Herr Dr. von Kiedrowski – er ist rausgeflogen, kommt aber gleich wieder –, dann für den vfa Herr Dr. Rasch – er ist immer noch da –, für Novartis Frau Thomaschett und Herr Nguyen, für LEO Frau Dr. Link und Herr Dr. Macheleidt, für Lilly Frau Friedel und Frau Süss, für Almirall Herr Dr. Dykukha und Frau Dr. Sickold, für Medac Herr Henk und Herr Bahr sowie für Galderma Frau Löllgen-Waldheim. Dann frage ich noch mal: Herr von Kiedrowski, sind Sie wieder reingekommen? Es zeigt immer noch Störung an, aber das sehen wir gleich. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, einleitend in die für ihn wesentlichen Punkte einzuführen. Danach machen wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für Sanofi? – Frau Zietze, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für Ihre einleitenden Worte und die Gelegenheit, in diesem Rahmen die noch offenen Fragen für die Nutzenbewertung von Dupilumab in der Indikation schwere atopische Dermatitis bei Kindern von sechs bis elf Jahren, die für eine Systemtherapie infrage kommen, klären zu können. Zu Beginn möchte ich Ihnen gern unsere Delegation vorstellen. Frau Bubanj ist verantwortlich für die Medizin, Frau Dr. Kurucz verantwortet maßgeblich das Nutzendossier und die Stellungnahme, Frau Wolff steht für biostatistische Fragen zur Verfügung. Mein Name ist Henny Zietze, und ich leite den Bereich evidenzbasierte Medizin hier bei Sanofi. In meinem Eingangsstatement möchte ich nochmals darlegen, warum wir auch bei Kindern fest von der klinischen Relevanz und dem patientenrelevanten Zusatznutzen von Dupilumab überzeugt sind. Die atopische Dermatitis ist eine chronische, nicht ansteckende, entzündliche Hauterkrankung. In allen Altersgruppen verläuft sie meist schubweise mit unterschiedlicher Dauer und Schwere der Schübe, manchmal auch kontinuierlich. Der hohe Leidensdruck bei Patienten mit atopischer Dermatitis ist vor allem durch den chronischen Juckreiz und die damit assoziierten Schlafstörungen geprägt, aber auch durch Stigmatisierung, zum Beispiel aufgrund der sichtbaren Hautläsionen und des häufigen Kratzens. Gerade bei Kindern kann die emotionale Belastung besonders hoch sein – bis hin zu schweren psychischen Beeinträchtigungen und Depressionen. Oft werden die Schulkinder aufgrund ihrer vermeintlich ansteckenden Erkrankung und des Erscheinungsbildes von ihren Altersgenossen ausgegrenzt bzw. vermeiden auch selbst viele Freizeitaktivitäten. Für die Betroffenen bedeutet die Erkrankung daher eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität. Der therapeutische Bedarf nach indikationsspezifischen langfristig anwendbaren effektiven und sicheren Systemtherapien für Kinder ist ausgesprochen hoch. Mit Dupilumab steht nun erstmalig eine systemische Therapieoption als Langzeitbehandlung für Kinder mit schwerer atypischer Dermatitis zur Verfügung. Dupilumab ist der erste zugelassene Antikörper im Anwendungsgebiet. Der G-BA hat den patientenrelevanten Zusatznutzen bei Erwachsenen und Jugendlichen bereits anerkannt. Bei Erwachsenen wurde hierbei ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ausgesprochen. Basis für den Zusatznutzen war die 52-wöchige randomisierte kontrollierte Studie CHRONOS. Bei einer chronisch entzündlichen Erkrankung wie der atopischen Dermatitis fordert der G-BA in der Regel eine Mindeststudiendauer von 24 Wochen. Das Studienprogramm für Kinder und Jugendliche als besonders schutzbedürftige Bevölkerungsgruppe unterliegt jedoch speziellen gesetzlichen Bestimmungen und Rahmenbedingungen für die klinische Prüfung. So dürfen im Einklang mit der Verordnung über Kinderarzneimittel Studien an Kindern und Jugendlichen nur durchgeführt werden, wenn sie unbedingt erforderlich sind, mit geringen Belastungen und Risiken einhergehen und nicht durch Studien an Erwachsenen ersetzt werden können. Im Verfahren von Dupilumab bei Jugendlichen wurde durch das IQWiG und den G-BA bereits ein Evidenztransfer durchgeführt. Gestützt durch die Daten der 16-wöchigen RCT bei Jugendlichen wurde anhand der Erwachsenenstudie CHRONOS ein Zusatznutzen festgestellt. Auch bei Kindern können die Langzeitdaten der Erwachsenen aus der Studie CHRONOS übertragen werden. Zusätzlich liegt mit der im Dossier dargestellten 16-wöchigen RCT, deren Design der CHRONOS-Studie sehr ähnlich ist, relevante Evidenz für Kinder von sechs bis elf Jahren vor. Das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung aufgrund der Studiendauer der Kinderstudie auch die Daten der CHRONOS-Studie herangezogen. Wie vom IQWiG in der Nutzenbewertung bestätigt, sieht auch Sanofi die Voraussetzungen für eine Ergebnisübertragung gegeben. Das Krankheitsbild der atopischen Dermatitis ist bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar. Bezüglich der Wirksamkeit von Dupilumab ist keine bedeutsame Effektmodifikation bezüglich der Krankheitsschwere oder des Alters nachweisbar. Auf dieser Basis sieht Sanofi einen Evidenztransfer der Gesamtpopulation als gerechtfertigt. Hinsichtlich der Endpunkte EASI 7590 sowie SCORAD 7590 hat der G-BA bereits in dem Verfahren für die Erwachsenen und Jugendlichen festgestellt, dass diese als patientenrelevant einzustufen sind. Auch die weiteren Ergebnisse von Dupilumab bei den Endpunkten Juckreiz, Schlafstörungen und gesundheitsbezogener Lebensqualität zeigen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte deutliche Verbesserungen des therapierelevanten Nutzens. Der vorhandene Zusatznutzen von Dupilumab ist daher mit den vorliegenden Daten quantifizierbar. Zusammenfassend ergibt sich aufgrund der Datenlage für Dupilumab bei Kindern wie auch bei den Erwachsenen ein beträchtlicher Zusatznutzen. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen jetzt gerne für Ihre Fragen und zur Diskussion zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Zietze, für diese Einführung. Sie haben den entscheidenden Punkt angesprochen. Wir haben seinerzeit als G-BA bei den Jugendlichen dem IQWiG folgend mehrheitlich den Evidenztransfer beschlossen. Es ist jetzt noch die entscheidende Frage, ob Pathogenese und Krankheitsbild bei Kindern und Erwachsenen hinreichend ähnlich sind, um einen solchen Evidenztransfer zu rechtfertigen. Das ist in den Stellungnahmen durchaus differenziert beantwortet worden. Wenn ich das richtig gesehen habe, hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft eher in die Richtung argumentiert, dass eine Übertragbarkeit der Daten von Erwachsenen auf Kinder nicht angezeigt sei, weil zahlreiche Studien den Unterschied in der Pathogenese zwischen einer atopischen Dermatitis, die im Erwachsenenalter bereits jahrzehntelang läuft, und einer atopischen Dermatitis eines Kindes, die erst einen relativ kurzen Krankheitsverlauf zeigt, nicht geboten erscheinen lässt. Die DDG, die DGAKI sehen die Vergleichbarkeit eher als gegeben an. Deshalb, glaube ich, sollte man zunächst einmal diesen Punkt diskutieren, weil das der entscheidende Punkt ist, weil wir uns, glaube ich, alle einig sind, dass die 16-Wochen-Daten, die wir hier sehen, sicherlich eine gewisse Tendenz erkennen lassen, aber dass prinzipiell doch eine längere Studiendauer erforderlich wäre, um darauf allein eine Nutzenbewertung stützen zu können. Hier kann man sicher bestimmte Effekte sehen, aber die Nachhaltigkeit dieser Effekte kann man nach 16 Wochen sicherlich nicht als gegeben ansehen. Vor diesem Hintergrund ist für mich die Pathogenese der entscheidende Punkt, und deshalb sollten wir diesen Konflikt, der sich in den Stellungnahmen ein Stück weit abbildet, an der Stelle diskutieren. Ich würde den Vorschlag machen, dass sich vielleicht zunächst die AkdÄ positioniert mit ihrer eher zurückhaltenden bis ablehnenden Positionierung und dass wir dann die Fachgesellschaften dazu hören. Danach werden wir Fragen dazu stellen, und dann können wir die anderen Punkte, die möglicherweise noch im Raum stehen, erörtern. Wer möchte für die AkdÄ dazu etwas sagen? – Herr Professor Rascher, bitte.

In der AkdÄ war die Meinung primär auch nicht einheitlich, muss man sagen, weil wir den Evidenztransfer für die Jugendlichen nicht als unzulässig kritisiert haben. Aber es gibt doch zahlreiche Arbeiten, die zeigen, dass sich die Krankheit erst entwickelt, und in der Entwicklung spielen andere Mechanismen eine Rolle. Man kann das nicht so einfach übertragen. Das sagen uns auch die Hautärzte, die in der AkdÄ mitarbeiten. Ich kann jetzt die ganzen Studien im Einzelnen darlegen, aber wir haben in dem Dossier von Literaturstelle 12 bis Literaturstelle 16 die Arbeiten, die teilweise aus neuerer Zeit sind, also aus den Jahren 2021 und 2020, zitiert, die doch molekulare Unterschiede aufzeigen. Das hat uns dazu geführt, zu sagen: Man kann das nicht mal so einfach als Evidenztransfer für die Kinder von sechs bis elf Jahren übernehmen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Rascher. – Jetzt habe ich Frau Professor Lau.

Vielen Dank, dass Sie mir das Wort erteilen. – Ich bin stellvertretende Klinikleiterin an der Charité und leite die Sektion Pädiatrische Allergologie und Pneumologie und vertrete hier zusammen mit Herrn Kopp die Gesellschaft Pädiatrische Allergologie. Zu dem Evidenztransfer oder der Unterschiedlichkeit der atopischen Dermatitis altersbezogen möchte ich Folgendes sagen: Es ist sehr richtig, dass das klassische Säuglingsekzem und die höchste Inzidenz, also das Neuauftreten der atopischen Dermatitis nicht tatzeitlich in den ersten zwölf Monaten, allerdings mit einer hohen Remissionsrate bis zum dritten, vierten Lebensjahr – – Das heißt, die Gruppe, über die wir jetzt sprechen, ist eine chronifizierte atopische Dermatitis ab sechs Jahren. Da ist es dem Erwachsenenbild oder dem Jugendlichenbild sehr ähnlich. Das heißt, auch von den Entzündungsmechanismen und der Lokalisation und dem Verlauf und der Neigung auch zur Lichenifikation ähnelt das oder entspricht das dem erwachsenen adulten Typ – so unterrichten wir es im Übrigen auch unseren Studierenden –, dass wir von dem Säuglings- und Kleinkindekzem mit der hohen Remissionsrate reden versus dann der adulteren Form der atopischen Dermatitis im Kindes- und Jugendalter. Das heißt, ich möchte dem widersprechen, was mein Vorredner gesagt hat, dass es bei Sechs- bis Elfjährigen eine andere Form der atopischen Dermatitis ist. Insofern ist es sehr wohl mit den Erwachsenendaten vergleichbar. Ein Evidenztransfer ist durchaus möglich und sollte auch gemacht werden. Das Bild unterscheidet sich zwischen sechs und elf nicht von dem Bild im späteren Alter; wenn es dann eine schwere chronifiizierte atopische Dermatitis ist, die hier die Indikation für die entsprechende Therapie ist, über die wir jetzt sprechen. – Danke.

Herzlichen Dank, Frau Professor Lau. – Jetzt habe ich noch Herrn Professor Kopp, der sich durch Hand heben gemeldet hatte. Meine Bitte, weil ich immer nur eine Auswahl von Kacheln vor mir sehe: Wenn Sie Wortmeldungen haben, bitte im Chat ein W oder X oder wer weiß was schreiben. Aber Herr Professor Kopp, Sie habe ich gesehen. Dann hat sich Herr Macheleidt von LEO Pharma gemeldet, und dann schauen wir mal, wer noch dazu kommt. Jetzt zunächst aber Herr Professor Kopp, bitte schön.

Vielen Dank, dass Sie mir das Wort erteilen. Das nächste Mal werde ich mich im Chat melden. – Ich wollte Frau Professor Lau unbedingt zustimmen und mich deren Statement anschließen. Aus Sicht von uns Pädiatern ist es in der Tat so, dass man differenziert: Säuglingsekzem versus Ekzem im jüngeren Kindesalter oder im späteren Kindesalter. Aus meiner Sicht gibt es keine Gründe, eine unterschiedliche Pathogenese oder unterschiedliche pathophysiologische Aspekte für die Altersgruppe sechs bis elf versus elf bis 18 geltend zu machen. Man kann das Säuglingsekzem anders betrachten – das ist eine andere Argumentationsweise –, aber für die Altersgruppe sechs bis elf würde ich auch widersprechen und sagen: Da ist ein Evidenztransfer möglich und aus meiner Sicht auch geboten. Aus meiner Sicht gibt es keine Daten, die unterschiedliches Therapieansprechen in diesen Altersgruppen zeigen würden. Von daher votiere ich für den Evidenztransfer.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Kopp. – Jetzt habe ich Herrn Macheleidt von LEO Pharma, dann Herrn Professor Thaci, Herrn Professor Werfel und danach Herrn Professor Augustin. – Bitte schön.

Ich hatte keine Rückmeldung, Herr Professor Hecken. Ich hatte nur meinen Namen angegeben, weil aus Ihrem Haus der vollständige Name noch mal gefragt wurde.

Das ist okay. – Dann Herr Thaci, Herr Werfel und Herr Augustin.

Herr Professor Hecken, ich würde Herrn Rascher zum Teil zustimmen. Atopische Dermatitis ist in der Tat eine heterogene Erkrankung, die unterscheiden sich auch bei Erwachsenen und Kindern, aber damit man das nicht verwechselt: Wir versuchen, die Patienten im Rahmen von klinischen Studien durch bestimmte Ein- und Ausschlusskriterien in vorher definierten quasi Kriterien zur Diagnose der atopischen Dermatitis einzustimmen. Das war bei diesen Studien der Fall, die unter meiner Leitung auch in Deutschland durchgeführt wurden; deshalb melde ich mich hier. Wir haben keine Unterschiede im Schweregrad gesehen, keine Unterschiede auch im Ansprechen zu den Jugendlichen und Erwachsenen, sodass ich dafür plädieren würde, das auch in Betracht zu ziehen, obwohl wir wissen müssen: Es ist eine heterogene Erkrankung und man tut in den klinischen Studien innerhalb einer Population alles, seien es Erwachsene oder Kinder, das zu homogenisieren. Uns gelingt das meistens.

Danke schön, Herr Thaci. – Jetzt Herr Werfel und dann Herr Augustin. – Bitte schön, Herr Werfel.

Ich würde auch bekräftigen wollen, dass der Grad der Übereinstimmung in dieser Altersgruppe sechs bis elf eher höher ist als der Grad der Unterschiede im Vergleich zu den Erwachsenen. Das gilt insbesondere für das klinische Bild. Die Prädilektionsstellen und alles, was daran hängt, sind eher vergleichbar, während bei den ganz Kleinen – das hat Frau Lau schon ein wenig anskizziert – das Krankheitsbild tatsächlich noch anders aussieht. Das gilt insbesondere auch für die Immunologie, und darum geht es hier bei dieser Behandlung. Die Erkrankung ist in dieser Krankheitsphase sechs bis elf ähnlich TH2 polarisiert mit den ähnlichen Mediatoren, die hier therapeutisch wie bei Erwachsenen angegangen werden. Innerhalb der Altersgruppe sechs bis elf haben Sie genau wie bei den Erwachsenen die Heterogenität, die Herr Thaci angesprochen hat. Also, insgesamt ist die Situation vergleichbar.

Herzlichen Dank, Herr Professor Werfel. – Herr Professor Augustin.

Vielen Dank. – Die Vorredner haben es schon gesagt, aber ich will es noch mal bekräftigen: Wir haben zu viert ausführlich über die Übertragbarkeit diskutiert und dem Passus des IQWiG zugestimmt; denn dort steht nicht „identisch“, sondern „hinreichend ähnlich“. „Hinreichend ähnlich“ heißt eben, dass wir schon wissen: Es gibt Variationen klinisch wie auch bei den Erwachsenen – das hat Herr Werfel eben gesagt –, es ist nie ein homogenes Krankheitsbild. Aber die Übertragbarkeit ist hinsichtlich Pathogenese und klinischem Bild gut genug, während wir uns auch darüber im Klaren sind, dass Patientenpräferenzen, dass Komorbidität in dieser Altersstufe unterschiedlich sein können. Das ist dann aber eine Frage der individuellen Therapieentscheidung und nicht der Nutzenbewertung. Ich will noch auf einen weiteren Punkt hinweisen: Uns ist es durchaus wichtig, dass es die Studie AD-1652 gibt. Diese Studie mit ihren Ergebnissen, wenngleich nicht über 24 Wochen geführt, ist komplementär in der Bewertung zu dem, was wir als Analogieschluss aus CHRONOS machen, also für uns ist das Petitum für einen beträchtlichen Zusatznutzen durchaus in der Gesamtschau beider entstanden.

Danke schön, Herr Professor Augustin. – Dann richte ich jetzt den Blick an die Bänke, die Patientenvertretung, IQWiG. Fragen bitte. – Wer möchte? – Keiner. – Herr Dr. Marx vom GKV-SV, bitte.

Guten Tag! Ich habe eine Frage bezüglich der Komorbidität bei dem Asthma und einer möglichen Behandlung von Exazerbationen mit inhalativen Glukokortikoiden; inwiefern Sie da einen Einfluss auf das Krankheitsbild der atopischen Dermatitis sehen, ob die Kliniker aus der Erfahrung etwas sagen können, wie da Interferenzen bestehen könnten.

Danke schön. – Herr Professor Thaci hat sich als Erster gemeldet. – Herr Thaci.

Bei den klinischen Studien ist es zugelassen, dass sie inhalative Kortikosteroide nehmen. Das ist übrigens auch bei den Erwachsenen zugelassen. Es hat keinen systemischen Einfluss. Das zählt wie eine topische oder lokale Therapie. Sobald die Patienten eine systemische Therapie benötigt haben, durften sie nicht wieder in dieser Studie behandelt werden. Das war ein Ausschlusskriterium. Somit ist der Trend quasi klar, welche Patienten was bekommen haben.