Oral hearing: Lumasiran (Hyperoxalurie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, heute Anhörungstag, hier konkret Stellungnahmeverfahren Lumasiran zur Behandlung der PH1. Basis dieser Orphananhörung nach § 35 a ist die Dossierbewertung des G-BA, hier namentlich der Fachberatung Medizin vom 1. April dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer, das ist die Firma Alnylam Germany GmbH, dann hat Stellung genommen Herr Professor Lars Pape, Direktor der Klinik Kinder- und Jugendmedizin II vom Uniklinikum Essen, Herr Professor Felix Knauf, Facharzt für Innere Medizin und Nephrologie an der Charité Berlin und Herr Dr. Oh, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin vom Uniklinikum Hamburg-Eppendorf, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen, damit das entsprechend protokolliert ist. Für den pharmazeutischen Unternehmer Alnylam Germany GmbH müssten anwesend sein Herr Schmeil, Frau Dr. Rüger, Frau Dr. Thomsen und Frau Dr. Becker, von den Klinikern weiß ich nicht, ob er mittlerweile eingewählt ist, Herr Professor Pape, Herr Professor Knauf, Herr Dr. Oh, für den BPI Frau Baumann und Herr Dr. Wilken. Herr Dr. Rasch vom vfa müsste auch noch da sein. Okay. – Frage in die Runde: Ist noch jemand da, der nicht adressiert wurde? – Keiner. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte einzugehen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Schmeil. Bitte schön, Herr Schmeil, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, heute wieder bei Ihnen zu sein, diesmal um Stellung zur Nutzenbewertung unseres neuen Wirkstoffs Lumasiran zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 zu nehmen. Wir würden uns zu Beginn gerne als Team bei Ihnen persönlich vorstellen. Herr Professor Hecken, wenn Sie einverstanden sind, würde ich gern das Wort an meine Kolleginnen übergeben.

Ja, bitte.

Verehrte Damen und Herren! Mein Name ist Melanie Rüger, und ich bin bei Alnylam als Medical Affairs Managers für die PH1 verantwortlich.

Mein Name ist Irene Thomsen, und ich bin für die Erstellung des Nutzendossiers und der Stellungnahme zuständig.

Mein Name ist Verena Becker; ich bin Senior Manager und unterstütze den AMNOG-Prozess für Lumasiran.

Mein Name ist Hannes Schmeil; ich bin Geschäftsführer von Alnylam Germany GmbH. – In meinen Ausführungen werde ich kurz auf die Wirkstoffklasse der RNA-Interferenz eingehen, anschließend die Krankheit beschreiben, was sie für die Patienten bedeutet, im Weiteren auf die wesentlichen Ergebnisse der Zulassungsstudie mit Lumasiran eingehen und abschließend zusammenfassen. Alnylam Pharmaceuticals besteht seit 19 Jahren und konzentriert seine Forschungsleistungen auf die Entwicklung von Medikamenten, die auf der RNA-Interferenztechnologie beruhen. Bei der Alnylam-Interferenztechnologie handelt es sich um ein biologisches Wirkprinzip, mit dem unsere Zellen Gene regulieren bzw. komplett stilllegen können. Für diese bahnbrechende Entdeckung wurde den Forschern Fire & Mello 2006 der Nobelpreis verliehen. Die primäre Hyperoxalurie vom Typ 1, kurz PH1, ist eine sehr seltene, gleichwohl lebensbedrohende Erkrankung, die von der Leber ausgeht. Durch einen Enzymdefekt im Glyoxilatstoffwechsel kommt es zu einer Anhäufung des toxischen Stoffwechselproduktes Oxalat. Schwer löslich bildet es in Verbindung mit Kalzium Oxalatkristalle, die sich vorrangig in den Nieren, aber auch in vielen Organsystemen wie dem Herz oder den Knochen ablagern. Die Folgen sind zum Teil bereits in frühester Kindheit auftretende sehr schmerzhafte Nierensteine. Die Nierenfunktion verschlechtert sich zudem rasch, und die Patienten werden dialysepflichtig, nach 20 Jahren bis zu 60 Prozent. Der gesamte kindliche Wachstumsentwicklungsprozess ist durch diese Erkrankung maßgeblich geprägt, nicht nur, weil das Knochenwachstum gestört ist, sondern weil sich bei vielen das Leben buchstäblich auf der Dialysestation abspielt, während sich die Freunde zum Spielen treffen. PH1 ist eine Erkrankung, die auch im Erwachsenenalter die soziale Teilhabe massiv beeinträchtigt. Die Patienten sind durch akute Koliken, Erbrechen, starke Rückenschmerzen, Erblindung und weitere Symptome geplagt. Final rettet nur eine Nieren- und/oder Lebertransplantation vor einem Multiorganversagen oder vor dem Tod. Sieht man nun von den Organtransplantationen ab, lässt sich die PH1 oder ließ sie sich bis vor Kurzem unzureichend und symptomatisch behandeln. Das Zuführen großer Flüssigkeitsmengen zur Verzögerung der Steinbildung stellt für Kinder und Erwachsene – wir sprechen hier übrigens von bis zu 6 Litern am Tag – zudem eine große Belastung dar. Sie ist der verzweifelte Versuch, die Progression der Erkrankung zumindest zu verlangsamen. Eine kausale und hochwirksame Therapie liegt nun erstmals durch den Einsatz eines RNS-Interferenzmedikaments vor. Oxlumo mit Wirkstoff Lumasiran, der seit Ende 2020 für Patienten mit PH1 aller Altersgruppen in Deutschland zugelassen ist, kausal, weil die Bildung des Oxalats in der Leber supprimiert und damit die organschädigende Noxe eliminiert wird. Oxlumo wird körpergewichtsadaptiert subkutan verabreicht und hat sich in den Zulassungsstudien mit dem Namen ILLUMINATE-A und B als sehr wirksam und verträglich ausgezeichnet. Die Oxalatkonzentration in den Venen, ein wichtiger Parameter für das Ansprechen der Therapie, konnte im Vergleich zur Kontrollgruppe um mehr als die Hälfte gesenkt und bei über acht von zehn Patienten normalisiert werden. Auch die Rate der Nierensteinereignisse konnte reduziert und die Nierenfunktion stabilisiert werden. Die Therapie wurde zudem gut vertragen. Nebenwirkungen beschränken sich im Wesentlichen auf lokale Reaktionen an der Einstichstelle; sie waren mild und gut beherrschbar. Schwere medikamentenbezogene unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass mit Lumasiran erstmals ein kausales Wirkprinzip vorliegt, das sich in allen untersuchten Altersgruppen als hochwirksam und verträglich gezeigt hat. Es legt durch die Reduktion bzw. Normalisierung des toxischen und für die Pathogenese verantwortlichen Oxalats die Grundlage für den Stopp der Krankheitsprogression und gibt den Patienten mit PH1 somit wieder Hoffnung auf eine möglichst normale kindliche Entwicklung und Teilhabe am gesellschaftlichen Leben. – Ich danke Ihnen sehr herzlich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen Ihren Fragen gerne zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Herr Schmeil, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker; das ist auch in der Dossierbewertung der Fachberatung Medizin adressiert worden: Wie schätzen Sie den Stellenwert des Laborparameters Oxalatkonzentration im 24-Stunden-Urin versus der Oxalatkonzentration im Plasma bei der Diagnose und Therapiesteuerung von Patienten mit PH1 in einem frühen versus einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium ein? Wir haben in einer Stellungnahme einige Ausführungen dazu. Die FB Med hatte adressiert, dass in der Studie „nur“ – in Anführungszeichen; ob das nur ist, das wollen wir jetzt bewerten – ein Vorteil bei der Oxalatkonzentration im 24-Stunden-Urin gesehen wird. Deshalb wäre es ganz wichtig, das am Anfang ein bisschen auseinanderzufieseln. Wer könnte von den Klinikern dazu etwas sagen? – Am besten im Chat ein X oder ein W schicken, weil ich Ihre Wortmeldungen nicht sehe. Herrn Knauf sehe ich. Ich weiß nicht, Herr Professor Knauf, ob Sie sich melden wollen, dann würde ich Sie sofort drannehmen. – Bitte schön, Herr Knauf.

Danke schön. – Zu dieser konkreten Frage, denke ich, kann ich Stellung nehmen, weil ich das wissenschaftlich untersuche und gezeigt habe. Ich denke, man kann Urin- und Plasmaoxalat nicht getrennt voneinander sehen; denn das eine ist eine Funktion des anderen. Bei erhaltender Nierenfunktion ist sicherlich die Urinoxalatausscheidung der Marker. Wenn es dann aber zur Entwicklung einer Niereninsuffizienz kommt und die Ausscheidung im Urin reduziert ist, steigt automatisch das Plasma an. Das heißt, die beiden sind unmittelbar miteinander verknüpft. Das hängt damit zusammen, dass die Funktion der Niere die Ausscheidung von Oxalat ist. Ich habe diese Frage gesehen, aber beide kann man im Grunde genommen nicht voneinander trennen. Man nimmt sie nur beide in unterschiedlichen Stadien: Urin als Marker für die Frühstadien, Plasma, wenn auch die systemischen Reaktionen auftreten, gerade bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Danke schön, Herr Professor Knauf. – Herr Oh, Sie haben genickt. Haben Sie noch Ergänzungen dazu oder Haken dran? Sonst würde ich Herrn Pape noch dazu fragen. – Herr Oh, bitte.

Ich wollte das unterstützen; denn ein Großteil unserer Patienten ist an der Dialyse und hat damit eine ausgesprochene Niereninsuffizienz. Insofern ist uns nichts anderes möglich, als sozusagen den Erfolg der Therapie oder den Erfolg der Dialyse anhand der Plasmawerte zu messen, weil wir uns aufgrund der fehlenden Urinausscheidungen nicht auf die Werte verlassen können, die wir im Urin messen. So ist es ganz wichtig, dass wir beide Parameter nehmen, sozusagen den Biomarker für den Erfolg oder den Schweregrad der Erkrankung.

Danke schön. – Herr Professor Pape hat im Chat geschrieben, damit wir das protokollieren können, dass er die Ausführungen von Herrn Professor Knauf so unterstützt. Insofern können wir ihn jetzt überspringen. – Frau Wenzel-Seifert hat aber eine Frage dazu, sodass Herr Pape mit hoher Wahrscheinlichkeit noch die Möglichkeit hat, auszuführen. – Frau Wenzel-Seifert dazu. Frau Teupen, ich habe Sie nach hinten priorisiert, obwohl Sie vorher dran waren, weil das jetzt eine Frage ganz konkret zu diesem Sachverhalt ist. Ich frage Frau Teupen und Frau Groß: Haben Sie zu diesem Komplex auch eine konkrete Frage? Oder haben Sie einen anderen Punkt, den Sie adressieren wollen? Dann würde ich Sie nämlich unmittelbar in dem Zusammenhang drannehmen, sonst würden wir das erst einmal abarbeiten.

Ich habe eine Frage zu einem anderen Themenkomplex.

Frau Groß.

Auch ein etwas anderer Themenkomplex.

Okay. Dann machen wir das zuerst einmal. Alles klar. – Dann Frau Wenzel-Seifert.

Guten Tag! Ich wollte kurz dazu nachfragen. Es ging um die Frage Oxalat im Urin versus Plasma, und ich glaube, in der Studie hat sich nur beim Urin ein Unterschied gezeigt. Aber der Unterschied wird wahrscheinlich daran liegen, oder dass sich das beim Plasma nicht gezeigt hat, dass die hier eingeschlossenen Patienten noch nicht niereninsuffizient waren. Insofern würde man wohl in diesem Stadium, nehme ich an, nichts erwarten, Gott sei Dank, keine Plasmakonzentration. Dann noch eine Anschlussfrage, die müssen Sie vielleicht nicht gleich beantworten, weil es möglicherweise noch weitergeht. – Nein, noch eine Zwischenfrage, wenn wir beim Urin und bei diesen Grenzwerten sind, die hier zugrunde gelegt wurden. Wir haben der Stellungnahme entnommen, dass es da zwei verschiedene gibt. Einmal den Wert upper limit ULN und dann 1,5-facher ULN. Welcher ist eigentlich von der Therapieführung her am relevantesten? Woran orientieren Sie sich?

Danke schön. – Mit wem soll ich beginnen? Wir nehmen Herrn Knauf als Erstes, dann Herrn Pape, Herrn Oh, dann hat sich Frau Thomsen vom pU dazu noch gemeldet. – Bitte schön, Herr Knauf.

Ich würde die Frage so beantworten: Man kann das nicht so dichotom sehen im Sinne von: ab der Konzentration passiert nichts und darunter passiert nichts, weil wir wissen, dass es zum Teil Patienten gibt, die eine höhere Konzentration haben und dennoch weniger Steine entwickeln. Man muss sich hier schon die relative Reduktion anschauen, die unter der Medikation schon bei 70 Prozent eindrucksvoll ist. Meine Antwort wäre: Man muss diese Reduktion von dem ursprünglichen Wert sehen, aber ich könnte das nicht in einem konkreten Wert festlegen, weil das nicht nur dichotom ist, dass man sagen kann: Das ist der normale Bereich, da passiert nichts. – Ich hoffe, ich konnte Ihre Frage beantworten.

Danke schön, Herr Knauf. – Herr Pape und dann Herr Oh.