Oral hearing: Carfilzomib (Neues Anwendungsgebiet: multiples Myelom, mind. 1 Vortherapie, Kombination mit Daratumumab und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen am Pfingstdienstag im Unterausschuss Arzneimittel. Wir haben heute wieder eine Anhörung nach § 35 a, konkret Carfilzomib, neues Anwendungsgebiet zur Behandlung des multiplen Myeloms nach mindestens einer Vortherapie in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason. Wir haben im Stellungnahmeverfahren als Basis die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. April dieses Jahres. Wir haben dazu Stellungnahmen bekommen: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer, von Amgen GmbH, der DGHO, der DSMM und der GMMG, von AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, von Celgene, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Roche Pharma, Sanofi-Aventis, Takeda und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie üblich auch nach Pfingsten die lästige Überprüfung der Anwesenheit, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen und deshalb die Teilnehmer alle abgefragt werden müssen, ob sie da sind. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Herr Dr. Rieth, Frau Lebioda, Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann anwesend sein. – Danke. Für die DGHO müssten Herr Professor Dr. Dr. Scheid und Herr Professor Dr. Wörmann da sein, Frau Professor Weisel, für den vfa Herr Dr. Rasch, für GlaxoSmithKline Frau Dr. Hülsmans und Herr Dr. Karl, Frau MacDonald und Frau Rieder für Celgene, für AbbVie Frau Dr. Barbus und Herr Strangl, Herr Martin und Frau Dr. Riplinger für Roche Pharma, für Sanofi-Aventis müssten Herr Ehmer und Frau Dr. Kurucz, Herr Dr. Basic und Herr Dr. Granold für Takeda da sein. – Danke schön. Das müssten alle gewesen sein. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht in die Dossierbewertung des IQWiG und die wesentlichen Punkte einzuführen. Wer macht das? – Herr Dr. Rieth, bitte.

Guten Morgen. – Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken, für die Begrüßung und Einleitung. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute mit Ihnen erneut über den Zusatznutzen von Carfilzomib in der Behandlung des rezidivierten und/oder refraktären multiplen Myeloms anhand des von uns eingereichten Dossiers, der erfolgten IQWiG-Nutzenbewertung und der dazugehörigen Stellungnahme zu diskutieren. Bevor ich auf die aus unserer Sicht bedeutendsten Aspekte für die heutige Anhörung eingehe, möchte ich zuerst gerne meine Kolleginnen von Amgen vorstellen: Frau Dr. Floßmann, die die Erstellung des Nutzendossiers koordiniert hat, und Frau Lebioda vertreten die Abteilung Marktzugang. Frau Dr. Ertel ist von medizinischer Seite für Carfilzomib zuständig. Mein Name ist Dr. Achim Rieth. Ich bin ärztlicher Leiter der medizinischen Abteilung im Bereich Hämatologie/Onkologie bei Amgen. Dieser Anhörung liegen die Interimsdaten aus der die Zulassung begründenden randomisierten Phase-III-Studie CANDOR zugrunde. In der CANDOR-Studie wurde Carfilzomib in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, im Folgenden als KdD bezeichnet, im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie aus Carfilzomib und Dexamethason, Kd, untersucht. Diese zweckmäßige Vergleichstherapie wurde bereits 2018 vom G-BA mit einem beträchtlichen Zusatznutzen belegt. Kd stellt somit einen starken Vergleichsarm dar. Für die nachfolgende Diskussion zum Ausmaß des Zusatznutzens von KdD bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplen Myelom sind für uns folgende Aspekte für die Bewertung unseres Arzneimittels besonders bedeutsam: erstens eine Verbesserung im Gesamtüberleben, zweitens eine signifikante Verbesserung im progressionsfreien Überleben und in der Zeit bis zur Indizierung einer Folgetherapie, drittens ein signifikanter Vorteil im Gesundheitszustand, viertens eine signifikante Verbesserung in der Lebensqualität, sichtbar in der sozialen Funktion und im Global Health Status, und fünftens die insgesamt gute Verträglichkeit einer Dreifachkombination. Um welche Erkrankung geht es? Das multiple Myelom ist eine unheilbare Erkrankung. Nach wie vor erleiden die meisten Patienten mit einem multiplen Myelom ein Rezidiv ihrer Erkrankung, oder es wird ein Nichtansprechen auf die Therapie festgestellt. Trotz zahlreicher neuer Therapieoptionen besteht neben dem weiterhin großen medizinischen Bedarf an effektiven und gut verträglichen Therapieregimen eine Versorgungslücke, insbesondere für Lenalidomid-freie Regime. Laut medizinischen Experten und Expertinnen sind für Patienten mit einer Lenalidomid-Vorbehandlung bzw. Refraktärität vor allem solche Therapieregime erforderlich, die kein Lenalidomid beinhalten. KdD erfüllt diesen therapeutischen Bedarf einer sehr wirksamen und gleichzeitig gut verträglichen Lenalidomid-freien Therapie. KdD wird in den diesjährigen ESMO-Leitlinien mit Empfehlungsgrad 1 a, insbesondere für Lenalidomid-refraktäre Patienten mit dem Hinweis empfohlen, dass KdD die besten Ergebnisse in Bezug auf das progressionsfreie Überleben in dieser Patientenpopulation erbringen konnte. Was zeigt die CANDOR-Zulassungsstudie? Bei CANDOR handelt es sich um eine randomisierte, offene und kontrollierte Phase-III-Studie, die KdD im direkten Vergleich mit Kd untersucht hat. Aus der noch laufenden Studie CANDOR liegen uns die Daten des ersten und zweiten Datenschnitts vor, die Ergebnisse des finalen Datenschnitts hinsichtlich Gesamtüberlebens werden ungefähr Anfang 2023 erwartet. Mit der KdD-Dreifachkombination aus einem Proteasom-Inhibitor der zweiten Generation, einem Anti-CD38-Antikörper und Dexamethason ergaben sich nachfolgende eindeutige Vorteile: Das Gesamtüberleben zeigt einen numerischen Vorteil reduzierter Todesfälle zugunsten von KdD und zum zweiten Datenschnitt nach drei Jahren ein um 24 Prozent reduziertes Risiko, zu versterben. Die Überlebensverlängerung durch eine Dreifachkombination konnte auch in zwei von uns durchgeführten Meta-Analysen nachgewiesen werden. Die Behandlung mit KdD zeigte zum zweiten Datenschnitt eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens um 13,4 Monate. Dies entspricht fast einer Verdopplung des PFS auf 28,6 Monate. KdD reduzierte daher das Risiko einer Progression oder zu versterben um 41 Prozent. Zusätzlich zeigte die Behandlung mit KdD ein um 53 Prozent reduziertes Risiko für die Initiierung einer Folgetherapie. Beide Ergebnisse zur Morbidität basieren auf einer tieferen Remission, die durch KdD erreicht werden konnte. Dies verdeutlicht sich auch in einem signifikanten Vorteil für KdD beim Gesundheitszustand der Patienten, gemessen anhand der EQ-5D visuellen Analogskala mit einer MID von sowohl zehn als auch 15 Punkten. Des Weiteren zeigte KdD eine Verbesserung der Lebensqualität, nachgewiesen als signifikanter Vorteil in der sozialen Funktion und – wie in einer nachgereichten Analyse gezeigt – nicht nur die Erhaltung, sondern eine signifikante Verbesserung des Global Health Status, gemessen mittels des EORTC QLQ-C30-Bogens um mindestens 15 Punkte. Was bedeuten diese Studienergebnisse aus unserer Sicht für den Zusatznutzen von KdD? Für die Morbidität und Lebensqualität lässt sich jeweils ein geringer Zusatznutzen ableiten. Diese klaren und für Patienten höchst relevanten Vorteile unter KdD müssen in der Bewertung berücksichtigt werden. Zusätzlich möchten wir darauf hinweisen, dass wir in einer weiteren, in der Stellungnahme nachgereichten Meta-Analyse der Studien CANDOR und ASPIRE einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil für eine Carfilzomib-basierte Dreifachkombination versus einer vom G-BA definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie zeigen konnten. Hieraus kann trotz noch nicht reifer Daten zum Gesamtüberleben aus CANDOR für KdD ebenfalls ein geringer Zusatznutzen abgeleitet werden. Bezüglich der Verträglichkeit dieser hochwirksamen Dreifachkombination ist festzuhalten, dass keine neuen unerwünschten Ereignisse auftraten und die bereits bekannten unerwünschten Ereignisse gut behandelbar und reversibel sind. Sie hatten auch keinen Einfluss auf die Lebensqualität der behandelten Patientinnen und Patienten. Zusammenfassend erfüllt die Kombination aus Carfilzomib mit Daratumumab und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplen Myelom die Anforderungen eines effektiven und gleichzeitig gut verträglichen Therapieregimes. Mit den Ergebnissen aus CANDOR erreicht KdD im Vergleich zur starken zVT aus Carfilzomib und Dexamethason eine Verbesserung im Gesamtüberleben, im progressionsfreien Überleben, in der Lebensqualität und im Gesundheitszustand der Patienten bei insgesamt guter Verträglichkeit. Aus unserer Sicht liegt daher eindeutig ein Zusatznutzen für Carfilzomib in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason vor. Damit schließe ich und bedanke mich bei Ihnen, dass Sie uns die Zeit gegeben haben, die für uns wichtigen Punkte vorzutragen. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Rieth, für diese Einführung. Eine kurze formale Frage noch an Sie: Sie haben erwähnt, dass das Dossier auf den Interimsdaten aus der CANDOR-Studie basiert. Deshalb meine erste Frage an Sie: Wann ist damit zu rechnen, dass wir finale Daten zum Gesamtüberleben aus dieser CANDOR-Studie sehen? Die erste Frage geht wie gesagt an Sie, die zweite Frage an die klinischen Experten: Herr Dr. Rieth hat über KdD und die aus seiner Sicht relevanten Endpunkte gesprochen. Wie beurteilen Sie – das ist in der Dossierbewertung ein wichtiger Punkt – das Nebenwirkungsprofil dieser KdD-Dreierkombination, vor allen Dingen vor dem Hintergrund der mit Carfilzomib einhergehenden Kardiotoxizität? Wir haben doch einige Ereignisse gesehen. Da wäre eine Einordnung von Ihnen zu Beginn wichtig. Aber ich würde zunächst Herrn Rieth fragen: Herr Rieth, gibt es bei Ihnen schon Erkenntnisse, wann wir mit den endgültigen finalen Daten rechnen können? Wer macht das? – Frau Floßmann.

Wir haben im Nutzendossier die bereits vorliegenden zwei Datenschnitte eingereicht. Der finale Datenschnitt ist für das Jahr 2022 geplant. Wir haben von unseren globalen Kollegen Informationen erhalten, dass die finalen Ergebnisse mit Studienbericht ungefähr Anfang 2023 verfügbar sein werden.

Wunderbar. Danke schön. – Dann Herr Wörmann und Frau Weisel. Bitte schön, Herr Wörmann.

Guten Morgen. – Vielleicht noch einmal zur Einordnung des Verfahrens: Es ist insofern ein etwas schräges und ungewöhnliches Verfahren, als das Präparat, das hier zur Diskussion steht, nicht die Variable, sondern die Konstante in dem Verfahren ist. Normalerweise wird über das Variable, das Neue diskutiert. Hier ist das Carfilzomib, worüber diskutiert wird, in beiden Armen gesetzt. Die Variable ist Daratumumab. Ich war zwischenzeitlich leicht verwirrt, ob Herr Rieth inzwischen bei Janssen angestellt ist und nicht mehr bei Amgen. Alle Daten, die wir hier sehen, sind eigentlich Daten über das, was Daratumumab zusätzlich in dieser Kombination schafft. Dabei kommen sehr beeindruckende Daten heraus, sowohl was die molekulare Remission als auch progressionsfreies Überleben angeht. Aber wenn man das in Kombination mit anderen Präparaten sieht, dann kommt das heraus, was wir sonst auch kennen, dass Daratumumab ein gutes Plus ist, eine zusätzliche wertvolle Ergänzung. Wir sehen aber auch, dass die Überlebensdaten nach einem oder eineinhalb Jahren noch nicht reif sind. Auch das haben wir in allen anderen Verfahren so gesehen. Es hat etwas mehr Zeit gebraucht, um Überlebensdaten mit Daratumumab reif zu sehen. Das, was ich als schräges Verfahren bezeichnet habe, hat, glaube ich, auch dazu geführt, dass die von uns durchaus relevant thematisierte Kardiotoxizität nicht auftaucht, auch im IQWiG-Bericht nicht groß thematisiert wurde, weil es in beiden Armen gleich ist. Wenn man nach Differenzen schaut, kommt es nicht heraus, weil das in beiden Armen gleich ist. – Das von meiner Seite. Die beiden Kollegen werden noch weiter thematisieren. Die Kardiotoxizität ist für uns nichts Schreckliches, wenn ich das etwas platt sage, weil wir darauf achten. Wir wissen, dass Herzinsuffizienz und Kardiotoxizität relevant sind, und wir achten genau, wie es inzwischen auch in der Fachinformation steht, darauf, dass wir Patienten selektionieren, ob sie für Carfilzomib geeignet sind oder nicht. Wir sehen aber kein Plus an Kardiotoxizität in dieser Kombination. – Das war meine kurze Einführung. Jetzt dürften wahrscheinlich die beiden Kliniker ins Detail gehen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Dann fangen wir mit Frau Professor Weisel an und dann Herr Professor Scheid. – Frau Professor Weisel, bitte schön. Frau Prof. Dr. Weisel (DGHO) Ich darf es, bevor ich auf die Nebenwirkungen komme, kurz ein wenig in den klinischen Alltag einordnen und wie wir diese Studie begriffen haben. Wir haben gesehen, dass die meisten Patienten heutzutage Lenalidomid in der Erstbehandlung bekommen. Das war in der Myelom-Therapie ein wesentlicher Meilenstein. Es hat den Bedarf an Alternativen in der zweiten Linie deutlich geändert. Carfilzomib/Dexamethason war für uns ein wesentlicher Bestandteil der Therapie, weil die meisten Patienten in der ersten Therapielinie zwar auch einen Proteasom-Inhibitor bekommen, in dem Falle Bortezomib, der aber in der Regel über einen limitierten Zeitraum gegeben wird und die meisten Patienten Gott sei Dank sehr gut darauf ansprechen. Das heißt, die Patienten sind sensibel auf diese Methode, aber sie haben oft diese Bortezomib-spezifischen Nebenwirkungen wie Polyneuropathie. Gleichzeitig haben wir aus vielen Daten gelernt, dass die frühzeitige Hinzunahme einer monoklonalen Anti-CD38-Antikörpertherapie für die Patienten in der Myelom-Behandlung essenziell ist. Dann war der wissenschaftliche Bedarf extrem hoch, den potenten, im Rezidiv als potenter erwiesenen Proteasom-Inhibitor – der Head-to-Head-Vergleich hat einen Gesamtüberlebensvorteil zwischen Carfilzomib und Bortezomib ergeben – mit einem möglichst frühzeitigen Einsatz des monoklonalen CD38-Antikörpers zu kombinieren, sodass man Patienten, die im ersten Rezidiv kein Lenalidomid bekommen sollen, mit diesen beiden Strategien versorgen kann. Deshalb war diese Studie, obwohl sie nicht in Deutschland durchgeführt wurde, für uns ganz wesentlich. Wie Herr Wörmann bereits gesagt hat, haben wir gelernt, mit Carfilzomib und dem spezifischen Nebenwirkungsprofil, das bei etwa 5 Prozent der Patienten einen schwerwiegenderen Aspekt hat, umzugehen und das einzuordnen. Der wesentliche Punkt war: Wenn wir das Daratumumab in diesem Falle kombinieren, führt das irgendwie zur Verstärkung einer bekannten Nebenwirkung, insbesondere in den ersten Gaben mit möglichen Infusionsreaktionen, verbunden mit dem Antikörper. Wie Herr Wörmann schon ausführte, war das nicht der Fall. Wir sehen, wir können das sehr gut addieren, ohne dass wir bei dem typischen Nebenwirkungsprofil, das wir von dem Hintergrundregime kennen, eine neue Erfahrung machen müssen.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Dr. Scheid, bitte.

Ich kann das nur unterstreichen. Ich möchte vielleicht noch auf eine Zahl hinweisen: Wenn wir heute von Myelom-Therapien sprechen, dann sollen diese Therapien wirksam sein. Sie werden so lange genommen und verschrieben, verordnet, solange sie die Erkrankung gut kontrollieren und solange sie keine unerträglichen Nebenwirkungen machen. Beides führt am Ende dazu, dass die Behandlung nicht abgebrochen wird. Wenn man sich aus dem IQWiG-Bericht einmal die mediane Behandlungsdauer herauszieht, dann sieht man, das waren im Median 18,5 Monate für die Dreifachkombination gegenüber 9,4 Monaten für die Zweifachkombination. Ich glaube, dazu müssen wir als Experten keine Einschätzung geben, sondern die Patienten haben uns letztendlich mitgeteilt, wie lange sie erkannt haben, das ihnen die Therapie nützt, indem sie die Erkrankung kontrolliert und ihnen keine starken Nebenwirkungen macht. Das ist eine Zahl, die für mich extrem deutlich den Vorteil der Dreifachkombination herausarbeitet. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scheid. – Weitere Fragen, bitte. Wer möchte? – Frau Ludwig, bitte.

Ich hätte zunächst eine Frage an die Kliniker: Frau Professor Weisel hat das eben angedeutet. Es geht um die Refraktärität. Die gegenüber Carfilzomib refraktär waren, die Patienten waren ausgeschlossen, aber eingeschlossen waren Patienten, die refraktär gegenüber anderen Proteasom-Inhibitoren waren. Sind die aus Ihrer Sicht noch für eine Carfilzomib-Therapie geeignet, und gibt es dazu klinische Daten?

Danke schön, Frau Ludwig. Wer möchte? – Frau Weisel, bitte. Frau Prof. Dr. Weisel (DGHO) Vielen Dank für diese wichtige Frage, die wir aus Expertensicht mit Ja beantworten können. Patienten durften eingeschlossen werden, wenn sie Bortezomib hatten und refraktär waren. Insofern bildet die in dieser Studie eingeschlossene Population tatsächlich den klinischen Alltag sehr gut ab. Noch detailliertere Informationen dazu, dass Carfilzomib eine Bortezomib-Refraktärität überwinden kann, haben wir aus anderen Studien, insbesondere der ARROW-Studie, die die einmal wöchentliche Gabe von Carfilzomib evaluiert und etabliert hat, eine Studie, die letztlich in Europa nicht so gesehen wurde, weil sie den US-amerikanischen Standardarm hatte, aber gerade in dieser Information sehr wesentlich ist, dass Patienten mit Bortezomib-Refraktärität signifikante Ansprechraten auf Carfilzomib hier nur in Kombination mit Dexamethason zeigten. Das heißt, da haben wir aus unserer Sicht die wissenschaftliche Evidenz aus mehreren Studien vorliegen.

Danke schön, Frau Professor Weisel. Ergänzungen von einem der anderen? – Nein. Frau Ludwig, ist die Frage beantwortet?

Ja, die Frage ist beantwortet. Ich habe noch zwei Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer.

Bitte.

In der Nutzenbewertung fehlen statistisch bewertbare Daten zu den infusionsbedingten Reaktionen. Die wurden auch nicht mit der Stellungnahme nachgeliefert. Jetzt ist meine Frage, ob dazu noch Daten nachgeliefert werden könnten. Die zweite Frage ist: Wir haben gerade darüber gesprochen, warum sich der pharmazeutische Unternehmer ausgerechnet in dieser Studie entschieden hat, diese Dreifachkombination gegen die Zweifachkombination Carfilzomib/Dexamethason zu untersuchen und nicht gegen eine andere Kombination, vielleicht auch eine andere Dreifachkombination. Das wäre natürlich besonders interessant.

Danke schön. – PU, wer macht das? – Frau Floßmann, bitte.

Ich werde auf die erste Frage eingehen. Bei den infusionsbedingten Reaktionen haben wir im Studienprotokoll verschiedene Analysen präspezifiziert, zum einen die eingereichte Analyse mit dem preferred term infusion-related reaction und zum anderen die Gruppierung verschiedener Events in der AMQ Carfilzomib-assoziierte Infusionsreaktion und Daratumumabassoziierte Infusionsreaktionen. Zum Hintergrund: Hier wurden für die Gruppierung 126 preferred terms ausgewählt und vorab spezifiziert, die im Zusammenhang mit einer Infusion stehen können, aber nicht müssen. Das waren zum Beispiel Bluthochdruck oder niedriger Blutdruck, anaphylaktischer Schock, Beschwerden mit der Atmung etc. Diese 126 Begriffe wurden jeweils spezifisch für Carfilzomib und Daratumumab separat ausgewertet und gruppiert. So erklären sich auch die unterschiedlichen Ereignisraten, die wir zwischen den preferred term infusion-related reaction und der Gruppierung sehen. Was ich sagen möchte, ist: Die Auswertungen zu den infusion-related reactions beinhalten beides, Carfilzomib und Daratumumab in der Kombination KdD, und zeigen, dass hier im Kd-Arm genau dieselbe Ereignisrate, nämlich 2 Prozent, wie wir das in der ENDEAVOR-Studie schon mit Kd zeigen konnten, mit 2,2 Prozent vorhanden ist.

Danke schön, Frau Floßmann. – Jetzt ergänzend Herr Dr. Rieth.

Die Frage zur Vergleichstherapie: Für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie haben wir uns aus dem Korb der uns im Beratungsgespräch im Oktober 2019 genannten möglichen zVTs bedient. Für Kd hat der G-BA, das hatte ich im Eingangsstatement erwähnt, bereits einen beträchtlichen Zusatznutzen ausgesprochen – Vorteile in den Endpunkten im Vergleich zur Kombination mit Vd, und deshalb ein starker Vergleichsarm für die Studie. Es gibt sicherlich viele andere Möglichkeiten, aber wir haben uns wie gesagt, an dieser zVT orientiert.