Oral hearing: Blinatumomab (Neues Anwendungsgebiet: Akute lymphatische B-​Zell-Leukämie, rezidiviert oder refraktär, Ph+ CD19+)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausausschusses. Heute gibt es eine ganze Reihe von Anhörungen im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens. Wir beginnen mit Blinatumomab, akute lymphatische B-Zellleukämie, rezidiviert oder refraktär. Hier haben wir auf die Dossierbewertung des G-BA vom 3. Mai 2021 Stellungnahmen erhalten zum einen von Amgen als pharmazeutischem Unternehmer, von der DGHO und von GMALL, von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG, von Gilead Sciences GmbH, von Novartis Pharma GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für Amgen müssten da sein Frau Lebioda, Herr Dr. Rieth, Herr Dr. Schill und Frau Dr. Schrom, für die DGHO Herr Professor Wörmann und für DGHO und GMALL Frau Dr. Gökbuget, für Bristol Frau Rieder und Frau Leibold, für Gilead Herr Dr. Finzsch und Frau Dr. Flach, für Novartis Herr Dr. Stemmer und Frau Dr. Templin und Herr Dr. Rasch vom vfa. – Jetzt müssten alle aufgerufen sein. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst, wie es guter Brauch ist, dem pU die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses zu adressieren. Hierzu hat sich Herr Rieth gemeldet. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Bitte schön, Herr Dr. Rieth, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute mit Ihnen erneut über den Zusatznutzen von Blinatumomab in der Behandlung der rezidivierten oder refraktären Philadelphia-Chromosom-positiven ALL bei Erwachsenen, bei denen die Behandlung mit mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren fehlgeschlagen hat und die keine alternative Behandlungsoption haben, anhand des von uns eingereichten Dossiers, der erfolgten Nutzenbewertung und der dazugehörigen Stellungnahme zu diskutieren. Bevor ich auf die aus unserer Sicht bedeutendsten Aspekte für die heutige Anhörung eingehe, möchte ich gerne meine Kolleginnen und meinen Kollegen von Amgen vorstellen. Frau Dr. Schrom, die die Erstellung des Nutzendossiers koordiniert hat, und Frau Lebioda vertreten die Abteilung Marktzugang. Herr Dr. Schill ist von medizinischer Seite zuständig für Blinatumomab, und mein Name ist Dr. Achim Rieth, ärztlicher Leiter der medizinischen Abteilung, Bereich Hämatologie/Onkologie. Dieser Anhörung liegen die Daten der ALCANTARA-Studie sowie des historischen Vergleichs zugrunde. Für die nachfolgende Diskussion über das Ausmaß des Zusatznutzens von Blinatumomab sind für uns folgende drei Aspekte äußerst relevant: Erstens. Welcher therapeutische Bedarf besteht bei der rezidivierten Philadelphia-Chromosom-positiven ALL? Zweitens. Welche Ergebnisse hat die ALCANTARA-Studie mit Blinatumomab gezeigt? Drittens. Warum glauben wir, dass Blinatumomab bei der rezidivierten Philadelphia-Chromosom-positiven ALL einen geringen Zusatznutzen hat? Ich beginne mit dem therapeutischen Bedarf. Das Philadelphia-Chromosom entsteht durch eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22. Durch diese Translokation kommt es zu einem veränderten Fusionsprotein BCR-ABL mit dysregulierter Tyrosinkinase-Aktivität. In der Folge vermehren sich die betroffenen Zellen unkontrolliert und werden zu Tumorzellen. Das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms war früher mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Ansprechen und Überleben haben sich durch die Hinzunahme von Tyrosinkinase-Inhibitoren, der sogenannten TKIs, zur Chemotherapie und gegebenenfalls einer anschließenden allogenen Stammzelltransplantation deutlich verbessert. Mittlerweile werden Fünfjahresüberlebensraten von bis zu 60 Prozent erreicht. Rezidive bleiben jedoch nach wie vor ein großes klinisches Problem. Nach Versagen von zwei oder mehr TKIs sind die Patienten bislang nahezu austherapiert. Nicht selten kommt es dabei zu einer T315i-Mutation, bei der auch neuere TKIs wie Ponatinib meist nur eine kurze Remission erreichen können. Bedingt durch die Grunderkrankung, intensive Vortherapien zeigen weitere aggressive Chemotherapien außer ausgeprägten Nebenwirkungen meist keinen Effekt mehr. Die Heilungschancen sind äußerst gering, das Überleben sehr kurz. Aus diesem Grund werden neue Arzneimittel mit anderen Wirkmechanismen dringend benötigt, die auch nach TKI-Versagen eine erneute Remission und ein Überleben ermöglichen. Bei Blinatumomab handelt es sich, wie Sie wissen, um einen bispezifischen Antikörper, der die T-Zellen des Immunsystems mit den malignen B-Zellen zusammenführt, sodass die Tumorzellen vom Immunsystem zerstört werden. Blinatumomab kann somit eine TKI-Resistenz überwinden und bietet den nahezu austherapierten Patienten, bei denen mindestens zwei TKIs versagt haben, eine neue Chance. Ich komme zum zweiten Punkt, der ALCANTARA-Studie. In diese einarmige Zulassungsstudie wurden ausschließlich sehr intensiv vorbehandelte Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die eine extrem schlechte Prognose hatten. In ALCANTARA war fast die Hälfte bereits allogen vortransplantiert. 85 Prozent der Patienten hatten mindestens zwei TKI-Vortherapien, und bei mehr als einem Drittel der Patienten hatten sogar drei oder mehr vorherige TKIs versagt. Folgende Ergebnisse aus der Studie sind für die Ableitung des Zusatznutzens aus unserer Sicht relevant: Die Verlängerung des Überlebens von sechs Monaten unter Salvage-Therapie auf neun Monate unter Blinatumomab sowie die deutliche Reduktion des Sterberisikos um 17 Prozent, die Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, unter Blinatumomab im Vergleich zur Salvage-Therapie eine komplette Remission zu erreichen, unabhängig vom Alter der Patienten, die Erreichung einer kompletten MRD-Remission bei 40 Prozent der Patienten und eine gute und gegenüber Salvage-Chemotherapien deutlich verbesserte Verträglichkeit mit einem konsistenten Sicherheitsprofil. Aus all dem Gesagten resultiert eine Linderung bzw. Beseitigung der krankheitsspezifischen Symptome und somit gleichzeitig eine Erhöhung der Lebensqualität. Eine vergleichende Studie war nicht möglich, zum einen aufgrund der geringen Inzidenz. In Deutschland entsprechen jährlich nur circa zehn Patienten dem Anwendungsgebiet, zum anderen, da kein Therapiestandard in der Indikation existierte und für die Patienten auch nahezu keine Therapieoptionen bestehen. Dies hat auch die europäische Zulassungsbehörde so bestätigt. Wir haben daher die Ergebnisse der ALCANTARA-Studie im Nutzendossier zusätzlich mittels einer Propensitive-Score-Analyse mit einer retrospektiven Kohortenstudie verglichen. Der Vergleich ist aus unserer Sicht valide und sollte in der Nutzenbewertung herangezogen werden. Zusammenfassend sehen wir Blinatumomab somit als wichtige lebensverlängernde und gut verträgliche Therapieoption mit Zusatznutzen auch bei der seltenen rezidivierten Philadelphia-Chromosom-positiven ALL. Damit schließe ich und bedanke mich bei Ihnen, dass Sie uns die Zeit gegeben haben, diese für uns wichtigen Punkte vorzutragen. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen. Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Rieth, für diese Einführung und die Adressierung der für Sie relevanten Punkte. – Ich würde gerne die erste Frage an die Kliniker stellen. Wir haben gerade wieder gehört, dass sich die vorliegende Indikation auf eine fortgeschrittene Therapiesituation nach zwei Rezidiven, also mindestens zwei Rezidiven, bezieht. Fast die Hälfte der in die Studie ALCANTARA eingeschlossenen Patienten hatte zuvor bereits eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Wie schätzen Sie das kurative Potenzial einer solchen allogenen Stammzelltransplantation in dieser konkreten Behandlungssituation ein, und inwiefern wird das Potenzial dadurch beeinflusst, ob die Transplantation nach Erreichen einer kompletten Remission oder einer kompletten Remission mit partieller hämatologischer Erholung durchgeführt wird? Da muss man auch ein wenig das Zusammenspiel dieser beiden möglichen Behandlungsoptionen betrachten. Ich weiß nicht, wer dazu etwas sagen möchte. – Frau Gökbuget oder Herr Wörmann? – Ich sehe, Herr Wörmann hat sich gemeldet. Dann wären Herr Kuhn und Frau Pitura dran.

Guten Morgen! Vielleicht kann ich anfangen und Frau Gökbuget übernimmt dann mit den Details. Vielleicht zur Einordnung: Wir sind wahrscheinlich schon im Ultra-Orphan-Bereich. Wir haben hier die Subgruppe einer seltenen Erkrankung, die wir diskutieren. ALL ist schon selten und Philadelphia-Chromosom-positiv ist dann noch seltener. Ich glaube, das, was für uns wichtig war, ist, dass wir es, wie Sie es gerade beschrieben haben, hier mit einer ausgesprochen schwierigen, intensiv vorbehandelten Gruppe zu tun haben. Der größere Teil hat die Voraussetzung, dass sie sogar zwei TKIs bekommen hatten, erfüllt. Ganz wichtig, glaube ich, ist mir für die Einordnung: Es geht nicht alleine nur um die allogene Stammzelltransplantation. Wir haben für die Jüngeren auch mit den CAR-T-Zellen kuratives Potenzial. Wir gehen davon aus, dass die Qualität der Remission, die wir vorher erreichen, für das dann kurative Potenzial relevant ist. Es geht nicht nur darum, dass wir Patienten soweit bringen, dass sie allogen stammzelltransplantiert werden, vielleicht zum zweiten Mal, sondern auch, dass sie dann für eine CAR-T-Zell-Therapie geeignet sind. Die Indikation für das CAR-T-Zell-Produkt ist bisher nur für Patienten unter 25 Jahren zugelassen, aber wir sehen schon eine etwas größere Option. Insofern ist die reine Statistik hier, dass acht von 45 Patienten langfristig überlebt haben, für uns ein Riesenfortschritt, weil wir denken, sonst hätten wir wahrscheinlich keinen langfristigen Überlebensfall gehabt. Das würde ich dann vielleicht detailliert an Frau Gökbuget übergeben.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Gökbuget.

Vielen Dank für die Frage. – Ich denke, man muss wirklich zur Kenntnis nehmen, dass es in der ALCANTARA-Studie eine sehr heterogene Patientenpopulation war. Wie Sie schon erwähnt haben, war ein Teil der Patienten bereits vortransplantiert. Die zweite Transplantation in so einer Situation stellt eine ganz individuelle Entscheidung dar. Das hängt von der Konditionierung ab, vom Allgemeinzustand, vom Zeitpunkt der vorherigen Transplantation, von vielen Faktoren, Verfügbarkeit eines weiteren Spenders usw. Das ist eine Option, die allerdings in dieser Studie gar nicht so oft umgesetzt wurde. Das heißt, ein Teil der Patienten wurde dann auch nicht zweittransplantiert und ist trotzdem in Remission geblieben, zumindest für eine gewisse Zeit. Ansonsten ist es für das Outcome der Transplantation enorm wichtig, eine Remission zu erreichen und auch eine möglichst gute Remission. Das Interessante bei Blinatumomab – das trifft jetzt für die Philadelphia-negative und -positive ALL zu – ist, dass in der Regel, wenn die Patienten ansprechen, sie auch tief ansprechen, das heißt auch molekular eine Remission erreichen. Das ist sehr wichtig, auch unter Berücksichtigung der Tatsache, dass es sich bei der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL oft um ältere Patienten handelt und diese nur dosisreduziert konditioniert werden können und daher das Erkrankungsniveau vor der Transplantation besonders wichtig ist. Ich würde überhaupt keinen Unterschied machen zwischen CR und CR mit inkompletter Regeneration, weil das keine Bedeutung hat. Das ist im Grunde eine Frage des Zeitpunkts der Analyse, und man würde nie bei einem Patienten, der eine CR erreicht hat, aber nicht regeneriert hat zum Beispiel abwarten, dass er jetzt regeneriert, um dann erst zu transplantieren. Das würde keinen Sinn machen. Also, insofern würde ich das zusammenfassen und auch zusammenfassend sagen, dass das eine sehr interessante zusätzliche Therapieoption für die Patienten ist, eigentlich ganz analog zur Philadelphia-negativen ALL. Ich glaube, da können wir die Analogien schließen. Es gibt keinen biologischen Unterschied, warum Blinatumomab hier schlechter oder anders wirken sollte. Der einzige Unterschied ist im Grunde nur, dass hier durch die TKI noch eine weitere Therapieoption ins Spiel kommt. Aber ansonsten ist das analog.

Danke schön, Frau Gökbuget. – Jetzt habe ich Herrn Kuhn und dann Frau Pitura. – Herr Kuhn, GKV-SV, bitte.

Vielen Dank. – Guten Morgen zusammen! Ich hätte zuerst eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, das Anwendungsgebiet betreffend. Das wurde von der europäischen Arzneimittelagentur gegenüber dem ursprünglich beantragten Anwendungsgebiet deutlich enger zugelassen. Insbesondere sollen die Patienten keine alternativen Therapieoptionen mehr haben. Meine Frage an den Unternehmer ist: In der Studie wurden bei 73 Prozent der Patienten im Anschluss an die Studie noch Folgetherapien durchgeführt. Wie viele Patienten liegen in der ALCANTARA-Studie im Anwendungsgebiet und hatten tatsächlich keine alternativen Therapieoptionen mehr? Das wäre interessant für uns. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Kuhn. – Wer möchte für den pU? – Herr Dr. Schill, bitte.

Aus unserer Sicht, denke ich, liegen alle Patienten in der Studie im Rahmen des Anwendungsgebietes. Es handelt sich um Patienten, die mit dem Rücken zur Wand stehen. Frau Dr. Gökbuget und Herr Professor Wörmann haben es eingangs erwähnt: Diese Patienten waren intensivst vortherapiert, fast die Hälfte allogen transplantiert, ein Drittel hatte schon drei oder mehr TKIs vorbehandelt. Insofern hat man selbst nach Blinatumomab vielleicht noch die eine oder andere Therapie versucht, aber, wie gesagt, man steht mit dem Rücken zur Wand und dann versucht man alles, um das Überleben eines Patienten nochmals zu retten.

Danke schön, Herr Dr. Schill. – Herr Kuhn, zweiter Teil oder Nachfrage.

Vielleicht eine Nachfrage. – Ich finde das schon einen relevanten Unterschied zum Anwendungsgebiet, wenn die Patienten teilweise TKIs der zweiten Generation oder Ponatinib noch nicht eingesetzt hatten in der Studie, Blinatumomab bekommen haben und dann im Anschluss die TKI noch bekommen haben. Also, für mich liegt dieser Patient dann nicht in dem Anwendungsgebiet, das Sie jetzt von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen bekommen haben. Vielleicht eine Anschlussfrage, wenn ich darf: Zugelassen in Deutschland sind zumindest für Teile des Anwendungsgebietes auch Inotuzumab, Ozogamicin und Tisagenlecleucel. Das wurde schon angesprochen. Mich würde interessieren, wie viele Patienten in der Studie diese Therapie schon erhalten hatten, also für wie viele Patienten die möglicherweise noch infrage kommt. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Kuhn. – Zum ersten Teil hat sich jetzt ergänzend Frau Dr. Gökbuget gemeldet, zum zweiten Teil müsste dann der pU noch etwas sagen. – Bitte schön, Frau Dr. Gökbuget.

Vielen Dank. – Der Begriff „geeignete Therapie“ ist ein wenig akademisch. „Geeignet“ heißt auch, hier muss man irgendeine Erfolgschance haben. Natürlich kann man, wenn man hart argumentiert, sagen, wir können irgendeine eine Chemotherapie machen. Aber das ist nichts, was in der Situation viel bringen würde. Das heißt also, man muss genau abwägen, und da gibt es für alle Optionen in der Situation immer Für und Wider. Bei der Wahl eines weiteren TKIs kann zum Beispiel die Frage der Komorbiditäten eine Rolle spielen. Viele TKIs sind nicht geeignet, zum Beispiel bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen, zum Beispiel Ponatinib. Für Inotuzumab wäre dann die Überlegung: Soll im unmittelbaren Anschluss eine Transplantation stattfinden? Hier könnte das Problem der VOD ins Spiel kommen. Man kann da keine Schwarz-Weiß-Antwort finden, sondern das ist ein komplexer Entscheidungsprozess, in dem es in dieser kleinen begrenzten Patientengruppe, die wirklich in einer sehr schweren Situation ist, extrem wichtig ist, dass man Alternativen hat. Das zeigt wirklich die praktische Erfahrung, wie komplex diese Fälle dann im Einzelfall sind. Auch die Fortsetzung von TKI zum Beispiel kann sinnvoll sein; denn es kann verschiedene Subklone der ALL geben. Einer reagiert möglicherweise noch auf die TKI, aber andere Klone wachsen hoch, und da braucht man einen alternativen Wirkmechanismus. Also, ich hoffe, dass das etwas mehr erklärt, wie schwierig das im Einzelfall ist.

Danke schön. – Herr Kuhn, erster Teil damit abgehandelt, bevor ich zum zweiten gehe? – Herr Wörmann, Sie hatten sich noch ergänzend gemeldet.

Von meiner Seite nur ganz kurz, damit die CAR-T-Zellen nicht im falschen Fahrwasser landen. Wenn ich richtig weiß, ist die Studie 2017 abgeschlossen worden. Das war vor der Zulassung von Tisagenlecleucel. Es geht hier um jüngere Patienten für Tisagenlecleucel, formal unter 25, und das waren in der Studie unter 10 Prozent der Patienten. Wir finden das wichtig, weil es eine Perspektive ist. Wenn sich die CAR-T-Zellen bei der ALL so bewähren, wie das im Moment bei den jungen Patienten aussieht, dann brauchen wir das als Bridging, und deshalb ist es wichtig, das als Perspektive aufzuzeigen. Aber ich glaube, das beeinflusst im Moment nicht die Bewertung der vorliegenden Daten.

Danke schön. – Frau Gökbuget, noch mal ergänzend?

Ich wollte auch nur aus der praktischen Erfahrung sagen, dass diese Therapie für die Philadelphia-positive ALL aktuell überhaupt keine Rolle spielt, weil das, wie gesagt, überwiegend ältere Patienten sind, und es stellt keine Alternative dar.

Okay, danke schön. – Zweiter Teil der Kuhn’schen Frage an den pU. Wer möchte? – Herr Dr. Schill.

Ich möchte auch hervorheben, dass es sich um eine sehr, sehr kleine Patientenpopulation handelt, wie eingangs von Herrn Rieth schon erwähnt. Wir sprechen hier von etwa zehn Patienten, die jährlich für die Therapie mit Blinatumomab bei Versagen von zwei TKIs in Betracht kommen. Zur Frage der Nachbehandlung in der ALCANTARA-Studie mit Inotuzumab: Das waren zwei Patienten die hier noch Inotuzumab nach Blinatumomab erhalten hatten. Da muss man bei jedem einzelnen Patienten individuell abwägen, ob Inotuzumab infrage kommt. Inotuzumab wie auch die CAR-Ts, über die wir schon gesprochen haben, haben die eine oder andere mitunter sehr schwere Nebenwirkung, wie die VOD, eine okklusive Erkrankung bei Inotuzumab nennen, bei CAR-T-Zellen schwere neurologische Nebenwirkungen oder Cytokine Release Syndrome, sodass diese Therapien auch nicht für jeden Patienten infrage kommen und Blinatumomab hier eine wichtige alternative Therapieoption darstellt.