Oral hearing: Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, HER2+, metastasiert oder lokal rezidiviert (inoperabel), Erstlinie, Kombination mit Docetaxel)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Für diejenigen, die jetzt neu hinzugekommen sind, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im Stellungnahmeverfahren; wir haben jetzt dreimal hintereinander für die nächsten gut zwei Stunden Pertuzumab und Trastuzumab in verschiedenen Anwendungsgebieten. Wir beginnen mit der Behandlung des metastasierten oder lokal rezidivierenden inoperablen HER2positiven Mammakarzinoms und haben im Stellungnahmeverfahren hierzu Stellungnahmen zur Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April 2021 erhalten: zum einen von Roche Pharma, zum anderen von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dann von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von der Deutschen Gesellschaft für Senologie, von Daiichi Sankyo Deutschland, von Seagen Germany GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss leider bei jeder der drei Anhörungen, die jetzt nacheinander kommen, die Anwesenheit feststellen, wobei bei Roche, glaube ich, immer die Stammbesatzung an Bord bleibt. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Frau Dr. Scherer, Frau Dr. Tangermann, Frau Dr. Chizari und Frau Klawitter da sein – guten Morgen. Dann müssten dabei sein Herr Professor Ludwig und Herr Professor Emons von der AkdÄ, außerdem Herr Professor Hartkopf von der Deutschen Gesellschaft für Senologie, Frau Professor Lüftner und Herr Professor Wörmann von der DGHO – Herr Wörmann ist uns abhandengekommen; da machen wir mal ein Fragezeichen, eben gerade war er noch da –, dann Herr Altmann von Seagen – Herr Altmann ist nicht da –, außerdem von Seagen Herr Dr. Koch, Herr Dr. Ratsch und Herr Dr. Menzler von Daiichi sowie Herr Dr. Rasch vom vfa – wunderbar. – Herr Wörmann, sind Sie mittlerweile wieder zu uns gestoßen? – Nein, ist noch nicht da; aber wir können trotzdem beginnen. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte einzugehen, die in der Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April adressiert worden sind. Danach machen wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das hier? – Bitte im Chat melden oder einfach das Wort ergreifen. – Frau Dr. Scherer, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Plenums! Wir bedanken uns, dass wir die wichtigsten Aspekte zur Bewertung der subkutanen Fixdosiskombination von Pertuzumab und Trastuzumab darlegen dürfen. Zunächst stelle ich kurz meine Kolleginnen vor. Da ist Frau Dr. Chizari; sie ist Fachärztin und vertritt die medizinische Abteilung. Frau Klawitter steht für alle statistischen Fragen zur Verfügung. Frau Tangermann war für die Erstellung des Dossiers zuständig. Mein Name ist Jutta Scherer; ich bin ebenfalls Ärztin und mit meinem Team hauptsächlich für onkologische Dossiers bei Roche zuständig. Aufgrund der aktuellen Corona-Situation nehmen wir alle aus unseren jeweiligen Homeoffices an der Anhörung teil. Heute geht es um den HER2-positiven Brustkrebs. Die duale Blockade des HER2-Rezeptors ist eine etablierte Therapieoption. Sie hat einen bedeutenden Stellenwert in der Erstlinientherapie des metastasierten Brustkrebses, in der neoadjuvanten und in der adjuvanten Behandlung. Der Stellenwert spiegelt sich in den nationalen und internationalen Leitlinien wider. Weltweit wurden seit der ersten Zulassung vor knapp acht Jahren knapp 500.000 Brustkrebspatientinnen mit der dualen HER2-Blockade behandelt. Die subkutane Fixdosiskombination ist eine gebrauchsfertige Lösung. Arzt und Patient haben entsprechend ihrer Präferenz jetzt eine Alternative zur i.v.-Applikation zur Verfügung. Aus Sicht des Patienten ist die persönliche Zeitersparnis der größte Vorteil. Zur Bewertung der subkutanen Fixdosiskombination haben wir die pivotalen Studien der intravenösen freien Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab herangezogen. Die mit der EMA abgestimmte Studie FeDeriCa belegt, dass die subkutane Fixdosiskombination mit der freien intravenösen Gabe von Pertuzumab und Trastuzumab bioäquivalent ist. Der Bioäquivalenznachweis gilt unabhängig von den zugelassenen Indikationen. Die pivotalen i.v.-Studien sind neben der Bioäquivalenzstudie FeDeriCa die Grundlage für die Zulassung der subkutanen Fixdosiskombination. Damit sind die i.v.-Studien auch die Evidenzgrundlage für die Beurteilung des Zusatznutzens der subkutanen Darreichungsform. Pertuzumab hat einen großen Stellenwert in der Erstlinientherapie des metastasierten HER2-positiven Brustkrebses. Das ist auf die Ergebnisse der CLEOPATRA-Studie zurückzuführen. Die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab senkt das Sterberisiko hier um 34 Prozent im Vergleich zur Behandlung mit Trastuzumab. Der Überlebensvorteil hat sich in der explorativen Analyse zum letzten Datenschnitt nach acht Jahren nochmals bestätigt: Die Therapie mit Pertuzumab plus Trastuzumab verlängert das Gesamtüberleben um 16,3 Monate. Das Auftreten der PFS-Ereignisse verringerte sich um 38 Prozent bei gleichbleibender Lebensqualität und ohne therapielimitierende Sicherheitssignale. Wir sehen darin einen erheblichen Zusatznutzen. Die Übertragbarkeit der Studienergebnisse von den i.v.-Studien auf die subkutane Fixdosiskombination ist durch die Zulassung bestätigt. Die zugelassenen Indikationen sind für beide Darreichungsformen identisch; die zur Behandlung infrage kommenden Patienten sind ebenfalls identisch. In beiden Darreichungsformen sind die gleichen Wirkstoffe enthalten, und der klinische Zusatznutzen gilt deshalb gleichermaßen für die subkutane Fixdosiskombination wie für die intravenöse freie Kombination von Pertuzumab mit Trastuzumab. Die Fixdosiskombination ist eine gebrauchsfertige Lösung als Alternative zur i.v.-Gabe. Arzt und Patient können individuell auswählen, und aufgrund der Zeitersparnis bevorzugen die Patienten die subkutane Variante. – Zunächst vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Danke schön, Frau Scherer. Herzlichen Dank für diese Einführung. – Ich gebe die Fragerunde frei. Wer möchte beginnen? – Niemand? – Doch. Herr Kaiser, IQWiG, bitte.

Ich möchte kurz Stellung nehmen zu der Fragestellung, gegen was in diesem Verfahren verglichen wird. Sie haben jetzt in Ihrer Einführung der Firma Roche eine allgemeine Darlegung für die Bioäquivalenz der Fixkombination subkutan gegenüber der bisherigen zugelassenen freien Kombination vorgetragen, anwendungsgebietsunabhängig. Wir beschränken uns in dieser Anhörung auf das metastasierte Mammakarzinom. Da haben Sie die CLEOPATRA-Studie erwähnt, die für den G-BA und auch in der vorgeschalteten Bewertung des IQWiG zur Feststellung eines Zusatznutzens geführt hat. Die Konsequenz des Ganzen ist, dass entsprechend Pertuzumab auch als zweckmäßige Vergleichstherapie in diesem Indikationsgebiet angewandt wurde. Es ist nichts Ungewöhnliches und Neues, dass eine Zusatznutzenbewertung dazu führen kann, dass das bewertete Arzneimittel selbst zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wird. Genau das ist hier geschehen, nämlich 2013 – das ist inzwischen fast acht Jahre her; man kann es schon fast als Geschichte der Medizin bezeichnen –, und es ist deswegen auch klar und eindeutig, dass in diesem Indikationsgebiet Pertuzumab in der entsprechenden Kombination die Vergleichstherapie ist. Insofern ist es noch mal wichtig zu sagen: Ihre Ausführungen beziehen sich nicht auf einen Vergleich gegenüber der freien Kombination mit Pertuzumab, sondern Ihre Ausführungen bezogen sich auf die CLEOPATRA-Studie, die genau diese Fragestellung nicht untersucht hat. Insofern liegen also für die Bewertung der Fixkombination gegenüber der freien Kombination für die vorliegende Indikation metastasierter Brustkrebs von Ihrer Seite keine Daten vor, und deswegen unsere Feststellung: Zusatznutzen nicht belegt. Das gilt immer für die konkrete Fragestellung gegenüber der konkreten Vergleichstherapie. – So weit, so gut.

Sollen wir Sportreporter imitieren? – Wo ist Hecken?

Hecken ist hier. Mir ist gerade gesagt worden, dass ich stumm bin. – Frau Dr. Tangermann hatte sich als Erste gemeldet, ich nehme an, als Reaktion auf Herrn Kaiser. Dann kommt Herr Professor Ludwig, dann Frau Professor Lüftner. Außerdem stelle ich fest, dass Herr Wörmann seit 11:10 Uhr unter uns weilt und eben gerade diesen Zwischenruf mit dem Sportreporter gemacht hat, damit der auch zuzuordnen ist. – Bitte schön, Frau Dr. Tangermann.

Vielen Dank. – Ich möchte jetzt gerne kurz Stellung beziehen zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Herr Kaiser, die Sie angesprochen haben. Wir sind uns selbstverständlich dessen bewusst, dass die duale Blockade gerade im metastasierten Brustkrebs einen besonderen Stellenwert sowohl in der Versorgungsrealität als auch in den Leitlinien einnimmt, weil sie eben einen so besonderen klinischen Nutzen für die Patienten bringt und zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens von 16,3 Monaten führt. Wir sind der Überzeugung, dass die Bioäquivalenz, die wir durch die Studie FeDeriCa belegt hatten, zeigt, dass der klinische Nutzen beider Darreichungsformen für die Patienten derselbe ist und dass somit auch die fixe subkutane Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab denselben klinischen Nutzen für die Patienten bringt, also eben auch die Verlängerung des Gesamtüberlebens von 16,3 Monaten.

Danke schön. – Herr Professor Ludwig, bitte.

Ich würde kurz die Position der AkdÄ darstellen und dann an Herrn Professor Emons als in dem Gebiet erfahrenen gynäkologischen Onkologen weiterleiten. Die AkdÄ kann sich eigentlich weitgehend dem anschließen, was Thomas Kaiser bereits gesagt hat: Wir halten die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht für geeignet, um daraus einen Zusatznutzen abzuleiten, und wir denken auch, dass die drei erwähnten Studien – CLEOPATRA, die PUFFIN-Studie und dann die FeDeriCa-Studie – insofern nicht geeignet sind, als in zwei dieser Studien kein Vergleich subkutan versus intravenös vorgenommen wurde und in der FeDeriCa-Studie letztlich eine für die jetzige Fragestellung relevante Randomisierung nicht erfolgt ist, weil es sich um ein unterschiedliches Patientenkollektiv gehandelt hat. Einleitend ist vom pharmazeutischen Unternehmer die Zeitersparnis für die Patientinnen erwähnt worden. Dazu wird sich Herr Professor Emons noch kurz äußern. Ich denke, aufgrund der vorgelegten Daten hat die AkdÄ keinen Zusatznutzen dieser Kombination erkannt, weil einfach die entsprechenden Vergleiche fehlen. – Ich würde dann weiterleiten an Herrn Professor Emons.

Danke schön, Herr Professor Ludwig. – Dann Herr Professor Emons.

ich kann dazu eigentlich wenig ergänzen. Wir sind alle dankbar für das Vorhandensein der dualen Blockade. Das ist ein großer Gewinn für unsere Patientinnen. Man hätte das durchaus jetzt miteinander vergleichen müssen, subkutan versus intravenös. Das wäre ein korrekter Vergleich für den Nachweis eines Zusatznutzens gewesen. Der Zeitgewinn für die Patientin alleine ist eher marginal: Sie muss auch nach der subkutanen Gabe überwacht werden. Nach aller klinischen Erfahrung sind es sehr, sehr wenige Patientinnen, die wegen 20 Minuten oder einer halben Stunde Zeitgewinn dann eine Therapie bevorzugen, deren zusätzlicher Nutzen nicht in der erforderlichen Form belegt ist.

Danke schön, Herr Professor Emons. – Jetzt habe ich Frau Professor Lüftner, dann Herrn Kaiser und anschließend Frau Dr. Chizari. – Frau Lüftner, bitte. – Frau Lüftner, Sie sind jetzt auch stumm. Wo ist Lüftner? – Wer war das damals, Herr Wörmann, der da abhandengekommen war? – Wo ist Behle, oder was?

Wo ist Behle, oder was? – Ja.

Das war beim Laufen, und auf einmal war er fort. Nur, das ist jetzt ein Dialog zwischen den Älteren unter uns, die damals so etwas noch in Schwarz-Weiß gesehen haben.

Nein, das war damals schon in Farbe.

War das schon in Farbe? Aber nicht bei uns im Westerwald, Herr Wörmann. Sie waren immer in der Metropole, aber bei uns, von Wölfen umringt am Schwarz-Weiß-Fernseher – – So, Frau Professor Lüftner, bitte schön.

Ich habe gerade sehr viel Spaß. – Obwohl ich die Argumentationsführung der Kollegen sehr gut nachvollziehen kann, hätte man sich gewünscht, dass eine FeDeriCa-Studie vielleicht auch metastasierte Patientinnen eingeschlossen hätte. Nun darf ich Ihnen sagen, was ich sehe: Ich sehe erhebliche Zeitersparnis. Als ich mit der Verfügbarkeit der subkutanen Fixkombination bei meinen Schwestern ankam, sind danach die Schwestern in jedes Zimmer gelaufen, zu jedem Doktor, der Patientinnen mit metastasiertem oder auch nicht metastasiertem Brustkrebs behandelt, um sie sozusagen anzuhalten, umgehend das Protokoll für alle Patientinnen zu ändern, eben weil es eine solche Zeitersparnis ist. Wir dürfen nicht nur rein die Infusionszeiten für ein Trastuzumab oder Pertuzumab rechnen, sondern mit dem Vorbereiten, dem Anstechen des Ports, dem Wechseln und dem Heruntermachen in einer Einheit mit einem kompletten Durchsatz sind es locker eineinhalb Stunden, die die Patientinnen sparen, und in einer COVID-Zeit war das ein Segen. Das will ich einfach nur einmal sagen. Man kann das nicht kleinreden, dass die Chair Time hier bedingt kurz ist. Sie ist so lang, dass wir alle unsere Patientinnen umgestellt haben. – Danke.

Danke schön, Frau Professor Lüftner. – Herr Kaiser, dann Frau Dr. Chizari und dann Herr Jantschak. – Herr Kaiser, bitte.

Ich will noch einmal auf die Äußerung von Frau Tangermann eingehen. Sie haben beschrieben: Gerade weil die lose Kombination einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens hat und Bioäquivalenz gezeigt wurde, hat die Fixkombination auch einen Vorteil gegenüber dem Gesamtüberleben. – Das ist alles nachvollziehbar für einen anderen Vergleichsmaßstab, und es ist mir jetzt noch unklar, ob Sie behaupten, dass die Fixkombination einen Vorteil von 16 Monaten gegenüber der freien Kombination hat, oder ob Sie behaupten, dass die Fixkombination einen Vorteil gegenüber eben nicht der dualen Blockade hat – davon gehe ich aus, weil die die CLEOPATRA-Studie nehmen –, und selbstverständlich – hier geht es ja um die Frage der zweckmäßigen Vergleichstherapie – ergibt es dann, wenn die duale Kombination die Vergleichstherapie ist, keinen Sinn, Daten aus einem Vergleich einer dualen mit einer nichtdualen Blockade heranzuziehen, um von einem Zusatznutzen zu sprechen. Vielmehr müssen Sie dann einen Vergleich der beiden dualen Blockaden untereinander machen. Und Bioäquivalenz bedeutet doch – so haben Sie es zumindest gerade beschrieben –: Sie sehen hier überhaupt keinen Unterschied, Sie sehen hier keinerlei Unterschied. Deswegen, einfach nur, damit gar keine Verwirrung entsteht: Diese 16 Monate sind eine Aussage, die sich auf eine ganz andere Vergleichstherapie bezieht, nicht auf die lose Kombination der dualen Blockade.

Danke schön, Herr Kaiser. – Frau Dr. Tangermann vom pU dazu.