Oral hearing: Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, HER2+, lokal fortgeschritten oder entzündlichem oder früh mit hohem Rezidivrisiko, neoadjuvante Therapie, Kombination mit Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen an die Neuzugänge im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im Stellungnahmeverfahren wiederum zu Pertuzumab und Trastuzumab, diesmal in der neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko. In diesem Verfahren haben wir Stellungnahmen zur Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April 2021 zum einen von Roche Pharma erhalten, zum anderen von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von der Deutschen Gesellschaft für Senologie, von Bristol-Myers Squibb, Daiichi, MSD Sharp & Dohme sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss auch hier wieder die Anwesenheit feststellen. Für Roche sind wieder Frau Dr. Scherer, Frau Dr. Tangermann, Frau Dr. Chizari und Frau Klawitter da. Ist Herr Professor Wörmann da?

Der kommt schon wieder!

– Er kommt schon wieder, genau. Frau Lüftner ist aber da. Wo sehe ich Herrn Professor Hartkopf? – Er wählt sich auch noch ein. Dann müssen wir halt „Wo ist Wörmann, und wo ist Hartkopf?“ machen. – Für MSD haben wir wieder Frau Schubert und Frau Miller, außerdem Herrn Ellis und Frau Rupp von Bristol. Herr Dr. Ratsch ist auch noch da, ebenso Herr Dr. Menzler. Auch Herr Dr. Rasch vom vfa ist noch da. Dann würde ich Ihnen – ich vermute, wieder Frau Dr. Scherer – zuerst das Wort zur Einführung geben. Dann gucken wir noch mal, ob Herr Wörmann und Herr Hartkopf da sind, und dann gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. – Bitte schön.

Danke schön, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Mitglieder des G-BA! Wir sind jetzt bei der neoadjuvanten Behandlung des HER2-positiven Brustkrebses mit hohem Rezidivrisiko. Das ist ein kuratives Setting. Die therapeutischen Ziele lassen sich mit Zerstörung der Mikrometastasen, Verbesserung der Operabilität, Verhinderung von Rezidiven und der frühzeitigen Beurteilung des Behandlungserfolges charakterisieren, um die bestmögliche weitere Therapie auszuwählen. Das wichtigste Therapieziel bleibt die Heilung. Der erste messbare Endpunkt für den Therapieerfolg ist die totale pathologische Komplettremission (tpCR). Die tpCR beschreibt die Abwesenheit von Tumorzellen im resezierten Brustgewebe und in den Lymphknoten. In der Studie NeoSphere war die tpCR der primäre Endpunkt. Gegenüber der Therapie mit Trastuzumab alleine verdoppelt die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab fast die tpCR-Rate bei einer absoluten Zunahme um 17,8 Prozent. Das ist ein klinisch relevanter Unterschied. Das tpCR reduziert das Rezidivrisiko und ist mit einem längeren Überleben verbunden. Man weiß, dass sich die Überlebenschance für den Patienten verbessert, wenn die tpCR erreicht ist. Vor allem aber dient sie als Entscheidungskriterium für die postoperative medikamentöse Therapie beim HER2-positiven Brustkrebs. Patienten ohne tpCR, also die mit der schlechteren Prognose, werden laut Leitlinie mit Trastuzumab Emtansin behandelt, was impliziert heißt, auch mit Chemotherapie, und die Patienten mit tpCR, also die mit der besseren Prognose, erhalten Pertuzumab plus Trastuzumab. Deshalb betrachten wir die Ergebnisse der Studie NeoSphere als patientenrelevant und sehen hier einen beträchtlichen Zusatznutzen. Die Studie FeDeriCa hat die Bioäquivalenz zwischen der subkutanen Gabe und der i.v.-Gabe gezeigt. Damit lässt sich der Zusatznutzen für uns auf die subkutane Fixdosiskombination übertragen. In Bezug auf die unerwünschten Ereignisse gibt es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen in der Studie NeoSphere, bezogen auf Therapieabbrüche wegen schwerer oder schwerwiegender Ereignisse, weder, wenn man die Studienphasen getrennt betrachtet, noch, wenn man sie zusammen betrachtet; denn die IQWiG-Annahme, dass allen Therapieabbrüchen schwere oder schwerwiegende UEs zugrunde liegen, ist nicht korrekt. Das zeigen die Fälle, die wir im Detail berichtet haben. Daraus geht auch hervor, dass kein Zusammenhang mit Pertuzumab besteht. Die Zulassungsbehörde sieht das genauso und hat das Nutzen-Risiko-Verhältnis entsprechend positiv eingeordnet. Rückblickend hat sich die positive Einschätzung in der Neoadjuvanz bestätigt; das Nebenwirkungsprofil ist gut bekannt, und es gibt keine gesonderten Auflagen der Behörden für ein Monitoring von Nebenwirkungen. Die Vorteile der dualen Blockade sind unabhängig von der Darreichungsform, und entsprechend der Patientenpräferenz können beide vorhandenen Formen, die lose intravenöse und die subkutane, alternativ im Alltag eingesetzt werden. – Danke schön.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Scherer, für diese Einführung. – Ich stelle fest, Herr Wörmann ist seit 11:47 Uhr zugeschaltet. Ich frage noch mal: Herr Professor Hartkopf, sind Sie mittlerweile auch da? – Nein, noch keine Rückmeldung. Dann hätte ich die erste Frage an die Kliniker. Haben sich bezüglich des Endpunktes „pathologische Komplettremission“ – darüber haben wir schon häufiger gestritten – zwischenzeitlich neue wissenschaftliche Erkenntnisse ergeben, die unter Umständen dafür sprechen könnten, diese pathologische Komplettremission als validen Endpunkt für die Nutzenbewertung zu berücksichtigen? Frau Scherer hat das gerade auch getan und darauf abgehoben. Insofern erbitte ich zwei, drei Takte dazu, auch zur Einordnung der Dossierbewertung des IQWiG. Dann die zweite Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Das hat mich ein bisschen erstaunt: Trotz der gezeigten Nicht-Unterlegenheit der Fixkombi mit der Studie FeDeriCa hat die EMA Langzeitdaten zur Wirksamkeit verlangt. Können Sie mir die dahinter liegende Rationale einfach noch erklären? Wir haben jetzt eben auch schon darüber diskutiert, dass wir da eigentlich eine Vergleichbarkeit sehen. Deshalb erstaunt mich diese Forderung der EMA nach den Wirksamkeitsdaten. – Aber zunächst mal an Frau Lüftner und Herrn Wörmann zu der pathologischen Komplettremission und dann gerade zu dieser formalen Frage. – Frau Professor Lüftner.

Ich denke mal, die Datenlage zur pCR hat sich nicht entscheidend geändert. Ich sehe es immer noch als einen ganz wichtigen Surrogatparameter. Wenn man sich jetzt auf dem amerikanischen Krebskongress, der gerade parallel läuft, sich noch mal sämtliche Ergebnisse zu pCR versus nicht-pCR anschaut, dann ist bei allen Subgruppen des Mammakarzinoms ganz klar, dass die pCR-Patienten einfach diejenigen mit dem guten Outcome sind, sogar unter den schlechtesten Subgruppen, was dazu führt – und das ist eine Interpretation, dazu gibt es keine randomisierten Studien –, dass bei Erreichen einer pCR erste Stimmen laut werden, zu deeskalieren, das heißt, bei einer pCR es immerhin der Patientin anheimzustellen, zum Beispiel nur mit Trastuzumab und nicht mit dualer Blockade weiterzuarbeiten. Ich persönlich gehöre nicht dazu; aber es gibt Stimmen, dass man bei einer pCR deeskalieren kann. Insofern ist das eine Frage der Wertung; das ist keine Frage der randomisierten Daten.

Herzlichen Dank, Frau Professor Lüftner. – Herr Kaiser, Sie hatten sich gemeldet; ich nehme an, dazu.

Genau, ja, weil es, glaube ich, wichtig ist, nochmals zwei Dinge dazu festzustellen. Das eine ist Folgendes. Frau Lüftner, Sie haben ja beschrieben, es gibt im Grunde genommen keine wesentlichen neuen Daten, und der entscheidende Punkt ist eben: Es gibt keine Daten, die die negative Beurteilung aus der Publikation aus 2014, die die gesamte Evidenz zum Thema Surrogatvalidierung zusammengetragen hat, belegten, wobei die Zusammenfassung der in Lancet veröffentlichten Publikation ist. Unsere Analyse konnte die pCR eben gerade nicht als Surrogat validieren. Eine solche neue Analyse, neue Daten gibt es eben nicht. Das, was Sie beschrieben haben, sind individuelle Korrelationen, aber nicht Studieneffekte. Das gab es damals auch schon; das ist ja im G-BA-Beschluss und in den Tragenden Gründen ausführlich diskutiert worden. Und damit ich da nicht missverstanden werde, ohne jetzt genau die Dinge miteinander zu vergleichen: Es gibt natürlich auch eine Individualkorrelation, dass Patientinnen, die älter sind, ein höheres Sterberisiko haben. Das sieht man in solchen Individualkorrelationen auch. Die entscheidende Frage ist, ob Sie durch ein konkretes Erreichen in einer Therapiestudie und einen Unterschied bezüglich der pCR in Studien, Unterschiede bezüglich des Langzeiterfolges sehen. Und genau das sehen Sie nicht. Es ist quasi die Devalidierungsstudie, die 2014 veröffentlicht wurde und von der es auch keine neuen Daten gibt oder zu der es keine Daten gibt, die das ändern.

Danke schön, Herr Kaiser. – Herr Professor Wörmann.

Es ging jetzt ein bisschen durcheinander, glaube ich, Herr Kaiser, bezüglich Metaanalysen und Individualstudien. Aber das muss ich, glaube ich, jetzt hier niemandem vorführen. Ich glaube, der kritische Punkt für uns ist: Das ist die einzige der drei Indikationen, die wir hier diskutieren, bei der es einen Vergleich zumindest bezüglich klinischer Daten gibt, was die pathohistologischen Remissionen angeht, wo eine Gleichheit da ist und wo eine randomisierte Studie durchgeführt wurde. Das zeigt zumindest, dass die Annahme, die wir zurzeit haben und die vorhin präsentiert wurde, zutrifft, dass es auf der klinischen Seite kein Nachteil zu sein scheint, wenn das subkutane Applizieren der Kombination der intravenösen oder losen Kombination gleichgesetzt wird. Das ist schon ein relevanter Punkt für uns, jetzt über Biomarker oder über Talspiegel hinaus. Etwas ärgerlich finde ich hierbei, dass der klinisch erlebte Vorteil für die Patientinnen mit der Lebensqualität nicht erfasst werden konnte oder nicht erfasst wurde. Das würden wir für einen sehr relevanten Punkt gehalten haben, den man, glaube ich, auch in einer Bewertung hätte berücksichtigen können.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Jetzt noch mal zum zweiten Teil der Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Wie gesagt, ich finde es erstaunlich, wieso die EMA eben hier trotz der gezeigten Nicht-Unterlegenheit noch Wirksamkeitsdaten sehen will. Haben Sie dafür eine Erklärung oder eine Rationale? Ich glaube, die Daten sollen im IV. Quartal 2023 vorliegen. – Frau Klawitter.

Danke schön. – Ich würde kurz das Design der FeDeriCa beschreiben. Wir haben hier als primären Endpunkt die Pharmakokinetik untersucht, die Serumtalspiegel und die Nicht-Unterlegenheit. Als weitere sekundäre Endpunkte wurden auch klinische Parameter erfasst, wie eben am Ende der Neoadjuvanz die tpCR und im weiteren Verlauf Endpunkte wie DFS, IDFS, OS, EFS. Die werden wir halt dann am Ende der Studie final auslesen, und diese Daten werden dann der EMA zur Verfügung gestellt, quasi als doppelter Boden, nenne ich es jetzt mal – die Wirksamkeit bzw. die Bioäquivalenz wurde ja mit dem primären Endpunkt gezeigt – , sodass dann auch wirklich alles vergleichbar ist. Das zeigen diese Endpunkte.

Okay. Danke schön. – Weitere Fragen, bitte. – Herr Kaiser, bitte, dann Herr Jantschak.

Ich habe eine kurze Nachfrage zu der Einleitung der Firma Roche zum Thema unerwünschte Ereignisse, weil Sie beschrieben haben, es gebe kein statistisch signifikantes Ergebnis bezüglich der Abbrüche wegen UE. Sie haben das mit Abbrüchen wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in Verbindung gebracht. Die Feststellung, die wir machen, ist ja nicht eine, die sich alleine auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bezieht, sondern auf Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse insgesamt, von denen dann zwei Drittel schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind. Also, da einfach nur noch mal zur Nachfrage: Sie beziehen das auf eine Analyse nicht aller Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse, sondern auf eine Analyse, wenn man allein die Abbrüche wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrachtet? Vielleicht nur zur Erläuterung, dass da keine Verwirrung entsteht: Die Zuordnung der Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse zur Kategorie schwerwiegend erfolgt aufgrund der Mehrheit dieser Ereignisse. Das ist ein ganz übliches Vorgehen in vielen, vielen Bewertungen. Aber wir betrachten schon die Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse insgesamt; deswegen noch mal die Nachfrage: Die Aussage „kein statistisch signifikantes Ergebnis“ bezieht sich auf eine Subauswertung allein der Abbrüche wegen schwerwiegender, richtig?

Frau Klawitter, bitte.

Danke. – Sie haben recht, wir haben sechs Fälle in der Studie identifiziert. Das ergibt ein signifikantes Ergebnis. Allerdings sind wir der Meinung, dass man hier eben differenziert betrachten sollte, also zum einen: „Handelt es sich um schwerwiegende Ereignisse oder eben nicht?“, und zum anderen auch noch einmal in den einzelnen Studienphasen. Wir haben ja die neoadjuvante Phase, in der man sich gegen eine zVT vergleicht, wohingegen in der adjuvanten Phase alle Patientinnen dasselbe bekommen, also die gleiche Medikation. Wir können gerne auf die einzelnen Fälle noch mal eingehen und sie dazu beschreiben. Dazu würde ich gerne an meine Kollegin Frau Chizari übergeben. Aber das ist letztendlich unsere Position dazu.

Danke schön. – Frau Chizari, wenn Sie ergänzen möchten.

Ja, gerne. – Von den sechs Fällen waren die entsprechenden Ereignisse bei vier Patienten schwer oder schwerwiegend. Schaut man sich diese sechs Fälle noch mal im Detail an, dann sieht man, dass in einem Fall eine Hypersensitivität auf Docetaxel vorlag, die eben zum Abbruch geführt hatte, aber eben nicht aufgrund der dualen Blockade. Das andere ist eine strangulierte abdominelle Hernie, eben auch nicht mit der Anti-HER2-Therapie in Zusammenhang zu bringen. Dann gibt es noch vier Fälle, die auf eine linksventrikuläre Dysfunktion zurückzuführen sind, wobei nur ein Fall die duale Blockade betrifft und in der neoadjuvanten Phase stattgefunden hat; die Kardiotoxizität ist eine bekannte Nebenwirkung der Anti-HER2-Therapien, sodass das erklärbar ist.

Danke schön. – Frau Müller dazu, dann Herr Jantschak.

Vielen Dank. – Ich wollte einfach noch einmal etwas klarstellen. Dieser Endpunkt „Therapieabbruch wegen UE“ wird deshalb angeguckt, weil ein UE, egal ob kausal oder nicht, egal ob schwerwiegend oder nicht, dazu führt, dass ein Patient den doch wichtigen Schritt sozusagen unternimmt, deshalb die Therapie ganz oder teilweise abzubrechen. Das ist einfach der Punkt; das ist die Sicht darauf. Die anderen Faktoren, die Sie angeführt haben – schweres UE oder nicht –, wird auch sonst erfasst. Wir haben ja schwere/schwerwiegende UEs separat erfasst. Ich wollte das einfach noch mal erklären. Für den Patienten führt es genau dazu, und das ist der Grund, weshalb wir den Endpunkt überhaupt in der frühen Nutzenbewertung angucken. Also, es geht um die subjektive Sicht des Patienten auf das UE.