Oral hearing: Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, HER2+, früh mit hohem Rezidivrisiko, adjuvante Therapie, Kombination mit Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir haben 12:15 Uhr, verabredungsgemäß wollen wir fortfahren, Pertuzumab/Trastuzumab, jetzt adjuvante Behandlung des HER2-positiven frühen Mamakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko. Basis ist hier auch wieder die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April. Stellungnehmer sind Roche Pharma als pharmazeutischer Unternehmer, DGHO, Deutsche Gesellschaft für Senologie, Eisai, MSD Sharp & Dohme, Seagen Germany und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Auch hier wieder die Anwesenheitskontrolle. Anwesend sind für Roche Pharma Frau Dr. Scherer, Frau Dr. Tangermann, Frau Dr. Chizari und Frau Klawitter, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Frau Professor Lüftner, Herr Professor Hartkopf ist nicht mehr dabei, er war eben auch nicht da, dann für Eisai Frau Dr. Schneider und Herr Dr. Roxlau, für Seagen Herr Altmann und Herr Koch, für MSD Frau Schweda und Frau Miller, für Daiichi Herr Dr. Ratsch und Herr Dr. Menzler und Herr Dr. Rasch vom vfa. Frau Scherer, die Dritte. Sie haben die Möglichkeit, einzuführen, und dann machen wir wieder die Frage-und-Antwort-Runde. Sie haben das Wort, Frau Dr. Scherer.

Danke schön, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Mitglieder des G-BA! Wir leiten auch in der adjuvanten Situation die Vorteile der subkutanen Fixdosiskombination auf Basis der Daten der freien Kombination ab. Die adjuvante Therapie von Patienten mit HER2-positivem frühen Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko verfolgt ebenfalls das Ziel, möglichst viele Patienten zu heilen. Durch die Therapie mit Pertuzumab und Trastuzumab werden deutlich mehr Rezidive vermieden. Das Auftreten von Rezidiven wird um 25 Prozent signifikant reduziert, wie der nun vorgelegte zweite Datenschnitt aus der APHINITY-Studie nach sechs Jahren zeigt. Dieser Datenschnitt zeigt erstmals, dass sich das Risiko für Fernrezidive statistisch signifikant um 25 Prozent reduziert. Das ist für die Patienten besonders relevant; denn die Fernrezidive bedeuten, dass der Patient nicht mehr geheilt werden kann. Wir haben die Surrogat-Validierung aus dem ersten APHINITY-Dossier jetzt mit weiteren neu zur Verfügung stehenden Daten aktualisiert. Die Surrogat-Validierung demonstriert, dass auch das Gesamtüberleben nach internationalen und nach IQWiG-Kriterien verbessert wird. Die Versterbewahrscheinlichkeit sinkt um 23 Prozent. Das passiert bei gleichbleibender Lebensqualität und vorübergehender Beeinträchtigung der Patienten durch therapiebedingte Symptome. Das haben wir durch den EORTC QLQ-C30 und den BR23 gemessen. Für einzelne Symptomskalen zeigen sich vorübergehend Unterschiede. Nach einer Beobachtungszeit von 36 Monaten liegen keine Unterschiede in der Symptomatik mehr vor. Es gibt also keine dauerhaften Effekte, und die Lebensqualität wird nicht negativ beeinflusst. Der langjährige Einsatz der dualen Blockade in dem Adjuvanz hat gezeigt, dass es bei der Behandlung keine unerwarteten oder therapielimitierenden Sicherheitssignale gibt. Die ESMO, die Europäische Fachgesellschaft für Onkologie, bewertet die duale Blockade anhand ihrer Kriterien mit einem substanziellen klinischen Nutzen der höchsten Kategorie A. Wir halten einen beträchtlichen Zusatznutzen für angebracht. Der Zusatznutzen ist auf Basis der nachgewiesenen Bioäquivalenz auf die Fixdosiskombination aus unserer Sicht übertragbar. Die Vorteile der dualen Blockade sind unabhängig von der Darreichungsform und bestehen sowohl für die Fixdosissowie die intravenöse Kombination. – Jetzt sind wir auf diese Diskussion gespannt. Danke schön.

Herzlichen Dank, Frau Scherer, für diese Einführung. – Frau Lüftner ist seit 12:17 Uhr zugeschaltet. – Erste Frage an die Kliniker: Wie gesagt, Frau Lüftner ist da, Herr Wörmann hat sich gerade den Kopfhörer aufgesetzt, Herr Hartkopf fehlt. Frau Scherer hat es gerade bezogen auf die Sicherheitssignale adressiert. Nach einigen Jahren der Erfahrung mit Pertuzumab und Trastuzumab in der Versorgung, wie schätzen Sie heute den Stellenwert der kardialen Nebenwirkungen ein, die wir in der Vergangenheit sehr kritisch adressiert hatten? Dann noch eine Verständnisfrage: In Ihren Stellungnahmen führen Sie aus, dass eine Rationale für die Alterstrennung von 65 Jahren bei der Subgruppenanalyse fehlt. Vielleicht können Sie uns das noch einmal kurz erläutern? – Ich fange mit Frau Professor Lüftner an. Bitte schön, Frau Lüftner.

Ich denke, letztendlich ist es so, dass sich keine neuen Informationen ergeben. Die kardiale Toxizität der Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab muss man ernst nehmen. Das wissen wir, seitdem Trastuzumab 1998 in der Klinik eingeführt wurde. Dafür gibt es Regeln in Bezug auf sequenzielle Echokardiografien, um gegebenenfalls im Falle einer Kardiotoxizität, die reversibel ist, das ist ein wichtiger Punkt, zu pausieren, einen reinduzierenden Kalziumantagonist oder auch einen Betablocker einzuführen. Es ist ganz selten, dass man Patientinnen nicht reexponieren kann. Das gibt es aber. Das muss man dann billigend in Kauf nehmen. Neue Signale, muss ich sagen, sehe ich nicht. Wir können mit diesem Problem umgehen. Dazu gibt es nichts Neues zu berichten.

Vielleicht noch einige Takte zu der Rationalen für die Alterstrennung von 65 Jahren.

Gibt es nicht. Entschuldigung. Die sehe ich als arbiträr und nicht klinisch zu begründen.

Okay. Herr Wörmann, Ergänzung oder genauso?

Das ist genau dasselbe. Der kurze formale Hinweis, dass man Sie auch ohne Kopfhörer hören kann, damit Sie nicht das Gefühl haben, dass es über Computerlautsprecher nicht funktioniert. Aber jetzt habe ich den Kopfhörer auf. Ich glaube, der wichtige Punkt bei den 65-Jährigen ist: Wir diskutieren gerade mit dem anderen Ausschuss bei Ihnen im G-BA, ob die Früherkennung auf das Alter von 75 hinaufgesetzt wird. Das heißt, wir gehen zunehmend davon aus, dass wir ältere Patientinnen frühzeitig erfassen aber auch welche in der adjuvanten Situation, die wir dann erfassen werden. Wir haben bisher keine Hinweise, dass das an einem biologischen, an einem kalendarischen Alter festzumachen wäre. Das können wir aus der Versorgung wirklich sagen. Ich glaube, es gibt keine Patientin mehr, wenn wir die in einem Zweitmeinungsverfahren sehen, die heute unter der Trastuzumab-Therapie plus minus Pertuzumab nicht echokardiografisch überwacht wird. Das ist Standard geworden. Wenn es eine Selektion ist, dann gibt es die vorher. Das heißt, Patienten mit einer schweren Kardiomyopathie werden nicht dual behandelt, sondern man sucht sich alternative Strategien.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. Nur der Korrektheit halber: Ich habe nicht gesagt, dass Sie uns nicht gehört haben, sondern ich habe nur festgestellt, dass Sie den Kopfhörer aufgesetzt haben. Das war eine völlig wertneutrale Feststellung, weil ich nicht weiß, ob jeder diese bildliche Darstellung hier mitverfolgen kann und wollte damit kundtun, dass der Jubilar rege am Zeitgeschehen teilnimmt. – Herr Hartkopf, sind Sie mittlerweile da? – Auch nicht. Herr Hartkopf fehlt. – Dann ist das beantwortet. Jetzt habe ich Herrn Kaiser. Bitte.

Ich würde gern auf das Thema Subgruppenanalysen eingehen. Das hat auch jenseits dieses Verfahrens Bedeutung. Ich kann gut nachvollziehen, dass die Argumentation ist, dass ein kalendarisches Alter eigentlich kein gutes Trennmerkmal ist. Jetzt ist es nicht so, dass wir als IQWiG Subgruppenanalysen rechnen, sondern dass diese Subgruppenanalysen Teil der Studienplanung sind und im Studienbericht vorgelegt werden. Deshalb habe ich an die Firma Roche zwei Fragen. Erstens: Was war Ihre medizinische Rationale, um das Alter 65 Jahre als Trennmerkmal zu nehmen? Die zweite Frage: Haben Sie Pläne, in zukünftigen Studien bezogen auf das Alter ein anderes Vorgehen zu wählen, zum Beispiel mehr Merkmale eines biologischen Alters heranzuziehen als ein kalendarisches Alter?

Danke schön, Herr Kaiser. – Wer möchte für Roche? Ich sehe keinen. Irgendeiner müsste sich melden. – Frau Scherer.

Der Trennpunkt in der Studie wird in Zusammenarbeit mit den Zulassungsbehörden festgelegt. Die Zulassungsbehörden setzen diese Trennpunkte gerne noch so ein.

Das heißt, wenn die Zulassungsbehörde, zweiter Teil der Frage, bei weiteren Gegebenheiten sagen wollte, das kalendarische Alter ist nicht relevant, sondern das biologische muss festgemacht werden, würden Sie sich dem nicht verschließen. Herr Kaiser noch einmal eine Nachfrage.

Genau, zu dem zweiten Punkt: Das ist eine Anforderung der Zulassungsbehörde. Die Zulassungsbehörde sagt, was sie will. Die sagt aber nicht, was Sie alles machen dürfen, sondern Sie können unabhängig davon auch eine sinnvolle Subgruppenanalyse nach einem biologischen Alter planen. Ich gehe nicht davon aus, dass Sie nur das machen, was Ihnen Zulassungsbehörden sagen, sondern dass Sie auch selber über Dinge nachdenken, was sinnvoll wäre. Deshalb noch einmal die Frage: Was ist zukünftig an der Stelle geplant? Ich meine, diese Diskussion haben wir hier nicht zum ersten Mal, sondern die kommt immer wieder auf. Ich glaube, schon beim ersten, zweiten oder dritten Verfahren wurde gesagt, das kalendarische Alter macht keinen Sinn. Jetzt sind wir zehn Jahre weiter, ein lernendes System. Wo stehen wir jetzt in der Studienplanung?

Wir sind schon einmal zehn Jahre älter geworden, Herr Kaiser. – Ich stelle fest, dass Herr Hartkopf seit 12:26 Uhr wieder bei uns ist. – Wo stehen wir jetzt? Wer möchte dazu? Herr Wörmann.

Es geht mich gar nichts an. Es gibt eine Studie, die Frau Lüftner vorhin kurz erwähnt hat, eine sogenannte PHESGO-Studie. Die PHESGO-Studie ist dahingehend spannend, als sie neoadjuvant Trastuzumab, Pertuzumab einsetzt und dann per PET nachschaut, ob man deeskalieren kann. Das heißt, ob die, die besonders gut ansprechen, auf die Dauer weniger Therapie brauchen, was ein spannender Ansatz ist. Da kann man PET sinnvoll einsetzen. Das macht viel Sinn. Soweit ich die Studie überschaue, ist darin das Alter kein Stratifikationsmerkmal, sondern Therapie, Chemotherapie ist ein Stratifikationsmerkmal. Soweit ich die Studienunterlagen kenne, wir haben die letzte Woche angeschaut, ist Alter hier kein Stratifikationsmerkmal mehr. Das heißt nicht, dass das nicht in den Unterlagen von Roche anders steht, sondern das ist das, was in der Hinsicht publiziert ist.

Danke schön, Herr Wörmann. – Jetzt habe ich Frau Klawitter.

Ich denke, dass das Alter weiterhin als Subgruppe in den Studien analysiert wird. Was da die richtigen Trennpunkte sind, ob dass das biologische oder das kalendarische Alter ist – – Es ist die Frage, inwiefern man das biologische Alter auch erfassen kann bzw. wie macht man da dann die Trennung?

Danke schön. – Herr Kaiser noch einmal.

Ich kann verstehen, dass das mit dem biologischen Alter schwierig ist. Mein Punkt an der Stelle ist: Wie oft haben wir darüber diskutiert? Wie oft wurde gesagt, das macht doch keinen Sinn. Es wird weiter immer fortgesetzt gemacht. Wir machen das, wir machen das, wir machen das. Eigentlich macht es doch nur Sinn, das zu machen, wenn man potenziell Konsequenzen daraus zieht. Ansonsten verschärfen wir nur methodische Probleme mit Studien durch jede Menge Subgruppenanalysen, die in den Studien durchgeführt werden. Ich bitte, das noch einmal zu überdenken, und vielleicht lohnt es, stärker mit den Zulassungsbehörden an der Stelle in Kontakt zu gehen, sinnvolle Analysen zu machen und sich darauf zu beschränken und nicht alles Mögliche zu machen und hinterher zu sagen, eigentlich gibt es dafür keine Rationale. Ich habe einen anderen Punkt. Das ist mehr ein Kommentar zu der Einleitung, die Surrogatvalidierungsstudie oder die Surrogatvalidierung betreffend, weil Sie in der Einleitung gesagt haben, das ist ein nachgewiesenes Surrogat nach IQWiG-Kriterien. Das ist nicht richtig. Wir haben Ihnen beschrieben, warum Ihre Surrogatvalidierungsstudie, die Sie identisch zum Verfahren zu Trastuzumab-Emtansin wieder vorgelegt haben, Probleme hat. Dazu gehört, nicht einfach nur eine Korrelation zu zeigen, sondern dazu gehört auch, die methodisch umgebenden Dinge sinnvoll zu machen. Sie haben das auch durch das Stellungnahmeverfahren nicht behoben. Ich mache einmal eine Analogie: Wenn an einem Auto drei Reifen platt sind, dann hilft es nichts, nur zwei aufzupumpen. Das fährt dann immer noch nicht. Genau das haben Sie gemacht. Auch bei dem Trastuzumab-Emtansin-Verfahren waren die Punkte schon aufgeführt. Die hatten Sie nicht beachtet. Insofern stehen wir nach wie vor an derselben Stelle, nur dass nicht hängenbleibt, das wäre ein Nachweis einer Validierung gemäß IQWiG-Kriterien. Das ist falsch.