Oral hearing: Dolutegravir (Neues Anwendungsgebiet: HIV-Infektion, Kinder ≥ 4 Wochen bis < 6 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute eine mündliche Anhörung im Stellungnahmeverfahren Dolutegravir, konkretes Anwendungsgebiet: HIV-Infektion bei Kindern älter oder gleich vier Wochen bis unter sechs Jahren. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Stellung genommen hat, dann als Fachgesellschaften die Pädiatrische Arbeitsgemeinschaft AIDS und die Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter, die dagnä, dann als weitere pharmazeutische Unternehmen MSD Sharp & Dohme GmbH und Boehringer Ingelheim und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit kontrollieren. Für den pharmazeutischen Unternehmer ViiV Healthcare GmbH müssten anwesend sein: Herr Dr. Ingenhaag, Frau Dr. Bernhardt, Frau Veigl und Herr Dr. Schwenke, für die dagnä Herr Dr. Bickel, für den vfa Herr Dr. Rasch, für MSD Sharp & Dohme Frau Bauer und Frau Walz und für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Jumpertz und Frau Pietsch. Danke schön. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, zu diesem neuen Anwendungsgebiet und zur Dossierbewertung des IQWiG die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte darzustellen. Danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Professor Hecken! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Vielen Dank für die Einleitung. Als erstes möchte ich uns kurz vorstellen: Für ViiV Healthcare sind Dr. Katharina Bernhardt für den Bereich Medizin, Laura Veigl für den Bereich Marktzugang und Dr. Carsten Schwenke für den Bereich Statistik anwesend. Mein Name ist Michael Ingenhaag, und ich leite den Bereich Marktzugang. Wir freuen uns sehr über die Gelegenheit des direkten Austauschs mit Ihnen zur Nutzenbewertung des Wirkstoffs Dolutegravir, Handelsname Tivicay, wie gerade erwähnt, hier im Rahmen der Zulassungserweiterung auf HIV-infizierte Säuglinge und Kleinkinder im Alter ab vier Wochen bis sechs Jahren mit einem Gewicht von mindestens drei Kilogramm. Für diese Population wurde speziell eine neue Darreichungsform als dispergierbare Tablette entwickelt, oder wie es in der Fachinformation heißt: Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Die möglichst frühzeitige und umfassende Versorgung von Patientinnen und Patienten mit HIV-Infektion ist uns bei ViiV Healthcare sehr wichtig. Dies gilt insbesondere für Kinder, da es hier aufgrund eingeschränkter Therapieoptionen weiterhin einen hohen medizinischen Bedarf gibt. ViiV Healthcare verfolgt daher das Ziel, gerade für diese Patientengruppe hochwirksame HIV-Medikamente zu entwickeln und bereitzustellen. Die Zulassung von Dolutegravir für Säuglinge und Kleinkinder im Alter von vier Wochen bis sechs Jahren stellt dabei einen wichtigen Schritt dar. In diesem Rahmen haben wir hier das erste Nutzenbewertungsverfahren im Bereich HIV, das sich speziell auf kleine Kinder unter sechs Jahren bezieht. Wir betreten hier gemeinsam Neuland. Zu den Details der frühen Nutzenbewertung von Dolutegravir würde ich gerne an meine Kollegin Frau Dr. Bernhardt übergeben, falls das für Sie, Professor Hecken, in Ordnung ist.

Das ist kein Problem. Frau Bernhardt, bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des G-BA! Ich würde gerne auf drei wesentliche Aspekte eingehen: Erstens möchte ich kurz den medizinischen Bedarf bei der besonders vulnerablen Population der Säuglinge und Kleinkinder ab vier Wochen bis sechs Jahren darstellen. Zweitens möchte ich kurz auf neuartige Formulierung des Wirkstoffes Dolutegravir eingehen und drittens auf die Daten, die der Zulassung und dem Dossier zugrunde liegen. Zunächst zum medizinischen Bedarf bei Säuglingen und Kleinkindern: Eine HIV-Therapie muss als Grundlage eine hohe Wirksamkeit und eine hohe Resistenzbarriere aufweisen, um das wesentliche Ziel, eine dauerhafte virologische Suppression, zu erhalten. Das ist tatsächlich mit den derzeit verfügbaren Therapien, die für Erwachsene zugelassen sind, ziemlich gut abgedeckt. Bei Säuglingen und Kleinkindern ergibt sich jedoch ein anderes Bild; denn hier sind die Therapieoptionen stark eingeschränkt. Daher besteht weiterhin ein dringender Bedarf an kindgerechten Darreichungsformen, die neben einer hohen Wirksamkeit, Resistenzbarriere und guter Verträglichkeit auch einfache Einnahmemodalitäten aufweisen. Das ist für die Therapietreue förderlich und letztlich auch eine Möglichkeit, um dieser besonders vulnerablen Population eine erfolgreiche Therapie zu ermöglichen. Selbst die EMA hat bereits bestätigt, dass für Kinder unter sechs Jahren – ich zitiere wörtlich: „… ein medizinischer Bedarf an neuartigen antiretroviralen Wirkstoffen aus der Klasse der Integrase-Inhibitoren besteht“. Drei Aspekte – die hohe Wirksamkeit und Resistenzbarriere, die gute Verträglichkeit und insbesondere die kindgerechte Darreichungsform – möchte ich gerne im zweiten Teil für Dolutegravir näher beleuchten: Dolutegravir wurde 2014 zugelassen und erstmals hinsichtlich seines Zusatznutzens vom G-BA bewertet. Dolutegravir ist der erste Integrase-Inhibitor der zweiten Generation, und zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit, hohe Resistenzbarriere und gute Verträglichkeit aus. Dolutegravir ist der erste und einzige Wirkstoff in der HIV-Therapie, der gegenüber verschiedenen Dreifachkombinationstherapien eine fünfmalige Überlegenheit bei vorbehandelten und nichtvorbehandelten Erwachsenen in klinischen Phase-III-Studien gezeigt hat. Damit ist Dolutegravir der erste und einzige Wirkstoff in der HIV-Therapie, der selbst vom G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen zugesprochen bekommen hat. Letztlich zeigt sich der besondere Stellenwert von Dolutegravir auch in den gängigen Leitlinien; denn durch die Bank weg werden Dolutegravir-haltige Kombinationstherapien sowohl in der Initialtherapie als auch im Switch für Erwachsene mittlerweile empfohlen. Die Bedeutung für Dolutegravir bei Säuglingen und Kleinkindern wächst. Das bestätigen auch die Leitlinien der WHO und des PENTA-Netzwerkes, die bereits 2019 Dolutegravir als bevorzugte Substanz für diese Altersgruppe noch vor der eigentlichen Zulassung empfohlen haben. Letztlich hat auch die EMA mit der Zulassung bestätigt, dass weiterhin der medizinische Bedarf durch Dolutegravir gedeckt wird, und zudem Dolutegravir – ich zitiere wörtlich: „… einen wichtigen Wirkstoff für Kinder ab vier Wochen darstellt“. Letztlich gibt es jedoch neben der hohen Wirksamkeit, der hohen Resistenzbarriere und guten Verträglichkeit laut WHO und DNDi weitere wichtige Aspekte, die speziell bei Säuglingen und Kleinkindern bei der Therapie zum Tragen kommen. Hier spielen neben den täglichen Einnahmemodalitäten – eine einmal tägliche Gabe versus mehrfach täglich –, der Konsistenz und dem Geschmack eine kindgerechte Darreichungsform eine wichtige Rolle. Wenn wir uns die Indikationsgebiete und die speziell für diese Altersgruppe verfügbaren Therapien und Wirkstoffe ansehen, dann erfüllt keiner dieser Wirkstoffe tatsächlich alle geforderten Standards an eine ideale pädiatrische Formulierung. Bei Dolutegravir speziell für Säuglinge und Kleinkinder hingegen sieht es etwas anders aus; denn Dolutegravir erfüllt diese geforderten Anforderungen. Zum einen zeichnet es sich durch eine hohe Resistenzbarriere, hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit aus. Aber zum anderen sind auch die speziell für kleine Kinder und Säuglinge entwickelte Darreichungsform einer dispergierbaren Tablette und der kindgerechte Erdbeer-Sahne-Geschmack entscheidend und machen es damit dieser Altersgruppe einfach, Dolutegravir einzunehmen. Das wiederum ist förderlich für die Therapietreue, und diese stellt letztlich auch eine Grundvoraussetzung für eine dauerhafte antiretrovirale Therapie dar. Ich komme zum letzten Punkt, den Daten, die der Zulassung und dem Dossier zugrunde liegen. Bevor ich etwas näher darauf eingehe, möchte ich hervorheben, dass der von ViiV Healthcare beanspruchte Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen nicht allein durch die im Dossier dargestellten Daten abgeleitet wurde. Vielmehr deckt letztlich Dolutegravir für Säuglinge und Kleinkinder den noch vorhandenen medizinischen Bedarf. Das ist auch von der EMA mit der Zulassung bestätigt worden. Auf diesen Aspekt bin ich gerade ausführlich eingegangen. Noch einmal zu den Daten: Ich denke, wir kommen hier in einen Bereich bei Kindern und Jugendlichen, in dem man vermeiden sollte, zusätzliche klinische Prüfungen durchzuführen. Aus regulatorischer Sicht stellen daher einarmige Studien in diesem Indikationsbereich den Standard dar, sofern es denn übertragbare Daten aus der Erwachsenenpopulation gibt. Es gibt spezifische Kriterien, die an eine Übertragbarkeit gestellt werden, und die sind von der EMA bestätigt. Hier ist neben der Vergleichbarkeit der Erkrankung auch eine Vergleichbarkeit des Behandlungserfolgs entscheidend. Des Weiteren muss eine vergleichbare Pharmakologie hinsichtlich der Dosierungen vorliegen. Nicht zuletzt muss auch ein Nachweis von Sicherheit und Verträglichkeit erbracht werden. Genau diese vier Kriterien werden im vorliegenden Anwendungsgebiet letztlich erfüllt. Deshalb ist es eigentlich üblich, mittels einarmiger Studien die Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakologie näher zu untersuchen und für eine Zulassungserweiterung mit einer Übertragung von Daten aus der Erwachsenenpopulation zu kombinieren. Basierend auf dieser Kombination hat die EMA Dolutegravir für Säuglinge und Kleinkinder zugelassen. Die Daten, die dem Nutzenbewertungsverfahren zugrunde liegen und als bestverfügbare Evidenz identifiziert wurden, sind die zulassungsrelevanten, einarmigen Studien IMPAACT P1093 und die beiden einarmigen Substudien ODYSSEY WB-PK1 und 2. Wie auch im Dossier dargestellt, bestätigen diese Daten noch einmal die Wirksamkeit, die gute Verträglichkeit, die vergleichbare Pharmakologie und das vergleichbare Sicherheitsprofil von Dolutegravir und damit auch den medizinischen Nutzen von Dolutegravir für diese Altersgruppe. Wenn ich das noch einmal zusammenfassen darf: Es besteht weiterhin ein hoher medizinischer Bedarf an zusätzlichen antiretroviralen Wirkstoffen, die speziell dieser Altersgruppe der Säuglinge und Kleinkinder gerecht werden. Die neuartige Formulierung von Dolutegravir wird diesen Anforderungen gerecht und deckt damit den noch bestehenden medizinischen Bedarf. Letztlich wurde das mit den Daten bestätigt, die der Zulassung zugrunde liegen. Alles in allem bietet damit Dolutegravir der besonders vulnerablen Population der Säuglinge und Kleinkinder ab einem Alter von vier Wochen bis sechs Jahren einen therapeutisch bedeutsamen patientenrelevanten Vorteil. Auf Basis der Daten, die hier zugrunde liegen, kann der Zusatznutzen nur als zusatznutzenrelevantes Tatbestandsmerkmal abgeleitet werden, aber nicht quantifiziert werden. Daher beansprucht ViiV Healthcare einen Anhaltspunkt für einen nichtquantifizierbaren Zusatznutzen. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit. Damit stehen wir Ihnen gerne für Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Bernhardt und Herr Ingenhaag, für diese Einführung jenseits ihrer Ausführungen zu den einarmigen Studien und zur Übertragbarkeit, Evidenztransfer bestimmter methodischer und ethischer Limitationen bei Säuglingen und Kleinkindern. Gleichwohl eine Frage, die uns schon in der Population der über Sechsjährigen, sechs bis unter 18-Jährigen, beschäftigt hat: Haben Sie mittlerweile Erkenntnisse darüber, wann die Ergebnisse der RCT ODYSSEY zur Verfügung stehen? Wir wissen aus dem vorgelagerten Verfahren, dass vom pharmazeutischen Unternehmer nur bedingt Einfluss auf den Verlauf genommen werden kann, weil das bei einem externen Konsortium läuft. Das wäre aber vielleicht wichtig. Das ist eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Eine Frage an Herrn Dr. Bickel von der dagnä: Wie hoch ist der Anteil therapienaiver und therapieerfahrener Kinder in der zugrunde liegenden Altersgruppe, damit wir davon eine Vorstellung haben? Aber zunächst würde mich die RCT ODYSSEY interessieren. Gibt es mittlerweile nähere Erkenntnisse? Das andere Verfahren ist ausgesetzt, weil man im Moment sagt, wir wissen nicht so genau, wann die Daten kommen. Herr Ingenhaag, bitte schön.

Das IQWiG hatte dazu schon in der Nutzenbewertung kurz geschrieben, und im EPAR ist es auch erläutert. Wir erwarten bis Ende des Jahres ein Manuskript zu der RCT ODYSSEY. Momentan haben wir keine weiteren Details dazu, wann es genau sein wird. Aber dieses Skript kann als Basis einer Nutzenbewertung dienen. Wir können hier gerne die Ergebnisse darstellen.

Danke schön. – Dann Herr Dr. Bickel zu der Frage, wo wir bei den Anteilen therapienaiver und therapieerfahrener Kinder in dieser Altersgruppe sind.

Die Zahlen sind im Vergleich zu vielen Studien in der Erwachsenenmedizin relativ gering, aber bei den Ergebnissen, denke ich, ausreichend groß. Die genaue Zahl habe ich nicht im Kopf. Das wird der pharmazeutische Unternehmer sicher besser wissen. Bei beiden – bei den therapienaiven als auch bei den therapieerfahrenen – war der Vorteil recht eindeutig zu sehen. Ich meine, das Verhältnis war eins zu drei. Ich bin mir jetzt aber nicht ganz sicher. Ich denke, das weiß der pharmazeutische Unternehmer besser.

Danke. – Kann der pU dazu etwas sagen? Herr Ingenhaag, bitte.

Um das noch einmal richtig zu verstehen: Es geht in der Versorgungsrealität um den Splitt der naiven und vorbehandelten?

Ja.

Dazu haben wir tatsächlich auch keine näheren Informationen. Es handelt sich insgesamt um maximal 33 Patienten auf Basis der RKI-Daten. Wie die Aufteilung in der Versorgung aussieht, dazu haben wir leider auch keine näheren Informationen.

Danke schön. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Frau Teupen.

Entschuldigung, das war ein Versehen. Ich habe mich nicht gemeldet. Entschuldigung.

Okay. Wortmeldungen bitte. – Frau Hager, GKV SV.

Vielen Dank. – Uns hat auch das Manuskript interessiert, auf das Herr Hecken Bezug genommen hat. Sie hatten gerade angedeutet, dass auf der Grundlage dieses Manuskriptes ein Dossier vorgelegt werden kann. Gehen Sie davon aus, dass die Auswertungen, die möglich sein werden, in bestimmter Weise eingeschränkt sind, oder gehen Sie davon aus, dass die gängigen Auswertungen, die in den Modulvorlagen gefordert werden, auf Grundlage dieses Manuskriptes durchführbar sind?

Danke schön. – Herr Ingenhaag.

Wie Sie vielleicht wissen, ist die Studie durch das PENTA-Netzwerk durchgeführt worden. Das PENTA-Netzwerk ist Sponsor. Wir unterstützen hier nur, sodass wir keinen Einfluss und auch keinen Detailgrad kennen, wie genau die Ergebnisse in dem Manuskript dargestellt werden können. Wir werden keinen Zugriff auf die patientenindividuellen Daten erlangen. Wir könnten ein Nutzendossier auf Basis der Ergebnisse des Manuskripts darstellen. Wie detailliert diese Auswertungen, Analysen sein können, können wir Ihnen zum jetzigen Zeitpunkt leider nicht sagen.

Danke schön. – Frau Hager, okay. Das nehmen wir zur Kenntnis.

Ja. Vielen Dank.