Oral hearing: Niraparib (Neubewertung nach Fristablauf: Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäre Peritonealkarzinose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Obwohl noch zwei, drei Leute fehlen, können wir, glaube ich, schon mal mit den Formalien beginnen. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Teilweise begleiten Sie uns schon den ganzen Vormittag. Wir sind jetzt im Nutzenbewertungsverfahren, Neubewertung nach Fristablauf für Niraparib im Anwendungsgebiet Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April des laufenden Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Stellung genommen hat, zum anderen die DGHO und die NOGGO, die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie, sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst der Pflicht folgend die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer begrüße ich Herrn Dr. Welte, Herrn Dr. Konieczny, Herrn Dr. Hennig und Frau Dr. Wacker. Frau Professor Lüftner hat sich eben schon gefreut, weil sie im Urlaub in der Mittagspause auf der Terrasse war. – Frau Lüftner, seien Sie herzlich willkommen. – Herr Professor Wörmann ist auch da, jawohl. Dann müsste noch Herr Dr. Grabowski von der NOGGO da sein. – Er fehlt noch; da machen wir ein Fragezeichen. - Herr Dr. Rasch vom vfa ist auch noch da. Dann müssten alle aufgerufen sein, die zugeschaltet sind. – Ist noch jemand da, der nicht gefragt wurde? – Das ist nicht der Fall. – Herr Grabowski ist da; dann können wir das auch abhaken. – Herzlich willkommen, Herr Dr. Grabowski. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht einführend zur Dossierbewertung Stellung zu nehmen. Dann würden wir wie üblich in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. – Wer macht das? – Herr Dr. Welte, ich nehme an, Sie. – Bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Auch von meiner Seite herzlichen Dank für die Möglichkeit zur Stellungnahme. Zunächst möchte ich kurz das GSK-Team vorstellen. Margarete Wacker vertritt zusammen mit mir den Bereich Market Access, Michael Hennig die Biostatistik und Andreas Konieczny die Medizin. Heute sprechen wir über den Einsatz von Niraparib in der Zweitlinienerhaltungstherapie des Ovarial-, Eileiter- und Peritonealkarzinoms. Das genaue Anwendungsgebiet lautet: Niraparib wird angewendet als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, high-grade seriösen epithelialen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden. Im Folgenden werden wir den Begriff „Ovarialkarzinom“ zusammenfassend für das Ovarial-, das Eileiter und das Peritonealkarzinom verwenden. Seit der letzten Niraparib-Anhörung in dieser Indikation vor etwas mehr als einem Jahr hat sich unser Evidenzkörper deutlich vergrößert und verbessert. Neben den reifen Daten der pivotalen NOVA-Studie haben wir zusätzlich die Evidenz von zwei weiteren großen Phase-III-Zulassungsstudien: Erstens die chinesische NORA-Studie. Sie untersucht den Einsatz von Niraparib in der Zweitlinienerhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms. – Zweitens die internationale PRIMA-Studie. Aufgrund von PRIMA besitzt Niraparib als einziger PARP-Inhibitor eine mutationsunabhängige Zulassung in der Erstlinienerhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms. Herr Vorsitzender, wäre es in Ordnung, wenn Herr Konieczny nun weitere Informationen zu den Themen Gesamtüberleben und Sicherheitsprofil darstellt?

Ja, Herr Welte, er möge dies tun.

Danke.

Herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Einer der Hauptgründe für die heutige Anhörung war die Frage nach dem Gesamtüberleben. Diese Datenerhebung hat ein bisschen länger gedauert, aber das ist gut für die Patientinnen, weil im Median bis zu 43 Monate Gesamtüberleben beobachtet wurden, fast vier Jahre. Im Vergleich zur zVT Olaparib sehen wir keinen signifikanten Unterschied. Die Hazard Ratio von 1,0 zeigt dies eindrücklich und wurde auch vom IQWiG ebenso berechnet und bestätigt. Zum zweiten wichtigen Aspekt, dem Sicherheitsprofil, gibt es mehrere neue Studiendaten. Sämtliche Daten, die wir haben, bestätigen heute nicht nur das sehr gute Sicherheitsprofil von Niraparib, sondern zeigen auch eine deutliche Verbesserung. Lassen Sie mich das kurz erklären, weil hier meines Erachtens mehrere Punkte ganz relevant sind. Unsere Zulassungsstudie im Rezidiv, die NOVA-Studie, die hier Grundlage ist, wurde mit einer festen Startdosis von 300 mg durchgeführt. Wir haben gelernt, dass dies für viele Patientinnen zu viel ist, und selbst bei der ersten EMA-Zulassung wurde schon die Möglichkeit einer flexiblen Startdosis nach Körpergewicht gegeben. Heute wird die Mehrzahl aller Patientinnen in Deutschland, aber auch in anderen Ländern mit 200 mg nach Körpergewicht adjustiert gestartet, und es werden auch wesentlich weniger unerwünschte Ereignisse beobachtet, als dies in der NOVA-Zulassungsstudie der Fall war. Zusätzlich haben wir auch zwei große Phase-III-Studien, die PRIMA-Erstlinienzulassungsstudie und die eben schon erwähnte NORA-Studie, eine große Phase-III-Studie, die die Zulassung in China ermöglicht hat. Diese beiden Studien haben prospektiv die flexible Startdosis von 200 mg getestet. Hier ist das deutlich bessere Sicherheitsprofil also mehrfach klar bestätigt worden, und dies spiegelt auch die Therapiesituation in Deutschland wider. Ebenfalls ein wichtiger Aspekt ist, dass fast alle unerwünschten Ereignisse direkt mit der Dosis in Verbindung zu bringen sind. Das ist wichtig; denn die Dosis wird angepasst. Daher muss man berücksichtigen, dass die tabellarische Aufstellung mit Inzidenzwerten der unerwünschten Ereignisse dies kumulativ aus der gesamten Studiendauer zusammenfasst. Was diese Tabellen in der Regel nicht zeigen, ist, dass die UEs in fast allen Fällen in den ersten Wochen auftreten. Danach geht die Inzidenz nicht ganz auf Placeboniveau, aber doch sehr stark in diese Richtung herunter. Das ist bei einer Erhaltungstherapie über mehrere Monate oder sogar Jahre ganz erheblich. Als letzten Punkt möchte ich noch aufzeigen, dass aus ärztlicher Sicht natürlich idealerweise gar keine UEs auftreten – das ist klar –; aber in der Onkologie klappt das halt selten. Wenn ich schon UEs in Kauf nehmen muss, dann möchte ich doch das Präparat gut steuern können, sprich: die Dosis individuell einstellen können. Ich möchte, dass die Patientin in dem Fall nichts bemerkt und keine Einschränkung der Lebensqualität in Kauf nehmen muss, und genau das haben wir mit Niraparib. Wir sprechen bei den UEs überwiegend über Laborwertveränderungen, die die Patientin nicht bemerkt und die mit Blutbildkontrollen in den ersten Wochen vom Arzt gemonitort werden. Das wird uns auch von erfahrenen Ärzten genauso als Feedback gegeben. Daher sage ich zusammenfassend: Die Datengrundlage gegenüber der letzten Nutzenbewertung vom letzten Jahr hat sich signifikant verbessert. Das Gesamtüberleben unter Niraparib ist vergleichbar zu Olaparib, und die inzwischen übliche individuelle Startdosis verbessert das Sicherheitsprofil von Niraparib sehr wesentlich. Diese neuen Erkenntnisse unterstützen die Entscheidung des G-BA vom 2. April letzten Jahres, dass für Niraparib im Vergleich zu Olaparib im betrachteten Anwendungsgebiet weder ein Zusatznutzen noch ein Zusatzschaden gegenüber der zVT Olaparib abgeleitet werden kann. – Damit danke ich für Ihre Aufmerksamkeit.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Welte, Herr Dr. Konieczny. – Meine erste Frage geht an die Kliniker: Herr Konieczny, Sie sprachen ja gerade vom Feedback erfahrener Ärzte. Wir alle haben gelesen, dass das IQWiG auf der Basis des eingereichten Dossiers einen Anhaltspunkt für einen höheren Schaden sowohl gegenüber Placebo – okay –, aber auch gegenüber Olaparib sieht. Das ist, glaube ich, die spannende Frage, über die wir jetzt hier diskutieren müssen; deshalb meine Frage an die Kliniker. Wir sehen in dem vorgelegten adjustierten Vergleich bei den schweren unerwünschten Ereignissen Nachteile für die Behandlung mit Niraparib im Vergleich zu der mit Olaparib. Da würde mich sehr interessieren, wie Sie das einschätzen: Wie stellen sich die Nebenwirkungen von Niraparib gegenüber Olaparib aus Ihrer klinischen Erfahrung, aus Ihrer Sicht auf die Patientinnen dar? – Frau Professor Lüftner, Sie hatten sich dazu gemeldet. – Bitte schön, Frau Lüftner.

Ich muss sagen, dass es mir jetzt gerade eine Freude war, Herrn Konieczny zu hören – es ist selten so, dass ich das über einen pharmazeutischen Hersteller sagen würde –, weil es meinen klinischen Alltag eins zu eins abbildet. Ich bin sehr froh, dass in einer biologischen Therapieform nicht alle Körpergewichte über einen Kamm geschert werden und dass man hier jetzt anhand der Fachinformation eine gute Führung hat. Das hat ein Alleinstellungsmerkmal, und es ist jetzt sogar ein Problem, meinen jungen Kollegen mal beizubringen, dass sie sich hier darauf verlassen können und nicht in einer „One-fits-all“-Haltung mit einer über alle Körpergewichte und jede Thrombozytenzahl adaptierten Einstiegsdosis anfangen müssen. Das ist ein großer Nutzen. Ich habe heute schon mal gesagt: Wir nehmen gerade parallel virtuell am amerikanischen Krebskongress teil. Da befassen sich ganze Diskussionen mit Maximum tolerated Doses und Patientenwunsch. Da kommt man dem jetzt so entgegen; dann wird indirekt aus einem reinen Laborwert ein Schaden oder ein fehlender Nutzen abgeleitet. Das finde ich absolut eigenartig, wenn man hier jetzt schon mal eine gute Führung hat, zumal man bei Thrombopenien die Thrombozyten zählen kann, während man Nebenwirkungen von anderen Substanzen, die wie Fatigue oder auch Übelkeit hochsubjektiv sind, nicht zählen kann. Dass daraus ein Schaden abzuleiten sei, will mir nicht in den Kopf.

Danke schön, Frau Professor Lüftner. – Herr Wörmann oder Herr Grabowski, Ergänzung?

Ich möchte mich den Worten von Frau Professor Lüftner anschließen. Zum einen kann man im klinischen Alltag nicht sagen, dass sich zwischen dem einen und dem anderen PARP-Inhibitor wirklich einen Unterschied im Nebenwirkungsprofil bemerkbar macht. Zum anderen ist das Handling, das Management von Niraparib in der Fachinformation sehr gut beschrieben worden; das ist wirklich sehr hilfreich. Aber unabhängig von den Dosen, ob das 300 oder 200 mg sind, kann man tatsächlich jegliche Nebenwirkungen mit einfachen Mitteln sehr, sehr schnell beheben, sodass die Patientinnen langfristig diese Therapie mit großer Sicherheit bekommen können. Es handelt sich eben um einen Klasseneffekt, sodass wir mit ähnlichen Mitteln bei allen vorhandenen PARP-Inhibitoren Nebenwirkungen sehr schnell beheben können. In der Zusammenfassung: Bei Niraparib gibt es nichts, was heraussticht. Das Management und das Beheben der Nebenwirkungen sind sehr einfach; sie sind schnell behebbar, sodass von daher meiner Meinung nach auf gar keinen Fall ein höherer Schaden anzunehmen ist.

Danke schön, Herr Dr. Grabowski. – Herr Professor Wörmann.

Ich habe dem nicht viel hinzuzufügen. Ich glaube, das Wichtige ist das, was gerade gesagt worden ist: Das ist ein Klasseneffekt, den die PARP-Inhibitoren offensichtlich haben, mit dem wir umgehen müssen. Vielleicht haben Sie es schon gehört: Es gibt jetzt möglicherweise schon eine Zulassungserweiterung von PARP-Inhibitoren in Richtung der adjuvanten Therapie. Das heißt, da gibt es eine kritische Lernkurve. Wir haben bewusst die chinesische Studie ziemlich ausführlich in unserer Stellungnahme aufgeführt, weil da die Rate schwerer Nebenwirkungen nicht mehr 74 Prozent, sondern 50 Prozent betrug. Sie hatten eine andere Einstiegsdosis, sodass das, was gerade eben vom pharmazeutischen Unternehmer beschrieben wurde, glaube ich, nicht einfach nur unsere subjektive Erfahrung ist, sondern auch in einer großen Studie nochmals bestätigt wurde: Wenn man mit diesem Dosismanagement anfängt, dann ist die Rate schwerer Nebenwirkungen deutlich reduziert. Das ist das, was Frau Lüftner und Herr Grabowski gerade auch beschrieben haben, was aber auch in einer guten klinischen Studie Phase III noch einmal publiziert wurde. Die Nebenwirkungen sind ernst zu nehmen – vor allem hämatologische Patienten müssen überwacht werden –, aber die Rate von Therapieabbrüchen ist nicht erhöht.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Dann bitte ich um Wortmeldungen. – Niemand? – Herr Dr. Bartmann, bitte. – Herr Bartmann, Sie müssen Ihr Mikrofon anstellen.

Noch eine Frage zu diesem Thema, weil in der Fachinformation ja definitiv angegeben ist, dass nicht die initiale Startdosierung auf 200 mg herabgesetzt werden soll, sondern das ist ja definitiv 300 mg, und in der Folge gibt es dann nebenwirkungsabhängig die Möglichkeit, die Dosis um 100 mg zu reduzieren. Kann davon ausgegangen werden, dass diese Fachinformation dann auch entsprechend angepasst wird, oder wie würden Sie das einschätzen? – Die Frage geht sowohl an den Hersteller als auch an die klinischen Experten.

Danke schön. – Herr Dr. Konieczny.

Es ist richtig, dass in der Fachinformation am Anfang der Dosierung 300 mg stehen. Allerdings findet sich im gleichen Absatz auch im Fließtext der Hinweis, dass bei einem Körpergewicht < 58 kg auch eine geringere Startdosis in Erwägung gezogen werden kann, dass also diese individuelle Startdosis schon vom Zeitpunkt der Erstzulassung an – das ist nicht neu drin, das ist von Anfang an drin – ebenso berücksichtigt werden kann. Das gilt für die Zweitlinientherapie, die hier heute Gegenstand ist. Das stellt sich mittlerweile auch in der Erstlinienzulassung anders dar, wo ebenfalls explizit noch erwähnt ist, dass hier die flexible Startdosis gewählt werden kann.

Danke schön, Herr Konieczny. – Wenn Sie noch mal antworten, dann kriechen Sie bitte ein bisschen in das Mikrofon hinein oder so, weil ich Beschwerden bekomme, dass man Sie nur sehr schlecht hört. Ich habe spitze Ohren, ich habe also alles verstanden; aber es ist ein bisschen schwierig gewesen. – Dann Frau Groß, GKV-Spitzenverband, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe dazu auch eine Frage, die an den Punkt geht, und zwar geht es um die Vergleichbarkeit der beiden Studien NOVA und NORA. Sie hatten ja gesagt, dass Sie die beiden Studien im Sinne der metaanalytischen Betrachtung für ausreichend vergleichbar halten. Besteht da nicht ein Widerspruch, weil bei der Anfangsdosis doch ein Unterschied da ist? Sehen Sie also nicht einen Widerspruch zwischen der Vergleichbarkeit und der unterschiedlichen Startdosis?

Dann fangen wir mit dem pU an. Anschließend würde ich auch die Kliniker nochmals zu Wort kommen lassen, weil sie bezüglich der Einstiegsdosis auch noch gefragt waren; das hatte ich übersehen. Aber ich glaube, die Antwort von Herrn Konieczny war erschöpfend, weil er sagt: Es steht heute schon im EPAR drin, dass bei ≤ 58 kg auch mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden kann. – Jetzt habe ich Frau Wacker. – Bitte schön, Frau Dr. Wacker.

Vielen Dank für die Frage. – Wir sehen bei der NORA-Studie, dass sie vom Design her sehr vergleichbar zur NOVA-Studie angelegt ist, eben mit dem von Ihnen angesprochenen Unterschied, dass die Startdosierung fast von Beginn an bereits patientenindividuell verabreicht worden ist. Insofern sind aus unserer Sicht die Studien sehr vergleichbar. Die Ergebnisse in der NORA-Studie spiegeln die in Deutschland bekannte Versorgungsrealität aus unserer Sicht wider. Somit sollte die Studie auch für die Nutzenbewertung herangezogen werden.

Danke schön. – Wie sehen die Kliniker das? – Frau Lüftner.