Oral hearing: Fenfluramin (Dravet-Syndrom, ≥ 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Mit 10-minütiger Verspätung herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses im Stellungnahmeverfahren Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms oder konkret zur Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom als Zusatztherapie zu anderen Antiepileptika. Wir haben es hier mit einem Orphan zu tun, und demzufolge ist die Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung der FB Med des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 3. Mai 2021. Ich muss zunächst, nachdem ich festgestellt habe, wer Stellungnahmen abgegeben hat, nämlich der pharmazeutische Unternehmer und die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, Takeda und der vfa, zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Zogenix GmbH müssten anwesend sein Frau Sturm, Herr Dr. Grünert und Herr Professor Dr. Hipp, für die DGfE Herr Professor Strzelczyk, Herr Professor Hamer und Frau Dr. von Spiczak sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. Außerdem müsste Frau Dr. Ulrich von Takeda da sein. Herr Brückmann fehlt.

Ja, genau! Er ist leider verhindert!

– Okay. – Dann bitte ich diejenigen, die nicht aufgerufen worden sind, aber da sind, sich zu melden. – Das ist erkennbar niemand. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung vom 3. Mai vorzutragen und dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pU? – Frau Dr. Sturm, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Mein Name ist Petra Sturm, ich bin die Geschäftsführerin von Zogenix in Deutschland. An meiner Seite sitzen unser medizinischer Direktor, Herr Dr. Jens Grünert, und Herr Professor Hipp, der Ihre Fragen speziell zum AMNOG-Verfahren und der Methodik beantworten wird. Als ich vor gut zweieinhalb Jahren meine Vorstellungsgespräche mit Zogenix begonnen habe, haben mich vor allem zwei Fragen umgetrieben: Ist es zu verantworten, einen Wirkstoff mit einer Historie wie Fenfluramin gerade für eine so sensible Zielgruppe wie kleine Kinder mit einem so entsetzlichen Krankheitsbild wie dem Dravet-Syndrom weiterzuentwickeln? Und: Macht es überhaupt Sinn, für eine so seltene Erkrankung, bei der bereits zwei Präparate zugelassen und im Markt sind, eine weitere Substanz an den Markt zu bringen? Ist der Unmet Medical Need überhaupt so groß, dass es klug ist? Ich konnte letztendlich beide Fragen mit einem eindeutigen Ja beantworten. Seitdem bin ich glücklich und sehr zufrieden, dass ich eine so interessante Substanz wie Fenfluramin an den deutschen Markt begleiten darf. Doch nun erst einmal ein kleiner Ausflug zur Historie dieser Substanz. Fenfluramin war bis Ende der 90er-Jahre als Appetitzügler zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Erwachsenen im europäischen Markt zugelassen. Bei Tagesdosen, die doppelt bis vierfach so hoch waren wie die Maximaldosis, die jetzt für das Dravet-Syndrom zugelassen ist, kam es bei einigen Patienten zu Herzklappenschäden oder auch einem Lungenhochdruck mit teilweise fatalem Ausgang. Konsequenterweise wurde die Substanz dann 1997 in Europa vom Markt genommen. Zeitgleich gab es zwei belgische Epileptologen, Professor Berten Ceulemans und Professor Lieven Lagae, die den Hinweisen auf eine mögliche antikonvulsive Wirkung von Fenfluramin nachgehen wollten. Die beiden haben durch einen wirklich sehr seltenen königlichen Erlass in Belgien die Möglichkeit bekommen, eine kleine klinische Add-on-Studie mit zwölf Patienten aufzusetzen und durchzuführen. Sechs von zehn dieser Kinder, die Fenfluramin damals über einen langen Zeitraum eingenommen haben, waren im Schnitt mehr als sechseinhalb Jahre anfallsfrei, ein Patient sogar 32 Jahre lang. Das war ein wirklich vielversprechendes Ergebnis. Die Sicherheit: in den bis zu 32 Jahren der Nachverfolgung gab es keinen einzigen Fall einer Herzklappen- oder Lungenerkrankung. Die positiven Ergebnisse dieser explorativen Pilotstudie gaben im Anschluss daran Anlass für ein umfangreiches Studienprogramm, das in enger Abstimmung mit der FDA und der EMA entwickelt und durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der pivotalen Studien liegen Ihnen vor. Diese Studien bestätigen und belegen eine bisher so noch nie gezeigte Wirksamkeit auf die Reduktion konvulsiver Anfälle, dem vom G-BA anerkannten Leitsymptom des Dravet-Syndroms. Sie bestätigen und belegen auch, dass die kardiovaskuläre Sicherheit durch eine engmaschige echokardiographische Überwachung beherrschbar ist. Zusammenfassend heißt das: Den statistisch signifikanten klinisch relevanten starken positiven Effekten von Fenfluramin stehen keine vergleichbaren negativen Effekte entgegen. Insofern war es nur folgerichtig, dass zuerst die FDA und dann auch die Europäische Kommission für Fenfluramin eine Vollzulassung erteilt haben. Fenfluramin ist nach Stiripentol und Cannabidiol der dritte Wirkstoff, der explizit für die Behandlung des Dravet-Syndroms zugelassen wurde. Er ist der einzige dieser Wirkstoffe, der nicht mit Clobazam oder einem anderen fixen Kombinationspartner zusammen verabreicht werden muss. Die Europäische Kommission – das wissen Sie alle besser als ich – hat den Status des Orphan Drugs aufrechterhalten, was nicht selbstverständlich ist. Auch mit Hinblick auf die beiden vorher zugelassenen Wirkstoffe sieht die EMA einen Significant Benefit von Fenfluramin. Alle Endpunkte, die die Reduktion konvulsiver Anfälle beschreiben, weisen ausnahmslos einen erheblichen positiven Effekt von Fenfluramin aus. Die Sicherheit ist durch eine Reihe von Vorkehrungen gewährleistet, die sich bereits in einem zweijährigen Härtefallprogramm bewährt haben. Das ist zum einen eine umfangreiche verpflichtende Schulung der Verschreiber, die Gegenstand eines für Antiepileptika einzigartigen Programms für kontrollierten Zugang ist, und zum anderen ein engmaschiges Monitoring durch turnusgemäße Echokardiographien. Tatsächlich ist Fenfluramin damit das derzeit am besten kontrollierte Antiepileptikum. Fenfluramin ist seit dem 1. Februar in Deutschland unter dem Handelsnamen Fintepla im Markt. Wir freuen uns sehr, dass sich die Ergebnisse unserer klinischen Studie in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit seit der Markteinführung im praktischen Alltag eindeutig widerspiegeln. Nach unserer Überzeugung begründet die überragende Wirksamkeit, verbunden mit einer nachweisbar kontrollierbaren Sicherheit, den Anspruch auf einen erheblichen Zusatznutzen von Fenfluramin in der Behandlung von Patienten mit dem Dravet-Syndrom. Damit komme ich zum Ende meiner Einführung. Ich danke Ihnen fürs Zuhören. Wir sind jetzt sehr gespannt auf Ihre Fragen und freuen uns auf eine rege Diskussion. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Sturm, für diese Einführung. – Erste Frage an die Fachexperten von der DGfE: Wie ist normalerweise die Krankheitsausprägung des Dravet-Syndroms, wie muss man sich das vorstellen? Was lässt sich in Bezug auf die Häufigkeit der Krampfanfälle sagen? Dies ist deshalb wichtig: Wir haben gerade gehört, Frau Sturm hat gesagt, man hat beobachtet, dass es zu mehrjährigen Anfallsfreiheiten gekommen ist. Ist die Studiendauer 14, 15 Wochen im Anwendungsgebiet ausreichend, um daraus längerfristige Effekte zuverlässig beurteilen zu können? Das würde mich interessieren. Ich weiß nicht, wer dazu möchte. Sie können mir ein B schicken, Sie können auch winken. – Herr Professor Strzelczyk oder Herr Hamer oder Frau Spiczak. – Herr Strzelczyk, bitte.

Ich beginne mit der Anfallslast aus unseren Studien, die wir in Deutschland in dem Syndrom durchgeführt haben, und gebe dann an Frau Spiczak weiter, die Kinder auch behandelt. Es ist so, dass beim Dravet-Syndrom über 90 Prozent der Betroffenen permanent Anfälle erleiden. Das heißt, bei dieser Erkrankung kommt es prinzipiell nie zu einer Anfallsfreiheit. Die Kinder haben verschiedene Anfallsformen, insbesondere generalisierte tonisch-klonische Anfälle, auch Sturzanfälle und Status Epilepticus. Wir haben in Deutschland schon zwei Studien mit etwa 100 Teilnehmern durchgeführt und sehen: Über 90 Prozent von permanenten Anfällen sind mit einer Häufigkeit betroffen, die teilweise über 20, 25 Anfallstage pro Monat geht. Das heißt, wenn dort eine Verminderung da ist, ist das in der Regel sehr signifikant, auch in dieser kurzen Zeit. – Ich würde zur weiteren Beantwortung an Frau von Spiczak abgeben.

Ja, was man noch hinzufügen kann, ist, dass es in der Regel häufig schwerwiegende Anfälle sind, die oft eine Durchbrechung mit Notfallmedikation brauchen, die häufig zu Stürzen führen und damit verletzungsträchtig sind. Insofern haben wir in dieser Patientengruppe eine extrem hohe Anfallslast, und das dauerhaft.

Danke schön.

Darf ich auch was dazu sagen?

Ja, gleich; ich habe Sie gesehen. – Herr Professor Hamer, bitte.

Danke. – Dazu will ich noch ergänzen, dass es eines der Epilepsiesyndrome ist, die so schwierige, so viele Anfälle haben, die bislang mit dem derzeit zur Verfügung stehenden Mitteln nur sehr schwer in den Griff zu bekommen sind und dass längerfristige Anfallsfreiheit nur ganz selten, wenn überhaupt ein therapeutisches Ziel derzeit ist, weil es nicht im Bereich der bisherigen Therapeutika liegt, wir also über Linderung sprechen müssen usw., und der Bedarf an neuen Therapeutika, gerade auch bei dieser Erkrankung – die Amerikaner sagen „catastrophic epilepsies“ dazu – hoch ist.

Danke schön, Herr Hamer. – Ich habe jetzt Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Guten Tag! Ich habe eine Frage zur Anfallshäufigkeit. Es ist so, dass sich der Effekt von Fenfluramin hauptsächlich auf die konvulsiven Anfälle bezieht und nicht auf die nichtkonvulsiven. Da hätte ich gerne gewusst: Welchen Stellenwert haben diese nicht-konvulsiven Anfälle, die teilweise noch viel häufiger auftreten, wenn ich das aus den Daten richtig herausgelesen habe, für diese Kinder?

Danke schön. – Herr Hamer, bitte.

Das ist eine wichtige Unterscheidung, vor allem in dem Bereich, da kann ich gleich anknüpfen. – Wenn wir sagen, Anfallsfreiheit ist leider noch immer kein realistisches Therapieziel, geht es zunächst um Linderung. Bei Linderung geht es auch darum, anfallsassoziierte Verletzungen zu minimieren, das Risiko zu verkleinern. Das geht natürlich mit konvulsiven Anfällen, mit motorischer Entäußerung bis hin zum Sturz einher. Das heißt, wenn man die konvulsiven Anfälle und in Folge davon die Sturzanfälle reduzieren kann, dann lindert man häufig die Belastung durch ein epileptisches Risiko. Und zum Zweiten – dazu kann vielleicht auch Adam Strzelczyk etwas sagen – geht es um ein sogenanntes SUDEP-Risiko. SUDEP ist Sudden Unexpected Death in Epilepsy, also ein Versterben der Kinder, der Jugendlichen, der Erwachsenen in den Minuten nach dem Anfall. Das sind in aller Regel gerade nächtliche konvulsive Anfälle. – Adam, machst du es noch mal?

Ja. – Ich glaube, das ist ganz wichtig, was Herr Professor Hamer sagte, katastrophale Epilepsie. Wir sehen beim Dravet-Syndrom das höchste Risiko, an einem plötzlichen Epilepsietod zu versterben. Dies ist 1 pro 100 Patientenjahre. Das heißt, 1 von 100 Kindern stirbt jedes Jahr an dem Dravet-Syndrom infolge eines generalisierten tonisch-klonischen Anfalls. Die einzige Möglichkeit aktuell, da einzugreifen, ist, die Kinder ... (akustisch unverständlich) von Anfällen zu befreien, die nachts auftreten und bei denen es in der Regel im Anschluss zu einem Atemstillstand kommt. Ich glaube, wenn man es schafft, generalisierte konvulsive Anfälle zu vermindern, senkt man auch das SUDEP-Risiko.

Danke schön. – Frau Wenzel-Seifert, Frage damit beantwortet oder Nachfrage?

Noch nicht ganz. Ist die Schlussfolgerung, dass die nicht-konvulsiven Anfälle nicht so bedeutsam sind. Ich wollte eigentlich genau wissen, welche Bedeutung die nicht-konvulsiven Anfälle für die Kinder haben. Dass sie dabei nicht stürzen, ist klar.

Okay. – Wer möchte dazu noch mal von Ihnen? Sonst würde ich Herrn Professor Hipp das Wort geben; er hat sich ohnehin zu dem vorherigen Komplex gemeldet. Dann würde ich mit Herrn Hipp beginnen, und dann können wir noch mal Herrn Strzelczyk, Herrn Hamer, Frau Spiczak abfragen. Danach wäre Herr Carl dran, auch von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. – Herr Professor Hipp vom pharmazeutischen Unternehmer.

Ich wollte ein paar Bemerkungen zur Studiendauer machen. Es ist in der Tat so, dass die EMA sich mit den Guidelines zu epileptologischen Studien durchaus Zeit lässt. Sie werden wahrscheinlich gerade auch im Zuge der Cannabidiol-Bewertung gesehen haben, dass es eine immer noch gültige Guideline von 2010 gibt. Seit 2018 ist eine Überarbeitung im Review. Das ist immer noch nicht abgeschlossen. Interessant ist aber zu sehen, was sich ändert und was sich nicht ändert. Was sich nicht ändert, ist der Vorschlag, die Vorgabe, mit welcher Minimaldauer man mit Add-on-Studien etwas zeigen kann. Diese 14 Wochen reflektieren – und dazu werden möglicherweise die Experten, die richtigen Epileptologen unter uns, etwas sagen – auch einen Zeitraum, in dem man normalerweise keine Therapieänderung vornimmt. Eines der wichtigen Kriterien für die Aussagesicherheit einer Studie ist ja auch, inwieweit sich die Vergleichstherapie ändert. Sobald Sie daran etwas optimieren, was durchaus über einen längeren Zeitraum bei vielen dieser therapierefraktären Verläufe notwendig ist, ändern Sie im Prinzip auch das Setting. Eigentlich haben Sie dadurch möglicherweise neue Confounder. Das dann bei der Auswertung entsprechend zu berücksichtigen, bedeutet in der Regel Unsicherheitsfaktoren hinzuzubekommen. Das heißt, diese 14 Wochen, die da vorgeschlagen sind, sind durchaus eine aus dem Versorgungsalltag ableitbare Größe. Man hat einfach aus der Historie erfahren, dass Effekte, die sich bis dahin zeigen auf durchaus kurzfristig adressierbare Endpunkte, wie zum Beispiel die Anfallsfrequenz, dass die ausschlaggebend genug sind, um davon einen Nutzen abzuleiten. Richtig ist, dass es bei einigen Wirkstoffen über Toleranz, über sich entwickelnde Unverträglichkeiten auf längere Sicht entsprechend Abstriche zu machen sind. Aber das ist bei Fenfluramin bei all dem, was wir bisher beobachtet haben, nicht der Fall. Was die Sicherheit angeht, sind in der Tat Verlängerungsstudien vorgeschrieben und vorgegeben. Die sind ja auch hier in unserem Setting idealtypisch abgegriffen. Diese 14 Wochen für das, was wir in dieser Zeit beobachten wollten, nämlich die Anfallsreduktion, sind jetzt nicht nur nach Zogenix‘ Ansicht ausreichend gewesen.