Oral hearing: Inclisiran (primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir sind im Stellungnahmeverfahren, in der mündlichen Anhörung zu Inclisiran. Wir bitten zunächst um Verständnis dafür, dass wir jetzt fast 20 Minuten verspätet sind, aber die vorherige Anhörung hat doch deutlich länger gedauert, als es geplant war. Basis der heutigen Anhörung und des Stellungnahmeverfahrens für Inclisiran im Anwendungsgebiet primärer Hypercholesterinämie ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. April 2021, zu der Stellung genommen haben Novartis als pharmazeutischer Unternehmer, die AkdÄ, die DGK, D A CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die DDG, die DGE, die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen und die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, Novo Nordisk Pharma, MSD Sharp & Dohme, Amgen GmbH, Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo und der Verband forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein Frau Dr. Tobisch, Herr Dr. Diwischek, Herr Dr. Klebs und Herr Dr. Wasmuth, für die Fachgesellschaft AkdÄ Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Dr. Wille, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung Herr Professor Dr. Landmesser und Herr Professor Dr. Laufs, für D A CH Herr Professor Dr. Klose und Herr Professor Dr. März, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Müller-Wieland, für die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie Herr Professor Dr. Merkel, für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Herr Professor Dr. Sauerbruch, für die DGFF Frau Dr. Vogt, für die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie Herr Professor Dr. Schettler, für den vfa Herr Dr. Rasch, für Novo Frau Dr. Knerr-Rupp und Herr Schwedler, für MSD für Dr. Löffler und Frau Schmid, für Amgen Frau Stein und Frau Dr. Tabbert-Zitzler sowie für Daiichi Frau Dr. Philipp und Herr Stahlberg. Sie sind alle zugeschaltet. Ist noch jemand da, der grüßt oder zurückgegrüßt werden möchte und noch nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Damit wir Zeit optimieren, gebe ich sofort dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einführend die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG und zum Wirkstoff Inclisiran – wir sprechen über eine Markteinführung – hier darzutun. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich!

– Hallo, Herr Wasmuth, dann haben Sie das Wort.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung heute zur Anhörung zu Inclisiran. Ich möchte zunächst das Team vorstellen, das heute mit mir hier im Raum ist, zunächst Stephanie Tobisch aus der Medizin, hinter mir sitzen Florian Diwischek und Sven Klebs, die auch das Dossier verantwortet haben und für die Gesundheitsökonomie zuständig sind. Mein Name ist Timo Wasmuth. Ich bin bei Novartis für die AMNOG-Dossiers verantwortlich. Heute geht es um Inclisiran, und zwar im Anwendungsgebiet der primären Hypercholesterinämie oder der gemischten Dyslipidämie. Ich möchte heute insgesamt zu vier Punkten sprechen, erstens zu den Patienten im Anwendungsgebiet, zweitens zu den existierenden Therapieansätzen, drittens zum Profil von Inclisiran auch in Abgrenzung zu den existierenden Therapieansätzen, und viertens möchte ich einen Blick auf das besondere Erstattungsumfeld werfen, das wir in dieser Indikation haben. Zum ersten Punkt, den Patienten im Anwendungsgebiet. Inclisiran wurde Ende 2019 von der Europäischen Kommission zugelassen, und zwar zur Behandlung Erwachsener mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Es handelt sich um Patienten, die einen erhöhten LDL-C-Wert im Blut haben. Studien haben gezeigt, dass ein erhöhter LDL-C-Wert im Blut ein Risikofaktor für Herzinfarkt und Schlaganfall ist. Das heißt umgekehrt: Eine effiziente LDL-C-Senkung reduziert das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Welche Patienten umfasst das Anwendungsgebiet? Zum einen sind das Patienten, die einen angestrebten LDL-C-Zielwert nicht erreichen, und zwar trotz maximal tolerierter Statindosis. Zum anderen sind es Patienten, die Statine nicht vertragen oder bei denen Statine kontraindiziert sind. Es sind Hochrisikopatienten, die bereits ein kardiovaskuläres Ereignis gehabt haben, einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall, oder ein erhöhtes Risiko haben, ein solches Ereignis zu erleiden. Zum zweiten Punkt, den bisherigen Therapieansätzen. Wir alle wissen, es gibt schon eine Reihe von Therapieoptionen zur LDL-C-Senkung. Lassen Sie mich die wichtigsten nennen. Wir haben die Statine, Ezetimib, PCSK9 hemmende Antikörper und natürlich Kombinationen aus den Präparaten. Jetzt stellt sich eine weitere Therapieoption in diesem Anwendungsgebiet. Wir wissen, in diesem Anwendungsgebiet sind viele Patienten unzureichend therapiert. Nur etwa jeder dritte Patient erreicht tatsächlich den empfohlenen LDL-C-Zielwert. Das hat oft mit niedriger Adhärenz mit den aktuellen Therapien zu tun. Das bringt mich zum dritten Punkt, dem Profil von Inclisiran. Inclisiran ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse. Das Prinzip: Die siRNA vermindert die Produktion des Enzyms PCSK9. Das heißt also, die Leber stärkt ihre Fähigkeit, das LDL-C aus dem Blut zu entfernen. Dadurch wird der LDL-C-Spiegel dauerhaft und stark gesenkt, und zwar um 50 Prozent. Die Wirkung von Inclisiran hält so lange an, dass Inclisiran nur zweimal pro Jahr verabreicht werden muss. Damit ist die Therapietreue der Patienten leichter sicherzustellen. Schauen wir auf das Sicherheitsprofil von Inclisiran, so sehen wir, dass dieses auf Placeboniveau ist. Heute sprechen wir über die Zusatznutzenbewertung nach den Kriterien des AMNOG. Wie ist in dieser Hinsicht die Studiensituation? Inclisiran wurde von „The Medicines Company“ entwickelt, und Novartis hat „The Medicines Company“ im Januar 2020 übernommen. Die Zulassung basierte auf drei Studien, den Studien ORION 9, 10 und 11. Diese drei Studien haben gezeigt, dass Inclisiran bei der LDL-C-Senkung überlegen ist. Inclisiran wurde dabei zusätzlich zur Standardtherapie mit Placebo verglichen. Die drei Studien erfüllen nicht die speziellen Kriterien, die wir üblicherweise im AMNOG anlegen. Das heißt, es gibt aktuell keine Evidenz für einen Zusatznutzen. Durch die Übernahme der Medicines Company hatten wir leider keinen Einfluss auf diese Studien, um diese so aufzusetzen, dass sie auch für das AMNOG geeignet sind. Die Bewertung des IQWiG entspricht dieser Evidenzlage. Wir sind dennoch vom Wirkstoff überzeugt und haben weitere Studien im Plan. Lassen Sie mich zum Schluss noch auf das besondere Erstattungsumfeld in dieser Indikation blicken. Ich denke, wir alle kennen die Besonderheit in diesem Markt. Wir wissen, für die PCSK9-Hemmer gibt es eine Verordnungseinschränkung. Inclisiran ist bei diesen Patienten ebenfalls einsetzbar, hat ein sehr ähnliches Anwendungsgebiet. Wir von Novartis haben daher den G-BA gebeten, zu prüfen, ob es auch für Inclisiran eine Verordnungseinschränkung analog zu den PCSK9-Hemmern geben kann und sollte. Lassen Sie mich zusammenfassen. Inclisiran ist eine neue Therapieoption mit einem einzigartigen Wirkmechanismus. Es wirkt gezielt in der Leber. In Bezug auf die Wirksamkeit senkt es potent das LDL-C und hat das Potenzial, effektiv der weiteren Progression der Krankheit entgegenzuwirken. Von der Darreichungsform her hat es das Potenzial, die Therapietreue der Patienten deutlich zu verbessern, und das Sicherheitsprofil liegt auf Placeboniveau. – Vielen Dank. Wir freuen uns jetzt auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Wasmuth, für diese Einführung. Sie haben die diversen Fragestellungen adressiert. Meine erste Frage geht an die Kliniker und die Fachgesellschaften. Es muss natürlich nicht jeder dazu etwas sagen, weil wir heute doch sehr viele Kliniker hier haben. Wir haben gerade gehört, dass die Senkung des LDL-C durch Inclisiran über eine PCSK9-Inhibition erfolgt. Sie soll – so haben Sie es gerade vorgetragen – vergleichbar mit den etablierten Präparaten Evolocumab und Alirocumab sein. Wie sehen Sie das aus der klinischen Praxis? Wir haben wenig oder keine Daten. Ist nach Ihrer Wahrnehmung entsprechend von einem ähnlichen Wirkungs- und Sicherheitsprofil auszugehen? Wenn ähnliches Wirkungs- und Sicherheitsprofil zu bejahen wären: Wir haben die bereits erwähnten etablierten und verfügbaren Präparate, wenn auch über den Umweg über einen Verordnungsausschluss. Das kennen wir alle. Welche Patienten würden aus Ihrer praktischen klinischen Sicht speziell für eine Therapie mit Inclisiran infrage kommen? Könnte man da in irgendeiner Form sagen: Es gibt eine bestimmte Patientengruppe, wo das gegenüber den beiden Konkurrenzprodukten das Mittel der Wahl wäre? – Herr Mühlbauer und Herr Wille haben sich gemeldet. Dann würde ich auf weitere Wortmeldungen von den Praktikern warten. Herr Mühlbauer, bitte.

Schönen Dank, lieber Herr Hecken. Guten Morgen oder guten Mittag in die ganze Runde!

„Mahlzeit“ sagt man da.

Es ist genau die entscheidende Frage: Wer könnte tatsächlich von dieser Therapie profitieren? Wenn ich es richtig verstanden habe, sind die Ausführungen von Herrn Wasmuth in der Richtung zu interpretieren, dass zum gegenwärtigen Zeitpunkt auch der pharmazeutische Unternehmer … [Tonstörung] als nachgewiesen ansieht. Wir sprechen von patientenrelevantem Outcome. Ich möchte die große Diskussion der Zielwertdefinition und der Fireand-forget-Strategie gar nicht groß aufmachen. Damit haben sich diese Kommission und dieser Ausschuss schon öfter befasst. Wenn ich es richtig verstanden habe, dann beansprucht zumindest zum gegenwärtigen Zeitpunkt der pharmazeutische Unternehmer keinen Zusatznutzen und sieht das genauso wie die AkdÄ und wie übrigens auch das IQWiG. Das habe ich doch richtig verstanden?

Ja, Sie haben Herrn Wasmuth richtig verstanden. Er beansprucht keinen Zusatznutzen. Er hat es ausdrücklich gesagt und den G-BA darum gebeten, wie bei den beiden anderen Wirkstoffen für einen Teil der Population einen Verordnungsausschluss parallel zu beschließen und nur für die apheresepflichtigen Patienten – ich kürze das jetzt brutal ab – als Mittel der Wahl mit der zVT teilersetzend für die Apherese hineinzubringen. Deshalb meine Fragestellung: Gibt es hier irgendwie, weil es relativ wenig Evidenz gibt, Vermutungen, Mutmaßungen, Hoffnungen, Erwartungen, dass sowohl von der Wirksamkeit wie von der Sicherheit her das mit den beiden Mitbewerbern zu vergleichen ist, und gäbe es möglicherweise eine Patientenpopulation, von der man sagen könnte: Da wäre der neue Wirkstoff vielleicht aufgrund von Gründen, die wir nicht kennen, im Augenblick zu präferieren? Das ist schlicht und ergreifend der Punkt.

Eine kurze Antwort von mir; dann würde ich gerne an Herrn Wille zur Kommentierung übergeben. Die Daten zur Sicherheit sehen bisher sehr gut aus. Wir haben natürlich nur einen relativ kurzen Zeitraum von 18 Monaten in der Betrachtung, wenn ich mich recht erinnere. Das ist für eine Langzeitgabe definitiv zu kurz. Wir haben aber zumindest bis auf unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle und eine einigermaßen damit korrespondierende Abbruchquote bei den Patienten keine wirklich alarmierenden Signale. Ein Vorteil – das hat Herr Wasmuth sicher gesagt –, wenn wir irgendwann in naher oder ferner Zukunft sehen, dass sich die pharmakologischen Effekte im patientenrelevanten Outcome niederschlagen, ist das lange Verabreichungsintervall von vielen Monaten. Das ist auch für die Compliance ein Vorteil. Das wird dann relevant werden, wenn wir wissen, dass wir den Patienten damit grundsätzlich etwas Gutes tun. – Herr Wille, wollen Sie das ergänzen?

Herr Wille, bitte.

Vielen Dank. – Nur kurz zur Ergänzung. Aus unserer Sicht ist zum einen bei den Zulassungsstudien, bei den ORION-Studien, wenn man die zielwertgerichtete Strategie verfolgt, die Behandlung in der Kontrollgruppe nicht ausreichend, weil das Prinzip des Einsatzes von Ezetimib nicht ausreichend genutzt worden ist, nur 50 Prozent. In einem Studienarm waren es gerade um die 10 Prozent. Wenn wir uns die ORION-Studien selber ansehen und nachsehen, welche klinisch relevanten Endpunkte untersucht worden sind, muss man zum einen sagen, dass dort nur Sicherheitsparameter untersucht worden sind, also explorativ, ohne dass das von unabhängigen Komitees adjudiziert worden ist, und dies sicherlich die Aussagekraft dieser Endpunkte reduziert. Wenn man sich das trotzdem ansieht, was wir gemacht haben, sieht man in über 18 Monaten trotz der relativ intensiven LDL-Senkung von 40 bis 50, zum Teil mehr Prozent keinen Einfluss innerhalb dieser 18 Monate auf relevante Endpunkte. Die Rate an Myokardinfarkten belief sich von plus 0,8 Prozent unter Inclisiran bis minus 1,5 Prozent in einer Studie. Andere Parameter, kardiovaskuläre Todesfälle, waren plus 0,4 bis minus 0,1 Prozent. Die Mortalität sah unverändert aus, die Insult-Rate war unverändert. Das ist natürlich ein Unterschied zu den Effekten der PCSK9-Hemmer, die ja wenn auch geringfügige Effekte, aber immerhin in dem primären Endpunkt, den Sie untersucht haben, positive Effekte gezeigt werden konnten, was insbesondere durch Reduktion von nicht fatalen Myokardinfarkten hervorgerufen worden ist. Die war immerhin in der Untersuchungszeit von 2,2 bis 2,8 Jahren positiv. Insofern kann man das nicht miteinander vergleichen. Man muss wahrscheinlich abwarten, was die Langzeitstudie an Ergebnissen bringt, auf die wir noch einige Jahre warten müssen. Es ist eine durchaus interessante Substanz. Wir sind gespannt auf die Ergebnisse. – Das als Ergänzung von meiner Seite im Namen der AkdÄ.

Danke schön, Herr Wille. – Herr Professor Landmesser, bitte.

Herr Hecken, vielen Dank. – Ich darf für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie kurz darstellen, dass wir aus klinischer Sicht einen klaren Bedarf für weitere Therapieoptionen zur LDL-Cholesterin-Senkung sehen. Ich darf kurz erinnern, dass wir Kardiologen LDL ganz klar als kausalen Risikofaktor für die Progression atherosklerotischer Gefäßerkrankungen ansehen. Deshalb haben wir keinen Zweifel, dass eine LDL-Senkung wie auch das Ziel, das hier angegangen wird, PCSK9, zu einer prognostischen Verbesserung für die Patienten führen. Die angesprochene laufende Studie dient im Wesentlichen dazu, dass man weiter Sicherheitsdaten für diese neue Substanz bekommt. Wir halten das für einen hochinnovativen Ansatz. Das ist der Beginn einer Nukleinsäure-basierten Therapie. Das kennen wir mittlerweile auch von der Covid-Impfung, auch wenn es da ein anderer Mechanismus ist. Das ist ein hocheffizienter Ansatz, der vor allem – das wurde schon angesprochen – bezüglich Patientenadhärenz sehr wahrscheinlich große Vorteile hat, weil man das nur zweimal jährlich applizieren muss. Die Patienten, die so etwas benötigen, sind vor allem kardiovaskuläre Hochrisikopatienten, die unter Statin- und Ezetimib-Therapie, die natürlich die primäre Therapie bleiben, nicht ausreichend eingestellt werden können. Das sind Patienten mit komplexer koronarer Herzerkrankung oder atherosklerotischer Mehrgefäßerkrankung, die unter der Standardtherapie nicht ausreichend eingestellt werden können. Es gibt natürlich auch – das wurde eben angesprochen – die PCSK9-Antikörper-Therapie. Aber es ist aus klinischer Sicht wertvoll, eine Alternative zu haben, vor allem auch dann, wenn Patienten nicht gut auf eine solche Therapie ansprechen. Insofern würden wir uns aus klinischer Perspektive enorm freuen, wenn wir das als Therapieoption in Deutschland zur Verfügung gestellt bekommen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Landmesser. – Herr Professor März, bitte schön.

Ich möchte ganz konkret auf Ihre Frage, lieber Herr Hecken, eingehen. Zum Sicherheitsprofil – ich kann nur unterstützen, was Herr Mühlbauer gesagt hat –: Äquivalenz im Sicherheitsprofil, das heißt keine relevanten Signale zu den am Markt befindlichen monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9. Wirkung: Wirkungsstärke recht ähnlich. Wir müssen uns in Erinnerung rufen, dass PCSK9-Hemmung eine sehr ausgeprägte LDL-Senkung ermöglicht. Wesentlicher Vorteil ist die Dynamik der Wirkung, das heißt – Ulf Landmesser hat es schon angesprochen – zweimal im Jahr eine Applikation und damit deutliche Verbesserung der Compliance. So sehe ich die in Rede stehende Substanz Inclisiran. Ich denke, dass Wettbewerb am Markt sicherlich förderlich ist und dass eine unterschiedliche Behandlung von Evolocumab und Alirocumab einerseits und Inclisiran andererseits zu einer Wettbewerbsverzerrung führen würde. Die Wirkmechanismen sind so ähnlich, dass man hier nicht mit zweierlei Maß messen kann.

Danke schön, Herr Professor März. – Frau Vogt, bitte schön.

Bezüglich Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil ist die Studienlage sehr beruhigend für uns alle. Da kann ich mich meinen Vorrednern nur anschließen. Zweckmäßige Vergleichstherapie und Zusatznutzen: Aus klinischer Sicht ist der Zusatznutzen enorm, weil wir ein weiteres Präparat mit einem hochpotenten Ansatz haben. Das ist genau das, was wir für die Patienten benötigen, weil wir ein sehr breites Feld haben und, wie anfangs schon dargestellt, einfach zu viele Patienten nicht adäquat behandelt sind. Das liegt auch an Adhärenz- und Verträglichkeitsaspekten und vielen anderen; daran arbeiten wir jeden Tag. Das ist das, wo das Inclisiran uns sicherlich einen sehr wertvollen Baustein liefern kann. – Damit möchte ich Schluss machen. Ich schließe mich ansonsten den Vorrednern an.

Danke schön, Frau Dr. Vogt. – Herr Professor Schettler, bitte.

Vielen Dank, lieber Herr Hecken. – Bezüglich des Sicherheitsprofils: Aus nephrologischer Sicht ist diese Substanz ähnlich wie bei den Antikörpern. Zum Sicherheitsprofil ist nicht viel hinzuzufügen. Die Wirksamkeit sehe ich genauso wie meine Vorrednerinnen und Vorredner, da gibt es keine Veränderung, ebenso bezüglich der Effektivität. Ich halte es auch für wichtig, dass man sagen kann, dass wir neben den Antikörpern – das ist vielleicht ein bisschen mehr aus der Praxis gesprochen; hier treten durchaus auch Nebenwirkungen auf – ein weiteres Alternativ- und Ausweichpräparat zur Verfügung haben, um die Zielwerte zu erreichen. Wie meine Vorrednerin eben schon sagte, stecken wir in dem Dilemma, dass viele Patienten ihre Zielwerte aus den genannten Gründen nicht erreichen können. Somit erweitert sich das Portfolio entsprechend. Bezüglich der Apherese kann ich nur sagen, dass die Erfahrungen im Hinblick auf die PCSK9-Hemmer so waren, dass wir weiterhin Apheresepatienten generieren, weil diese Patienten teilweise so schwere Veränderungen haben, dass zunächst PCSK9-Hemmer insgesamt oder dieses Wirkprinzip keine zusätzlichen Effekte bezüglich des Ausschlusses der Lipoproteinapheresepatienten haben. Aber das sind Fettstoffwechselstörungen, die sehr selten auftreten und die ein weiteres Behandlungsverfahren brauchen.