Oral hearing: Upadacitinib (Neues Anwendungsgebiet: ankylosierende Spondylitis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir setzen heute die Anhörungen im Rahmen der Stellungnahmeverfahren fort. Gestern haben wir schon eine ganze Reihe von Anhörungen absolviert. Wir beginnen heute zweimal mit Upadacitinib, erste Anhörung, Anwendungsgebiet zur Behandlung der AS bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. Hier haben wir eine Dossierbewertung des IQWiG vom 28. April dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer AbbVie, dann als Fachgesellschaften und Kliniker die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, dann Novartis als weiterer pharmazeutischer Unternehmer und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen haben. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für AbbVie müssten anwesend sein Frau Dr. Claes, Herr Dr. Holland, Frau Schaser und Frau Dr. Gaupel, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Frau Dr. Kiltz, für Novartis Herr Dr. Häberle und Frau Ohler und für den vfa Herr Dr. Rasch. – Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte bezogen auf das Anwendungsgebiet der AS einzugehen. Wir schließen nachher mit der aktiven Psoriasis Arthritis unmittelbar an. Wer macht das? – Frau Dr. Claes, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Wir freuen uns sehr, heute in zweifacher Ausführung für Upadacitinib hier zu sein. Wir beginnen, wie Sie schon gesagt haben, mit der AS. Bevor wir in unser Eingangsstatement einsteigen, würde ich die Kollegen bitten, sich kurz vorzustellen; Ihre Zustimmung vorausgesetzt, Herr Professor Hecken.

Ja, natürlich.

Vielen Dank. – Ich beginne mit mir selber. Mein Name ist Anne-Kathrin Claes, ich leite bei der Firma AbbVie das Team rund um die Nutzenbewertung der immunologischen Arzneimittel im Bereich Marktzugang. Damit übergebe ich das Wort an Frau Dr. Gaupel.

Vielen Dank. – Guten Morgen! Mein Name ist Ann-Christin Gaupel, und ich bin zuständig für das Nutzendossier von Upadacitinib in der ankylosierenden Spondylitis. Damit gebe ich weiter an Frau Schaser.

Danke schön und auch einen schönen guten Morgen von meiner Seite. Mein Name ist Vanessa Schaser und ich bin Statistikerin bei AbbVie. Heute bin für alle statistischen Fragestellungen rund um das Nutzendossier in der AS zuständig. Damit übergebe ich an meinen Kollegen, Herrn Dr. Holland.

Danke sehr. – Schönen guten Morgen! Mein Name ist Carsten Holland, und ich leite bei der Firma AbbVie den Bereich Medizin in der Rheumatologie und bin heute für die medizinischen Fragen zuständig. – Damit zurück zu Frau Claes.

Danke schön. – Upadacitinib hat in der Rheumatologie bereits seinen Stellenwert, denke ich, unter Beweis gestellt. Heute möchten wir über eine etwas kleinere, aber sicher nicht minder wichtige Indikation sprechen, die AS. Die AS ist eine rheumatische Erkrankung, die insbesondere die Knochen und Gelenke der unteren Wirbelsäule betrifft. Dadurch leiden die Betroffenen besonders unter den tiefsitzenden Rückenschmerzen, was unzureichend behandelt zu einer vollständigen Verknöcherung und Versteifung der Wirbelsäule führen kann. Entsprechend führt diese Erkrankung zu starken Schmerzen und immensen Bewegungseinschränkungen, die beispielsweise den Alltag und die Erwerbstätigkeit massiv belasten. Alltägliche Dinge, wie seine Kinder auf den Arm zu nehmen, sich zu bücken, um die Schuhe zu binden, seinem Beruf nachzugehen, werden plötzlich zu einer kaum zu überwindenden Belastung. Wenn man dazu noch bedenkt, dass diese Erkrankung oft bereits vor dem 30. Lebensjahr auftritt – eine für die weitere Lebensplanung sehr entscheidende Phase des Lebens –, kann man sich die besondere Schwere dieser Erkrankung sicherlich gut vorstellen. Wenn sich dann auch noch bisher verfügbare Therapieoptionen aus individuellen Gründen ausschließen oder nach einem Therapiewechsel keine weiteren Therapieoptionen mehr übrig sind, ist das eine sehr schwierige Situation für den Patienten. Diesen Patienten bietet Upadacitinib nun eine sehr hohe Wirksamkeit, verknüpft mit einem neuen Wirkmechanismus. Dabei verbindet die stringente Kontrolle der Krankheitsaktivität eine schnelle Schmerzreduktion und eine deutliche Minderung der Bewegungseinschränkung. Hierdurch profitieren die Patienten von einer Verbesserung der Arbeitsfähigkeit und – was noch wichtiger ist – einer wesentlichen Verbesserung ihrer Lebensqualität. Basierend auf den Wirksamkeitsdaten von Upadacitinib ist dabei mit einer mindestens vergleichbaren Wirksamkeit zu den bereits zugelassenen Therapieoptionen zu rechnen. In den klinischen Daten sieht man sogar, dass diese Wirksamkeit von Upadacitinib über längere Behandlungszeiten noch weiter ansteigt. Für die Betroffenen und die Ärzte ist es nicht nur wichtig, eine wirksame Therapie zu finden, für die durchschnittlich sehr jungen Patienten ist es genauso wichtig, im späteren Krankheitsverlauf noch ausreichende Optionen für einen Therapiewechsel zu haben. Dazu benötigt es weitere Therapieoptionen mit möglichst unterschiedlichen Wirkmechanismen. Nur so kann man auch langfristig perspektivisch eine adäquate Therapie der Patienten sicherstellen. In der AS existierten bisher nur zwei zugelassene Wirkmechanismen. Wir haben zum einen die Klasse der Interleukin17-Inhibitoren sowie die TNF-alpha-Inhibitoren, insbesondere mit Adalimumab, dem seit vielen Jahren bereits erprobten Therapiestandard. Mit Blick auf die Komplexität und insbesondere die Dauer der Erkrankung bleiben nur relativ wenige Optionen, um für den Patienten individuell, unter Berücksichtigung der Begleiterkrankung auch nach diesen vielen Therapiejahren noch eine optimale Therapie zu finden. Mit Upadacitinib steht dem Patienten nun ein sehr wirksames und sicheres Arzneimittel zur Verfügung. Mit dem neuen Wirkmechanismus ergänzt Upadacitinib die Therapielandschaft und ermöglicht insbesondere für solche Patienten eine sehr wirksame Option, für die die bisherigen Therapieoptionen nicht ausgereicht haben. – Damit kommen wir zum Schluss und bedanken uns.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Claes, für diese Einführung. Bevor wir in die allgemeine Frage-und-Antwort-Runde eintreten, zunächst eine allgemeine Frage an Frau

Frau Kiltz, wir haben gerade die Ausführungen des pharmazeutischen Unternehmers gehört. Wir kennen auch die Dossierbewertung des IQWiG und die Evidenzlage. Deshalb meine Fragestellung an Sie: Wie schätzen Sie den Stellenwert von Upadacitinib im Anwendungsgebiet, auch in Abgrenzung zu zugelassenen IL17-Inhibitoren, hier konkret Ixekizumab, ein? Wie kann man sich das in der Behandlungsrealität vorstellen? Zweite Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Gibt es bei Ihnen irgendwelche Planungen, die in die Richtung gehen könnten, dass Upadacitinib in der Indikation AS möglicherweise noch in direkt vergleichenden Studien gegenüber der zVT gegenübergestellt wird, oder ist aus Ihrer Sicht jetzt das Ende der Fahnenstange, um das einmal platt zu formulieren, erreicht und es gibt da keine weiteren Studien? Ich würde aber zunächst Frau Dr. Kiltz bitten, uns ein wenig zur Einordnung des Wirkstoffs in den klassischen Behandlungsregimen, auch mit Blick auf IL17-Inhibitoren darzustellen. – Frau Dr. Kiltz, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Das kann ich gerne machen. Wir haben sowohl über die nationalen als auch internationalen Leitlinien Empfehlungen, wie Patienten mit einer hohen Krankheitsaktivität zu behandeln sind. NSAR ist als Erstlinientherapie gesetzt. Bei Versagen von mindestens zwei NSAR über einen Mindestzeitraum von vier Wochen muss man sich entscheiden: Ist die Krankheitsaktivität weiterhin erhöht oder nicht? Wenn dies der Fall ist, dann können wir die Therapie eskalieren. Bisher standen dafür die Biologika zur Verfügung, wobei TNF-Inhibitoren und Interleukin17-Inhibitoren eine Subgruppe dieser Biologika sind, weil sie jeweils ein anderes Zytokin blockieren. Wir wissen aus Registerdaten zum Beispiel, dass ein relevanter Anteil an Patienten zum einen primär nicht anspricht, aber noch häufiger im Verlauf der Zeit einen sekundären Wirkverlust zeigt. Das betrifft bis zu 50 Prozent der Patienten innerhalb von zwei Jahren, sodass ein Wechsel des Präparates ansteht, sodass hier unbestreitbar ein Patientenbedarf besteht, noch weitere Therapiemodalitäten zur Verfügung zu haben. Die angesprochenen Biologika sind subkutan bzw. teilweise auch i. v. zu applizierende Medikamente, was für einen Teil der Patienten schon eine größere Hürde darstellt. Dem begegnen wir im Klinikalltag durch Trainingsmaßnahmen, Edukation und Anleitung. Die Versorgungssituation zeichnet sich dadurch aus, dass wir als Ziel das Erreichen einer Remission haben, die aber mit den letztlich zur Verfügung stehenden Biologika nur bei einem geringeren Teil der Patienten erreicht werden kann. Das hat nicht nur etwas mit den bestehenden Medikamenten zu tun, sondern vielmehr mit der Versorgungssituation, dass Patienten doch noch weiterhin relativ spät korrekt diagnostiziert werden und dann eine zielgerichtete Therapie erhalten. Trotz allem besteht natürlich der Bedarf, mehrere Wirkprinzipien zur Verfügung stehen zu haben. Der JAK-Inhibitor Upadacitinib, um den es heute geht, ist eine Möglichkeit, dieses Therapiespektrum zu erweitern, zum einen, weil es ein neues Wirkprinzip für die axiale Spondyloarthritis ist. Der Vorteil ist: Wir kennen das Medikament bereits aus der Zulassung bei der rheumatoiden Arthritis und die Substanzklasse durch die Zulassung von Tofacitinib und Baricitinib für die rheumatoide Arthritis seit mehreren Jahren und haben damit gute Erfahrungen gemacht. Da ist zum einen bei der rheumatoiden Arthritis ein relativ zügiges Wirkansprechen festzustellen. Das sehen wir jetzt hier auch in der Zulassungsstudie mit der ankylosierenden Spondylitis, wie auch AbbVie schon dargestellt hat, dass sich die Schmerzwerte bei einem Patienten schon innerhalb der ersten zwei bis vier Wochen substanziell verringern. Das ist ein sehr wichtiges Ergebnis für die Patienten. Dann ist noch hinzuzufügen, aus Sicht der Kliniker ist es mit diesem oral verfügbaren Medikament wichtig, dass wir jetzt erstmalig einen Wirkprinzip haben, bei dem wir Tabletten verordnen und die subkutanen Applikationen vermeiden können, um den Patienten auch die Angst vor Spritzen oder die das Handling ansonsten zu kompliziert fanden, eine wirkliche Therapiealternative anbieten zu können. Aus der Versorgungssituation steht hier die Indikation für die ankylosierende Spondylitis zur Diskussion. Das ist jetzt Stand der Dinge. So ist auch immer der Vorgang. Aber natürlich würden wir gerne auch die gesamte Indikation mit der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis haben. Die Leitlinie unterscheidet auch nicht mehr den Schweregrad. Das ist dem formalen Kriterium der Zulassungsschritte geschuldet.

Herzlichen Dank, Frau Kiltz, für diesen Überblick. – Jetzt hat sich Frau Gaupel gemeldet, ich nehme an, zu Frage 2 Studienplanung, also ist da noch irgendwas in der Planung. Dann wäre Frau Bickel von der KBV dran. – Frau Gaupel, bitte.

Es sind keine aktiv kontrollierten Studien in der ankylosierenden Spondylitis geplant. Was wir allerdings momentan durchführen, ist eine Untersuchung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit in einer placebokontrollierten Studie bei den Patienten, die schon eine Unverträglichkeit bzw. ein unzureichendes Ansprechen gegenüber einem Biologikum gezeigt haben. Zudem laufen auch die Untersuchungen zur Langzeitwirksamkeit und Sicherheit in der SELECT-AXIS-1-Studie, also der Studie, die das bei Biologika-naiven Patienten untersucht, natürlich noch weiter. Die Daten hatten wir im Dossier dargestellt. Sie zeigen, dass wir unter Upadacitinib eine schnelle Schmerzreduktion und eine stringente Krankheitskontrolle erhalten.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Gaupel. – Jetzt habe ich Frau Bickel, KBV.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Die Studie war erstens placebokontrolliert, und zweitens dauerte die kontrollierte Phase nur 14 Wochen. Ich muss sagen, ich finde insgesamt – das haben wir auch schon bei dem anderen Wirkstoff, den wir vor kurzem bei der axialen Spondyloarthritis bewertet haben – die Studienlage immer sehr dürftig. Sie haben jetzt eine andere Studie in einem anderen Therapiegebiet zur Psoriasis-Arthritis vorgelegt, die 54 Wochen ging und die nicht placebokontrolliert, sondern mit Adalimumab gelaufen ist. Ich würde gerne wissen, warum hier kein aktiver Komparator gewählt wurde und warum die vergleichende Phase nur 14 Wochen dauerte; denn Sie haben eben ausgeführt, das ist eine Erkrankung, die lange dauert. Diese Patienten und Patientinnen haben einen langen Beschwerdeweg. Vor diesem Hintergrund wundert mich doch das Studiendesign.

Danke schön, Frau Bickel. – Frau Claes von AbbVie, bitte.

Ich würde gerne auf den ersten Teil noch einmal eingehen. Sie haben gefragt, warum wir letztendlich die placebokontrollierte Studie aufgesetzt haben und keine direkt vergleichende Studie. Bei der AS haben wir natürlich eine Erkrankung mit einem sehr hohen medizinischen Bedarf, insbesondere auf neue Wirkmechanismen. Ich hatte eingangs erwähnt, dass wir nur diese zwei Wirkmechanismen prinzipiell zur Verfügung hatten. Unser Ziel war, den Patienten sehr schnell eine neue Perspektive bieten zu können. Das haben wir im Einklang mit der EMA aufgesetzt. Es kam nun diese placebokontrollierte Studie auf, auf deren Basis wir die Zulassung erreicht haben. – Ich schaue noch mal zu unserem Mediziner, ob er noch etwas zu der Dauer der Studie sagen kann, wenn das für Sie in Ordnung ist, Herr Hecken.

Ja, gern.

Grundsätzlich müssen wir sehen, dass die vorliegende Studie, die SELECT-AXIS-1-Studie, als Phase-II-/Phase-III-Studie geplant war. Aufgrund des von Frau Kiltz beschriebenen hohen Needs und der guten Ergebnisse, die wir haben, hat sich für uns überraschend die Möglichkeit ergeben, schon mit dieser Studie eine Zulassung zu erhalten, auch mit dem kurzen Zeitpunkt zu den 14 Wochen. Wie von Frau Gaupel angesprochen, läuft das Entwicklungsprogramm weiter. Wir haben die Studie SELECT-AXIS-2, die sich mit den Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf Biologika befasst und auch mit den Patienten mit nicht-röntgenologischer Manifestation, sodass wir hier nach gegebener Zeit doch eine sowohl breitere Patientenpopulation als auch längere Zeiträume an Daten vorliegen haben werden.

Danke schön. – Jetzt habe ich Frau Bickel Nachfrage, dann Frau Teupen und Herr Kaiser vom IQWiG auch dazu. – Fangen wir mit Frau Bickel an.