Oral hearing: Baloxavir marboxil (Influenza, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses nach einem warmen Wochenende, das uns allen den Nachtschlaf geraubt hat. Deshalb sind wir heute alle fit, leistungsfähig und haben unsere Blutdrucktabletten genommen, damit wir dann auf Betriebstemperatur kommen. Wir haben heute Anhörungen in den Stellungnahmeverfahren nach § 35 a. Wir beginnen mit Baloxavir marboxil zur Behandlung bzw. PEP einer Influenzainfektion, ein Verfahren, das heute im Stellungnahmeverfahren auf die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. Mai 2021 rekurriert. Zu dieser Dossierbewertung des IQWiG haben wir drei Stellungnahmen erhalten, zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma AG, von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für Roche Pharma, den pharmazeutischen Unternehmer also, müssten anwesend sein Frau Dr. Roske, Frau Hipp und Herr Krausche, für die DGP müssten anwesend sein Herr Professor Dr. Pletz und Herr Professor Dr. Welte und Herr Dr. Rasch für den vfa. – Ist außer den Mitgliedern des Unterausschusses noch jemand in der Leitung, der nicht abgefragt worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte des Wirkstoffs und der Dossierbewertung des IQWiG einzugehen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Roche? – Okay, dann ist Frau Dr. Roske dran. Frau Roske, Sie müssen sich jetzt nur irgendwie mit dem Mikrofon zuschalten.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir zu Beginn die wichtigsten Aspekte darstellen dürfen. Bevor ich beginne, bitte ich, wenn Sie gestatten, meine Kollegen, sich kurz vorzustellen.

Guten Morgen! Mein Name ist Petra Hipp, ich bin für das Dossier verantwortlich.

Guten Morgen! Robert Krausche mein Name, ich bin für die statistischen Aspekte in diesem Projekt verantwortlich.

Mein Name ist Anne-Eve Roske, und ich bin Teamleiter in der HTA-Abteilung bei Roche. – Baloxavir marboxil, im Weiteren als Baloxavir bezeichnet, wird zur Behandlung von Patienten mit unkomplizierter Influenza sowie zur Postexpositions-Prophylaxe einer Influenza bei Personen ab 12 Jahren angewendet. Baloxavir sollte in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden. Was bedeutet Influenza, also echte Grippe? Typisch für eine Influenza ist der unerwartete und plötzliche Beginn der Erkrankung. Ohne Vorzeichen treten hohes Fieber, Schüttelfrost, Abgeschlagenheit, gefolgt von starken Kopf- und Gliederschmerzen auf. Es besteht ein starkes Krankheitsgefühl und eine Leistungsschwäche. Jeder, der das einmal erlebt hat, weiß genau, wovon ich auch aus eigenem Erleben spreche. In dieser Situation sucht man seine Hausärztin oder seinen Hausarzt auf, weil man nicht schul- oder arbeitsfähig ist. Für Tage ist die Handlungsfähigkeit massiv eingeschränkt, und die Dinge des täglichen Lebens bleiben unerledigt. Üblich in dieser Situation sind Bettruhe, viel trinken und Omas Hühnersuppe, wenn jemand diese für einen kocht. Gegen hohes Fieber und starke Kopf- und Gliederschmerzen nimmt man aus der Hausapotheke Paracetamol. Es dauert meist eine Woche, bis die Symptome vorbei sind. Baloxavir ist nach 20 Jahren jetzt das erste Arzneimittel zur Behandlung und Postexpositions-Prophylaxe der Influenza und das erste zugelassene Präparat einer neuen antiviralen Wirkstoffklasse. Bisherige Wirkstoffe verhindern nach der Vermehrung die Virenausschleusung aus den Wirtszellen. Baloxavir ist anders. Baloxavir greift zu einem sehr frühen Zeitpunkt in den viralen Replikationszyklus ein. Die Virusvermehrung wird unterbunden. Der neue Wirkmechanismus von Baloxavir führt zu den Vorteilen, die für Patienten, für Kontaktpersonen und nicht zuletzt die Gesellschaft in einer Grippewelle relevant sind. Welche Vorteile sind das? Wir haben anhand der Evidenz aus vier randomisiert kontrollierten Studien die Vorteile von Baloxavir im Nutzendossier sowie in der Stellungnahme belegt. In der Postexpositions-Prophylaxe für Kontaktpersonen ohne Risiko für Influenza belegte Komplikation zeigt Baloxavir als Einmaldosis eine beträchtliche Reduktion des Anteils Personen mit Influenza Ansteckung, Fieber und/oder mindestens einem respiratorischen Symptom. Mit der Einmalgabe von Baloxavir werden signifikant die Zahl der Ansteckung und eine potenziell weitere Ausbreitung deutlich reduziert. Dabei waren die Nebenwirkungen auf Placeboniveau. Wie sieht es nach einer Ansteckung aus? Wir betrachten jetzt die beiden Subpopulationen im zweiten Indikationsgebiet der Behandlung der Influenza. Das sind zum einen Patienten ab 12 Jahre ohne Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, zum anderen Patienten mit Risiko für Komplikationen. Für die Therapie bei Patienten ohne Risiko für Komplikationen zeigt Baloxavir als Einmaldosis gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer symptomatischen Therapie signifikante Vorteile für die Zeit bis zum Abklingen der Symptomatik, insbesondere für die Leitsymptome Fieber, Schüttelfrost sowie Muskel- und Gelenkschmerzen; beträchtliche Vorteile für die Zeit bis zum Ende der Virusausscheidung. Das war unter Baloxavir im Median nur ein einziger Tag, unter symptomatischer Therapie vier Tage. Die Ergebnisse dieser Population wurden zu unserem Bedauern wegen Zweifeln an der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht bewertet. In unserer Stellungnahme haben wir die Wahl von Paracetamol als die geeignetste symptomatische Therapie für alle Patienten ausführlich begründet. In unserer Stellungnahme haben wir zusätzlich ITT-Analysen für die Wirksamkeitsendpunkte dargestellt, das heißt, Analysen auf Basis aller in die Studie aufgrund der klinischen Diagnose eingeschlossenen Patienten, unabhängig vom Nachweis der Influenza. Die Daten zur Verträglichkeit umfassten bereits im Dossier die Gesamtpopulation. Sowohl die Endpunkte zum Abklingen der Symptomatik zum Ende der Virusausscheidung als auch der Gesundheitszustand mit einer 15-Prozent-Schwelle zeigen signifikante, meist beträchtliche Vorteile für Baloxavir. Damit werden die Ergebnisse und Aussagen des Dossiers bestätigt. Für Patienten mit Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen wurde in der Phase-III-Studie CAPSTONE-2 Baloxavir mit einer antiviralen Therapie als zweckmäßiger Vergleichstherapie verglichen. Baloxavir zeigt im Vergleich zu einer 5-Tage-Behandlung mit Neuraminidase-Hemmern als Einmaldosis in der Therapie beträchtliche Vorteile für die Zeit bis zum Ende der Virusausscheidung. Die Ergebnisse kurz zusammengefasst: Baloxavir ist anders und hemmt die Influenzaviren bereits vor der Vermehrung. Die Postexpositions-Prophylaxe reduziert die Zahl der Ansteckungen beträchtlich. Baloxavir reduziert beträchtlich die Zeit bis zum Ende der Virusausscheidung und hat damit persönliche und gesellschaftliche Relevanz bei der Verhinderung der Ausbreitung. Therapie und Postexpositions-Prophylaxe sind jeweils eine Einmaldosis und garantieren damit höchste Zuverlässigkeit. Baloxavir ist durch eine Verträglichkeit auf Placeboniveau sicher in der Anwendung. In der Postexpositions-Prophylaxe hat Baloxavir für Personen ab 12 Jahren ohne Risiko für Komplikationen einen beträchtlichen Zusatznutzen. Für Baloxavir in der Therapie bei Patienten ab 12 Jahren mit Risiko für Komplikationen ergibt sich ein geringer Zusatznutzen, für Patienten ohne Risiko ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Roske. – Meine erste Frage geht an die beiden Kliniker, Herrn Professor Pletz und Herrn Professor Welte ganz allgemein. Welchen Stellenwert hat aus Ihrer Sicht die PEP mit antiviralen Arzneimitteln bei Patientinnen und Patienten, die anderweitig gesund sind? Wir sprechen von der ersten Gruppe, die keine Risikofaktoren aufweisen und auch nicht zu vulnerablen Gruppen zählen. Frau Roske hat gerade aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers den Mehrwert unterstrichen. Wie sehen Sie das aus der klinischen Praxis? Wer möchte etwas dazu sagen?

Herr Welte, soll ich etwas dazu sagen? – Die Postexpositions-Prophylaxe bei anderweitig Gesunden kommt bei uns in der Klinik häufig vor, und zwar ist die Influenza in der Wintersaison eine der häufigsten nosocomial erworbenen Infektionen mit einer gewissen Sterblichkeit. Wir haben in Jena einmal eine Analyse gemacht, die Sterblichkeit liegt bei 10 bis 12 Prozent. Wir wissen auch, dass die Influenza-Impfungen bei Weitem nicht so gut sind wie jetzt zum Beispiel die SARS-COV-2-Impfungen. Wir haben nach wie vor – das gilt deutschlandweit – im Pflegebereich eine unzureichende Influenza-Impfquote. Wenn wir in vulnerablen Bereichen Ausbrüche haben, dann sehen wir, dass das Personal immer mit involviert ist, und den Kolleginnen und Kollegen bieten wir dann auch eine Postexpositions-Prophylaxe bislang nur mit Oseltamivir an. Die wird zurückhaltend genommen, muss man sagen, weil Oseltamivir zwar relativ gut verträglich ist, aber gerade bei Jüngeren sehen wir schon immer wieder Übelkeit. Da halte ich sozusagen eine Postexpositionsprophylaxe bei jungen anderweitig Gesunden für einen Mehrwert mit einer besser verträglichen Substanz.

Herzlichen Dank, Herr Professor Pletz. – Herr Welte.

Ich würde gerne noch eine Ergänzung machen. Wenn man das ganze Baloxavir-Paket anschaut, dann sieht man, dass die Viruslast mit Baloxavir deutlich schneller sinkt als mit Oseltamivir oder in der Placebogruppe. Gerade für die Krankenhäuser ist diese Frage der Viruslast eine sehr entscheidende, weil sie an die Frage der Isolation gekoppelt ist. Je länger die Viruslast hoch bleibt, umso mehr müssen wir Ressourcen aufwenden, um Patienten zu isolieren, und wir wissen leider, dass Patienten in Einzelzimmer-Isolation insgesamt eine schlechtere Versorgung bekommen, weil mit dem Umziehen und Ähnlichem da deutliche Defizite bestehen. Wir haben während der Corona-Pandemie und mit COVID-19 sehr ausgeprägt erlebt, wie das ist. Wenn wir hier also eine Medikation bekommen, die uns früher Entisolierung möglich macht, dann ist das auf jeden Fall ein Gewinn für die Kliniken. Natürlich haben wir keine ökonomischen Studien, keine pharmaökonomischen Studien dazu, aber ich bin ziemlich sicher, dass man das darstellen kann. Das ist ein Aspekt, der für Krankenhäuser gerade in einer epidemischen Situation entscheidend ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Welte für diese Ergänzung. – Jetzt noch mal Herr Professor Pletz.

Zu dem, was Herr Welte gesagt hat, wollte ich noch hinzufügen: Mir ist bei der Nutzenbewertung aufgefallen, dass man gewollt standardisiert vorgeht. Das ist bei Infektionen aber immer sehr schwierig; denn wir wissen, dass die Neuraminidase-Inhibitoren bei Influenza B so gut wie gar nicht wirken. Wenn wir eine B-dominierte Saison haben, wie zum Beispiel die Saison 2017/2018, die außerordentlich schwer ausgefallen ist, dann können wir nicht auf das Oseltamivir bauen, weil das einfach nicht funktioniert. Da hat Baloxavir einen weiteren Vorteil, der in der Nutzenbewertung allerdings nicht so richtig zum Tragen kam, weil sozusagen die Betrachtung der Saison ob A- oder B-dominiert hier initial nicht vorgesehen war.

Danke schön, Herr Professor Pletz. – Jetzt habe ich Frau Dr. Wieseler vom IQWiG. – Bitte schön, Frau Wieseler.

Vielen Dank. – Ich würde gern auf Ihre Ausführungen, Frau Roske, zurückkommen. Ich denke, wir sind uns einig, was die Ergebnisse bei der Postexpositionsprophylaxe angeht und vermutlich auch zu einem großen Teil bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko. Die Diskrepanz besteht in der Einschätzung der Studien zur Behandlung von Patienten ohne Risiko. Da geht es um die Frage, ob die zweckmäßige Vergleichstherapie umgesetzt ist. Sie haben jetzt darauf abgehoben, dass wir die Wahl von Paracetamol kritisiert hätten, und in Ihrer Stellungnahme ausgeführt, welche anderen Präparate rein theoretisch infrage kommen, aber in der Studie nicht angeboten worden sind, zum Beispiel Ibuprofen und andere. Das ist aber gar nicht unser primäres Problem. Auf den anderen Punkt haben Sie leider keinen Bezug genommen. Wir sehen schon, dass ein großer Teil der symptomatischen Behandlung mit Paracetamol abgedeckt werden könnte. Allerdings ist es so, dass das in Ihrer Studie ausschließlich als Rescue Medication vorgesehen ist; das heißt nur für die Patienten, bei denen die Symptomatik so schwer ist, dass sie das nicht mehr tolerieren wollen. Das würde ich nicht als eine adäquate symptomatische Behandlung als Alternative zu Ihrem Präparat sehen. Die Patienten gehen symptomatisch in die Studie. Ich würde als Umsetzung der zVT erwarten, dass die Patienten von Tag 1 an symptomatische Behandlung in Anspruch nehmen können, wenn sie das wollen; und das ist nicht der Fall. Also, wir müssen im Grunde genommen einen schweren Verlauf abwarten, um dann dieses Paracetamol ausschließlich als Rescue Medication einzusetzen. Das ist, wie gesagt, aus unserer Sicht keine Umsetzung der zVT. Ein zweiter Punkt ist, dass Sie dann auch noch Einfluss auf die Endpunkterhebung innerhalb dieses Wirkfensters einer Rescue Medication nehmen. Sie schreiben nämlich fest, dass die Endpunkterhebung, also Temperatur und Symptomatik, entweder direkt vor der Einnahme einer Rescue Medication erfolgen soll oder mehr als vier Stunden nach der Einnahme einer Rescue Medication. Das macht deutlich, dass Sie die Endpunkterhebung aus dem Wirkfenster der Rescue Medication herausnehmen. Das ist nachvollziehbar, wenn Sie eine placebokontrollierte Studie machen, wie Sie es hier getan haben, wo Sie die absoluten Effekte messen wollen. Aber das ist nicht nachvollziehbar, wenn Sie einen Vergleich gegen eine Alternativbehandlung, nämlich eine symptomatische Therapie, machen wollen. Aus diesem Grund halten wir in dieser Studie die zweckmäßige Vergleichstherapie für nicht umgesetzt.

Danke schön, Frau Wieseler. – Wer möchte vom pU replizieren? – Frau Hipp.

Ich möchte noch mal auf die Definition der symptomatischen Therapie eingehen. Diese ist uns in der G-BA-Beratung vorgegeben worden, und wenn wir uns anschauen, was sowohl das Robert-Koch-Institut als auch die Weltgesundheitsorganisation unter einer symptomatischen Therapie verstehen, dann ist das in erster Linie bei der unkomplizierten Influenza Bettruhe, Flüssigkeitszufuhr und gegebenenfalls die Therapie von Fieber, also einem der Leitsymptome der Influenza oder Schmerzen. Dieser Umsetzung entsprechend sind Bettruhe und Flüssigkeitszufuhr in der Studie gegeben worden. Wir haben hier die unkomplizierte Influenza, und aus unserer Sicht ist das entsprechend umgesetzt worden, dass die Patienten, sollte es wirklich nötig sein, die Therapie einnehmen konnten. Wir sehen entsprechend in den Studien nur sehr wenige Patienten, die wirklich darauf zurückgegriffen haben.

Danke schön, Frau Hipp. – Frau Wieseler noch mal, bitte.

Dass so wenige Patienten darauf zurückgegriffen haben, liegt daran, dass das mit Ausnahme der Situation der Rescue Medication eine verbotene Begleitmedikation war; also, wo ein Patient die bestehenden Schmerzen, das bestehende Fieber nicht mehr tolerieren wollte. Das würde ich als eine andere Situation ansehen als einen normalen Umgang mit dieser Therapie, wenn ich Kopfschmerzen bekomme, wenn ich Fieber habe, dass ich dann diese Präparate einnehmen kann. Wie gesagt, es geht um die Begrenzung, die Sie bei der Einnahme hatten, und darüber hinaus um die Begrenzung, die Sie für die Endpunkterhebung im Wirkfenster dieser Alternativtherapie vorgenommen haben.

Danke schön, Frau Wieseler. – Möchte darauf jemand replizieren? – Frau Roske, bitte.

Wir reden von der Population der Patienten ohne Risiko für Komplikationen also sonst gesunde. Ich habe eingangs skizziert, wie die echte Grippe imponiert mit dem starken Fieber, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen. Es war in den Studien die Vorgabe: Wenn Fieber und Schmerzen nicht auszuhalten sind oder der Patient der Meinung ist, er möchte sich medikamentös symptomatisch behandeln, dann stand es ihm frei. Das heißt, die subjektive Einschätzung des Patienten, wann der Zeitpunkt für eine Medikation gegeben ist, lag bei dem Patienten unter dem Hinweis: Schau, wann ist der Moment gekommen, wo du sagst: Jetzt muss ich etwas einnehmen? Daher ist es tatsächlich eine Umsetzung der symptomatischen Therapie für die Patienten gewesen, weil sie den Zeitpunkt und die Entscheidung über die Einnahme selbst treffen konnten.

Danke schön, Frau Roske. – Herr Professor Welte.