Oral hearing: Avelumab (Neues Anwendungsgebiet: Urothelkarzinom, Erstlinie)

Guten Morgen, meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir können pünktlich beginnen. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute wieder Anhörungstag, aber überschaubar; nur vier Anhörungen. Wir beginnen mit Avelumab zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, Erstlinienerhaltungstherapie nach platinbasierter Chemotherapie. Basis der heutigen Anhörung im Rahmen des §-35-a-Verfahrens ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Mai 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen Merck Serono GmbH und Pfizer Pharma GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Urologie, Roche Pharma, Bristol-Myers Squibb, Astellas Pharma GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zunächst habe ich wieder die lästige Pflicht, die Anwesenheit festzustellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für Merck Serono müssten anwesend sein Herr Dr. Mundel, Herr Schlichting, Frau Trescher und Frau Dr. Osowski, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, für die DGHO Herr Professor Wörmann, für den vfa Herr Dr. Rasch, für Roche Frau Dr. Ellinghausen und Herr Dr. Buhck, für Bristol Herr Kusick und Frau Popfinger, für Pfizer Frau Dr. Bölke und Frau Schmitter, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Dr. Spehn, für Astellas Frau Utzinger und Herr Reusch. Sie fehlen beide. – Seien Sie uns alle herzlich willkommen. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einführend zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff insgesamt Stellung zu nehmen. Danach machen wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das? – Frau Dr. Osowski, Sie haben das Wort, bitte.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses! Vielen Dank für die Möglichkeit, einige einleitende Worte zu dem von Merck und Pfizer gemeinsam entwickelten PD-L1-Inhibitor Avelumab zu sagen, der in der neu zugelassenen Indikation der Erstlinienerhaltungstherapie beim Urothelkarzinom bereits Eingang in die Leitlinien gefunden hat. Mein Name ist Ulrike Osowski, ich leite als Ärztin den Bereich Market Access, HTA und Versorgungsforschung bei der Merck Serono GmbH. Herr Professor Hecken, erlauben Sie zunächst meinem aus Pfizer- und Merck-Kollegen zusammengesetzten Team, sich vorzustellen.

Guten Morgen! Mein Name ist Saskia Trescher, ich arbeite bei Pfizer in dem Team, das für die Projekte rund um die Nutzenbewertung zuständig ist, und ich war gemeinsam mit meinen Kolleginnen und Kollegen von Merck für die Dossiererstellung verantwortlich. – Danke.

Mein Name ist Michael Schlichting, ich bin Statistiker und arbeite bei Merck in Darmstadt als globaler Biostatistical HTA-Lead.

Danke. – Bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom nach einer platinbasierten Erstlinienchemotherapie kann jetzt erstmals das Fortschreiten der Erkrankung herausgezögert werden. Avelumab wird hierzu im Anschluss an die unmittelbar vorangegangene Chemotherapie gegeben, wenn das Tumorwachstum ausgebremst werden konnte. Durch Avelumab wird hier eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um sieben Monate oder 50 Prozent erreicht; also ein erheblicher Zusatznutzen für die Patienten. Was bedeutet das Urothelkarzinom für den Patienten? Das Urothelkarzinom gehört zu den Krebserkrankungen mit einer sehr schlechten Prognose. Bei den eher älteren Patienten ist es meist eine Zufallsdiagnose. Der Patient hat häufig keine oder nur unspezifische Symptome, bis ihn sichtbares Blut im Urin aufschreckt. Viele der Patienten weisen bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen in den Lymphknoten oder anderen Organen auf. Nach einer radikalen Operation mit Entfernung der Harnblase treten bei fast jedem Patienten innerhalb von nur drei Jahren Fernmetastasen auf. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt daher unter 20 Prozent. Für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms werden in der Erstlinie überwiegend platinbasierte Chemotherapien eingesetzt. Avelumab bedeutet hier einen Paradigmenwechsel für den Patienten: der erste Therapiefortschritt mit erheblicher Verlängerung des Gesamtüberlebens seit mehr als 30 Jahren für diese Patienten. Was bedeutet die Therapie mit Avelumab für den Patienten? Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um sieben Monate. Das sind 50 Prozent gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Zulassung von Avelumab als Erstlinienerhaltungstherapie basiert dabei auf der JAVELIN-Bladder-100-Studie, einer randomisierten kontrollierten Studie im Vergleich zu Best Supportive Care. Die JAVELIN-Studie zeigt einen erheblichen Zusatznutzen für alle Patienten im Anwendungsgebiet. Das Fortschreiten der Tumorerkrankung, der Tumorprogress, wird nach der platinbasierten Chemotherapie herausgezögert. Das Gesamtüberleben wird um 50 Prozent durch die Monotherapie mit Avelumab verlängert. Damit haben die Patienten eine Chance auf eine Überlebenszeit von mehr als zwei Jahren ab Beginn der Erstlinientherapie. Wie verträglich ist die Therapie mit Avelumab für den Patienten, und wie beeinflusst sie seine Lebensqualität? Die bekannte gute Verträglichkeit von Avelumab wurde in dieser Studie bestätigt. Bei den aufgetretenen unerwünschten Ereignissen handelt es sich um bekannte, in der Regel gut handhabbare Ereignisse, die im Vergleich zu dem bisher üblichen beobachtenden Abwarten umgesetzt als Best Supportive Care zu werten sind. Insgesamt zeigt sich hier ein sehr ausgewogenes Bild. Natürlich ist die Lebensqualität für die Patienten dabei von besonderer Bedeutung. Avelumab führt nicht nur zu einer erheblichen Verlängerung des Gesamtüberlebens um mehr als sieben Monate im Vergleich zu Best Supportive Care, also um 50 Prozent, die Patienten in der randomisierten kontrollierten Studie bewerteten ihren Gesundheitszustand in der Avelumab-Gruppe sehr ähnlich zu den Patienten, die eine bestmögliche symptomlindernde Best Supportive Care erhielten. Die Patienten haben ihre Lebensqualität in dem validierten Fragebogen FACT Bladder Symptom-18 dokumentiert, der sowohl die symptombezogene als auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität erfasst. Die Unterlagen zur Validierung des Fragebogens aus dem Dossier haben wir unserer schriftlichen Stellungnahme beigefügt. Die Patienten bewerteten Morbidität und Lebensqualität unter Avelumab oder symptomlindernder Best Supportive Care vergleichbar. Dies ist als ein erheblicher Nutzen für die Patienten zu werten. In der Gesamtschau stellt sich somit der Zusatznutzen von Avelumab in der Erstlinienerhaltungstherapie des Urothelkarzinoms im Vergleich zu Best Supportive Care als erheblich dar, basierend auf der 50-prozentigen Verlängerung des Gesamtüberlebens um sieben Monate, dem ausgewogenen, gut handhabbaren und bereits aus den zugelassenen Indikationen bekannten Verträglichkeitsprofil und der aus Sicht der Patienten im Vergleich zu Best Supportive Care nicht veränderten Krankheitssymptomatik und Lebensqualität. Wir sind stolz darauf, dass die Erstlinienerhaltungstherapie mit Avelumab inzwischen Eingang in verschiedene Leitlinien gefunden hat und damit den neuen Therapiestandard in der Erstlinie setzt. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns nun auf den gemeinsamen Austausch mit Ihnen zu unserer neuen Indikation.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Osowski, für diese Einführung. Ich habe eingangs zwei Fragen. Die erste geht an die AkdÄ, die zweite an Herrn Grimm und Herrn Wörmann. AkdÄ: Sie führen in Ihrer Stellungnahme aus, dass es sich bei der Behandlung im Interventionsarm im Wesentlichen um das Vorziehen einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie als Erhaltungstherapie handele, und im Kontrollarm keine Zweitlinientherapie definiert worden sei. Das hat mich vor die Frage gestellt: Was könnte das denn sein? Können Sie vor diesem Hintergrund erläutern, wie Sie die Versorgungspraxis in Deutschland für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die nach einer platinbasierten Chemo progressionsfrei sind, definieren? Daran schließt sich die Frage an die DGHO und die Deutsche Gesellschaft für Urologie an: Sie sagen ganz klar, dass Avelumab bereits zum Therapiestandard für Patienten nach einer platinhaltigen Chemotherapie ohne Progress geworden ist, dass sie von der ESMO als Grad-4-Empfehlung vorgesehen ist. Sie sagen, dass es Probleme geben könnte, wenn das IQWiG die Neubildungen einschließlich Zysten und Polypen der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zuordnet, weil das mit Blick auf die IQWiG-Methodik problematisch sein könnte. Sie sagen des Weiteren, dass die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse Amylase- und Lipaseerhöhung typische und zumeist asymptomatische Nebenwirkungen der CI seien. Das passt, glaube ich, ein wenig zusammen. Erster Komplex, wie gesagt: Ist das, was hier im Studiendesign abgebildet worden ist – jetzt als erste Frage an die AkdÄ – so korrekt oder nicht korrekt? Die AkdÄ hält es jedenfalls für hinterfragenswert. Dazu hätte ich gerne von beiden eine Aussage, und dann müssten wir uns mit den Nebenwirkungen und mit der daraus resultierenden Herabstufung beschäftigen, wie wir es aus dem Dossier kennen. Vielleicht beginnt die AkdÄ. Wer möchte etwas sagen? – Herr Dr. Spehn, bitte.

Wir haben eben gehört, dass die Behandlung mit Avelumab den ersten Therapiefortschritt mit einem Überlebensvorteil seit 30 Jahren darstellen soll. Das stimmt nicht ganz, weil Belmont 2017 seine Arbeiten zur Folgetherapie nach Chemotherapie, aber Folgetherapie erst im Progress veröffentlichte. Die zeigte ebenfalls einen Überlebensvorteil. Insgesamt waren die Überlebenszeiten in beiden Armen kürzer als in der Avelumab-Studie. Aber die Hazard Ratio war praktisch gleich um 0,7 herum. Also, es ist die zweite Therapiemodalität, die einen relevanten Überlebensvorteil beim metastasierten Blasenkarzinom zeigt, nicht die erste. Dann wurde gesagt, es sei jetzt der neue Standard in der Erstlinie, Avelumab zu geben. Das ist auch nicht klar. Der bisherige Standard nach Erscheinen der Belmont-Studie 2017 ist eine Folgetherapie mit Pembrolizumab in dem Moment, in dem nach einer vorangegangenen Chemotherapie mit Platin eine Progression eintritt. Standard heißt, dass es sowohl in der deutschen Leitlinie als starke Empfehlung und in der NCCN-Leitlinie der USA als einzige Grad-1-Empfehlung ausgedrückt wird. Die Avelumab-Studie begann, bevor diese Daten veröffentlicht wurden und 16 Monate vor der Zulassung von Pembrolizumab in Europa. Die Rekrutierung dauerte insgesamt 36 Monate. Das heißt, als 40 Prozent der Rekrutierungszeit um waren, änderte sich der Standard der Therapie. Die Behandlung wurde trotzdem durchgezogen. Was wir in den Studienprotokollen zu Avelumab vermisst haben, ist ein Amendement, in dem die Untersucher darauf hingewiesen wurden, dass zumindest im Kontrollarm, im Best-Supportive-Care-Arm, jetzt eine hochwirksame Immuntherapie etabliert ist. Da hätten die Untersucher aufgefordert werden können, die den Patienten auch anzubieten; das ist offensichtlich nicht erfolgt. Trotzdem gibt es ausweislich des Moduls 4, und das steht auch im IQWiG-Bericht, bei 44 Prozent der Patienten in Best Supportive Care insgesamt eine Folgetherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor, sei es Pembrolizumab oder Atezolizumab oder Nivolumab. Also, bei 44 Prozent ist es erfolgt. Aber dadurch entsteht unseres Erachtens ein Bias zuungunsten der Kontrollgruppe; denn 44 Prozent müssen bei der klaren Empfehlung, die mittlerweile für die Folgetherapie besteht, als zu wenig gelten. Wir wissen damit nicht, was besser ist: eine Zweitlinientherapie im Moment des Progresses oder eine vorgezogene Zweitlinientherapie früh nach Beendigung einer erfolgreichen Chemotherapie. „Früh“ heißt laut Studie vier bis zehn Wochen, also nicht unmittelbar. Aber welcher dieser beiden Wege besser ist, wissen wir nicht, und die Studie gibt es nicht her. Vielleicht hätten Untersuchungen zum Verlauf nach einer dann im Amendement spezifizierten Folgetherapie geholfen, um das zu klären. Letztlich bleibt die Frage aber unbeantwortet, und diese beiden Möglichkeiten stehen nebeneinander.

Danke schön, Herr Spehn. – Jetzt hat sich Herr Professor Mühlbauer noch gemeldet. Danach würde ich Herrn Grimm und Herrn Wörmann das Wort geben. Frau Teupen hat sich auch gemeldet.

Danke, Herr Hecken. – Ich hoffe, Sie können mich hören?

Ja, sehr gut.

Sehr schön. Das weiß man immer erst durch die Antwort. – Im Prinzip hat es Herr Spehn wunderbar zusammengefasst; das ist eigentlich unser Hauptpunkt. Dementsprechend sehen wir das nicht so sehr als einen Paradigmenwechsel. Aber das ist ein Phänomen, das wir in der Onkologie zurzeit häufiger haben, dass sich der therapeutische Standard ziemlich rasch ändert. Wir würden in dem Moment auch sagen: Jawohl, wir sehen den therapeutischen Nutzen für diese Patienten, beim Zusatznutzen im Vergleich zum Versorgungskontext sind wir uns nicht so ganz sicher. Wir halten den im Moment, insbesondere im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Wirkstoffgruppe, für nicht quantifizierbar. Vielleicht würden entsprechende Subgruppenanalysen – – Wir wissen, dass es Länder gibt, in denen die PD-L1-Antikörper etwas besser verfügbar sind, und Länder, in denen sie weniger verfügbar sind. Die Studie war sehr weit international, da wäre eine Auswertung von Interesse, zum Beispiel Länder, in denen PD-L1 eher etwas später eingesetzt wird, und Länder, in denen es früher eingesetzt wird, wie Herr Dr. Spehn ausgeführt hat. Dementsprechend sagen wir: Jawohl, wir sehen einen Zusatznutzen, wir halten ihn allerdings in einem sich tatsächlich schnell wandelnden therapeutischen Feld derzeit nicht für quantifizierbar.

Danke schön, Herr Mühlbauer. – Herr Wörmann hat die Hand gehoben und dann Herr Grimm. – Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Vielleicht fange ich an und weise darauf hin, dass es nach unserer Meinung eher eine konzeptionelle Frage des Herangehens an die Behandlung dieser Patienten ist als eine methodische Frage. Der erste Punkt, der gemacht wurde, ist, dass man sich eine Selektion von Patienten genommen hat, die gut auf Chemotherapie ansprechen. Das macht für uns großen Sinn. Wir haben ein paarmal diskutiert, dass, wenn man am Anfang schon mit Immuncheckpoint-Chemo anfängt, bei einer kleinen Gruppe von Patienten Immuncheckpoint schlechter läuft, weil die, die sehr rasch fortschreiten, nicht profitieren können. Das ist sozusagen verschenktes Engagement, verschenkte Immuntherapie. Hier hat man sich schon auf die Patienten selektioniert, die grundsätzlich eine stabile Erkrankung mit Platin erreicht haben. Das sind nicht die, die man zu diesem Zeitpunkt sonst behandeln will, weil sie nicht progredient sind; soweit die Zulassung. Pembrolizumab dürfte man hier nicht einsetzen. Das heißt, man selektioniert hier für die Patienten, die eine Überlebenschance haben, auch für eine gewisse Zeit, und gibt denen die Immuntherapie. Jetzt kann man denken – und das war, glaube ich, das Argument von Herrn Spehn –: Jetzt warten wir lieber bei diesen Patienten ab, ob sie ein Rezidiv bekommen. Das kann man so machen. Ich finde es persönlich schwierig, weil diese Patienten – Herr Grimm kann das noch deutlicher sagen – sehr belastete Patienten sind. Wenn es lokal rezidiviert, ist das eine schwierige lokale Situation. Wenn sie Metastasen bekommen, zum Beispiel Knochenmetastasen, ist das auch belastend. Das für eine Zeit zu verhindern, würden wir an sich als Wert sehen. Deshalb haben wir gesagt, das ist ein neuer Standard. Das Wort „Paradigmenwechsel“ haben wir in unserer Stellungnahme hoffentlich nicht gebraucht, weil Immuncheckpoint-Inhibitoren kein Paradigmenwechsel sind. Es ist nur in dieser Indikation jetzt neu eingesetzt worden. Das hätten wir von uns aus nicht so gesagt, haben es, glaube ich, auch nicht getan. Das heißt, konzeptionell macht es Sinn, bei dieser sehr aggressiven und morbiditätsträchtigen Krankheit frühzeitig eine Immuntherapie einzusetzen. Herr Hecken, Sie hatten nach den Nebenwirkungen bezüglich der IQWiG-Diskussion gefragt. Wir haben ehrlicherweise, glaube ich, direkt aufgeschrieben, was im IQWiG-Bericht selbst schon thematisiert wurde. Man hat selbst schon Sorge gehabt, ob diese Aufführung der Polypen und sekundären Neoplasien wirklich richtig ist. Wir glauben, dass das nicht so ist. Das heißt, bei dieser Art von Nebenwirkungen sollte man das, glaube ich, wie wir das schon bei anderen Urogenitaltumoren gehabt haben, hier herausnehmen. Der letzte Punkt, der relevant wäre, ist: Wie stark sind die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Vergleich zu Labornebenwirkungen? Aus der klinischen Erfahrung ist eine Erhöhung der Lipase und Amylase als relevant zu sehen, was beobachtet werden muss. Aber in der Regel ist es keine klinische Pankreatitis. Insofern ist es eher ein Laborphänomen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Grimm, dann Frau Teupen, Herr Blindzellner vom GKV-SV, und dann hatte sich Herr Spehn noch einmal gemeldet. – Bitte schön, Herr Professor Grimm.

Dem, was Herr Wörmann gesagt hat, ist voll zuzustimmen. Ich denke, das Konzept funktioniert grundsätzlich deshalb, weil das Urothelkarzinom eine sehr aggressive Erkrankung ist. Auch wenn die Patienten durch eine Chemotherapie in eine Remission oder eine stabile Erkrankung überführt werden, kommen sie in der Regel sehr rasch in den Progress. Wenn wir auf die Progression warten, wie wir es bisher gemacht haben, dann gibt es Patienten, die in einen so massiven Progress kommen, dass sie nicht mehr therapiefähig sind. Von daher macht es Sinn, gegenüber früher die Therapie als Sequenz durchzuführen, Chemotherapie und aus meiner Sicht möglichst zeitnah gefolgt von der Therapie mit Avelumab, wie das jetzt neu zugelassen ist. Früher hätten wir im Grunde genommen auf den Progress gewartet. Das Konzept ist so einfach besser. Noch eine Ergänzung zu den Laborwerten: Ich führe selber mehrere Checkpoint-Inhibitor-Studien durch und sehe praktisch von den insgesamt 50, 60 Studienzentren, die wir betreuen, alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, unter anderem Amylase-/Lipaseerhöhung. Das ist fast immer asymptomatisch und eine reine Laborwertveränderung. Das führt zwar zu Stress beim Behandler, weil er die Laborwerte dann engmaschig kontrollieren muss, aber meistens hat es keine negativen Folgen für den Patienten. Das führt gelegentlich dazu, dass die Therapie einmal unterbrochen wird und man schaut, wie sich die Laborwerte verändern, aber in der überwiegenden Mehrzahl, auch bei Grad 3, sogar Grad 4, kann man die Therapie vorsichtig, also kontrolliert, fortsetzen, und es hat darüber hinaus auf den Patienten selber keine unmittelbaren Auswirkungen.

Danke schön, Herr Professor Grimm. – Jetzt habe ich Frau Teupen, Herrn Blindzellner vom GKV-SV und dann noch einmal Herr Dr. Spehn von der AkdÄ. – Frau Teupen, bitte.

Ich habe Fragen zu anderen Themenkomplexen, ich weiß nicht, ob Herr Blindzellner noch etwas dazu sagen möchte. Sonst würde ich die Frage zurückstellen.

Dann würde ich Sie nach hinten schieben; okay. – Herr Blindzellner, bitte.

Ich habe auch einen eigenen Punkt. Also, machen Sie gerne, Frau Teupen.

Vielen Dank. – Wir hätten eine Frage an den Hersteller zur Erfassung der Lebensqualität. Sie haben es gerade ausgeführt. In der IQWiG-Bewertung wurde gesagt, dass der NFBlSI-18 zum Messen der Lebensqualität nicht geeignet ist, sondern eher der Morbidität zuzuschreiben wäre, was auch die Entwickler selber darstellen. Können Sie die Rationale darlegen, warum Sie dieses Instrument gewählt haben, weil das doch eher Morbidität sein könnte? Die zweite Frage hätten wir zur Erfassung der Abbrüche wegen UE. Das IQWiG schreibt, dass es nur im Interventionsarm gemessen wurde, obwohl laut Analyseplan auch im BSC-Arm. Jetzt kann das IQWiG das nicht vergleichend darstellen. Vielleicht können Sie die Rationale erklären, weil das immer ein wichtiger Punkt für die Bewertung ist? – Vielen Dank.