Oral hearing: Imlifidase (Desensibilisierung bei Nierentransplantation)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir haben wieder unseren Anhörungsmontag der Verfahren nach § 35 a. Wir beginnen mit Imlifidase zur Desensibilisierungsbehandlung von erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Die Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Juni dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellungnahmen abgegeben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, das ist Hansa Biopharma AB, Herr Professor Dr. Uwe Heemann von der Nephrologie am Klinikum rechts der Isar in München und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen, danach bekommt der pharmazeutische Unternehmer die Möglichkeit, einleitend zur Dossierbewertung des G-BA Stellung zu nehmen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein Herr Halbritter, Frau Dr. Kral, Herr Dr. Meier und Herr Dr. Walzer, ja, dann müsste da sein Herr Professor Dr. Heemann vom Klinik rechts der Isar – wo ist er? Herr Heemann fehlt; schade, vielleicht kommt er noch – und dann müsste Herr Hanusch vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller da sein. Herr Professor Heemann? – Okay, wunderbar, dann sind Sie auch da. Es wäre schade, wenn Sie nicht dabei gewesen wären. Meine herzliche Bitte und zugleich die Einräumung der Möglichkeit an den pharmazeutischen Unternehmer, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses zum Wirkstoff insgesamt darzustellen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Halbritter, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, den therapeutischen Zusatznutzen unseres Arzneimittels Idefirix mit dem Wirkstoff Imlifidase heute mit Ihnen diskutieren zu können. Mein Name ist Hans-Peter Halbritter, ich vertrete den Antragsteller Hansa Biopharma. Mit mir sind heute in unserem Team Dr. Konstanze Kral, zuständig für die medizinischen und klinischen Fragen, Dr. Alexander Meier, zuständig für rechtliche Fragen, und Dr. Stefan Walzer steht uns für alle Fragen rund um das Dossier zur Verfügung. Hansa Biopharma ist ein vor 15 Jahren gegründetes forschendes Pharmaunternehmen aus Schweden. Es fokussiert sich auf immunmodulatorische Behandlungen für Transplantationen und Autoimmunerkrankungen. Imlifidase wurde von der Europäischen Kommission am 25. August 2020 als Arzneimittel für seltene Leiden unter dem Handelsnamen Idefirix zugelassen und steht deutschen Patienten seit März 2021 zur Verfügung. Idefirix wurde auch durch das Priority Medicines Programm, abgekürzt PRIME, der EMA gefördert, das eine Unterstützung für Arzneimittel bietet, die das Potenzial haben, den ungedeckten medizinischen Bedarf von Patienten zu decken. Darüber hinaus erhielt Imlifidase von der EMA die Einstufung als Arzneimittel mit einer herausragenden Bedeutung für die öffentliche Gesundheit. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens hat die EMA bestätigt, dass Imlifidase eine besondere Versorgungslücke schließt. Ich möchte kurz auf das spezielle, hier zur Rede stehende Anwendungsgebiet von Imlifidase eingehen: Imlifidase ist für die Desensibilisierungsbehandlung von erwachsenen Nierentransplantationspatienten zugelassen, die Antikörper besitzen, welche zu einer positiven Kreuzprobe gegen einen verfügbaren verstorbenen Spender führen. Die Anwendung von Imlifidase soll Patienten vorbehalten bleiben, bei denen eine Transplantation unter den gültigen Organallokationsrichtlinien einschließlich spezieller Priorisierungsprogramme für hochimmunisierte Patienten unwahrscheinlich ist. Unwahrscheinlich ist dies dann, wenn der Patient ein sehr hohes Maß an toxischen, das heißt an abstoßenden Antikörpern in sich trägt, für die er, salopp gesprochen, nichts kann und somit schon im Vorfeld eine Organabstoßung während oder nach dieser Transplantation als wahrscheinlich gilt. Hauptursachen für die Entstehung dieser toxischen Antikörper sind zum Beispiel Bluttransfusionen oder auch vorangehende andere Organtransplantationen und bei Frauen auch Mehrfachschwangerschaften. Bei hochimmunisierten Patienten stellen also spenderspezifische Antikörper eine Barriere für eine Organallokation dar. Diese Patienten haben unter den geltenden Allokationsrichtlinien praktisch keine Chance, ein passendes Nierentransplantangebot aus postmortaler Spende zu erhalten. Trotz seines großen Erfolges und auch unbestrittenen Nutzens fallen daher auch im europäischen Priorisierungsprogramm, dem Acceptable Mismatch Program, einige wenige Patienten durch das Raster, weil sie aus den genannten Gründen auch nach Jahren kein Organangebot erhalten können. Die Wahrscheinlichkeit, einen Spender zu finden, liegt für diese Patienten aufgrund ihrer Vorimmunisierung unter 0,1 Prozent. Um das noch weiter zu illustrieren: Es wird sogar geschätzt, dass für sehr hochimmunisierte Patienten theoretisch 300.000 Organangebote erfolgen müssten, bis ein wirklich passendes Organ gefunden werden kann. Auf der einen Seite geht also bislang die Wahrscheinlichkeit, ein Organangebot zu erhalten und damit über eine Transplantation den Weg aus der Dialyse beschreiten zu können, für einen kleinen Teil der Patienten gegen Null, auf der anderen Seite ist die Chancengleichheit bei der Allokation der Nierentransplantate aus postmortaler Spende ein übergeordnetes und wichtiges Ziel. Das zeigen sowohl die Bestrebungen von Eurotransplant als auch die in Deutschland geltenden Richtlinien der Bundesärztekammer. Mit Imlifidase ist es erstmals – und das möchte ich betonen, erstmals – möglich, bei hochimmunisierten Patienten eine positive Kreuzprobe gegenüber dem Organ des verstorbenen Spenders zu konvertieren, die toxischen Antikörper vorübergehend unwirksam zu machen und somit eine Chancengleichheit bei der Organallokation herzustellen. In den Studien wurde gezeigt, dass Imlifidase innerhalb weniger Stunden den gesamten Immunglobulin-G-Pool eines Patienten spalten kann und somit zu einer Kreuzprobenkonversion führt. Es wird damit ein Zeitfenster geschaffen, innerhalb dessen die Transplantationsfähigkeit des Patienten erreicht wird. Dies schließt auch all die Patienten ein, die im Vorfeld hochgradig unwahrscheinlich für eine Transplantation eingestuft wurden. Wir hatten zu Ihrer Bewertung der Studie und Datenlage bereits ausführlich schriftlich Stellung genommen. Ich möchte gerne noch einmal auf die kürzlich im „American Journal of Transplantation“ veröffentlichten Dreijahresdaten der Follow-up-Studie 1714 eingehen. Das Dreijahres-Gesamtüberleben der Transplantate betrug in dieser Studie bei kreuzungspositiven Patienten, die mit Imlifidase behandelt wurden, 84 Prozent. 90 Prozent der Patienten waren nach drei Jahren am Leben. Die Ergebnisse der Dreijahresdaten belegen also nicht nur die Wirksamkeit und Sicherheit von Imlifidase, vielmehr untermauern sie gleichzeitig die Bedeutung der Therapie als einzige zugelassene Behandlungsoption für die sehr wenigen, aber stark betroffenen Patienten mit einer sehr hohen immunologischen Barriere, um auch diesen schließlich zu einer erfolgreichen Nierentransplantation verhelfen zu können. Weitere Datendetails können wir gerne in der Diskussion erläutern. Zum Schluss noch ein kurzer Blick auf die Geschichte einer heute 65-jährigen Leipzigerin; die Geschichte ging kürzlich auch durch die Medien. Sie veranschaulicht sehr schön und sehr eindrucksvoll, was eine Transplantation für Patienten bedeuten kann. Die Patientin wurde bereits im Alter von 52 Jahren dialysepflichtig. Mittlerweile lebt sie aber seit sieben Jahren mit der Niere eines verstorbenen Spenders. Die Transplantation, sagt sie, hat ihr Leben verändert, und sie sagt weiter: Ohne Transplantation wäre ich gestorben. Die Hämodialyse kam an ihre Grenzen, es ging ihr immer schlechter. Ihr größter Wunsch, das erste Kind ihrer großen Tochter im Arm zu halten, ist aber durch die Transplantation in Erfüllung gegangen. Für die hochimmunisierten Patienten stellt Imlifidase einen wichtigen Schritt hin zu einer Chancengleichheit bei der Allokation von Nierentransplantaten aus postmortaler Spende dar. Wir freuen uns auf die Diskussion und Ihre Fragen. – Bitte schön.

Herzlichen Dank, Herr Halbritter, für diese Einführung. –Ich würde gerne die ersten Fragen an Herrn Professor Heemann stellen. Die erste Frage, eher allgemein: Herr Professor Heemann, wie schätzen Sie die in der Studie untersuchte und im Anwendungsgebiet adressierte Patientenpopulation ein? Handelt es sich hierbei tatsächlich um Patientinnen und Patienten, die nicht für eine Transplantation infrage kommen, oder um Personen, bei denen eine Transplantation unter gültigen Organallokationsrichtlinien höchst unwahrscheinlich wäre, also sind die Kriterien 1 Prozent der Warteliste hier tatsächlich erfüllt? Das eher allgemein; ein spannender der Punkt, der auch in den Stellungnahmen adressiert worden ist: Welchen Stellenwert messen Sie den Endpunkten Kreuzprobenkonversion und DSA in der vorliegenden Indikation bei? In den Stellungnahmen gibt es sehr kritische Bemerkungen zu der Dossierbewertung, über die wir heute sprechen. Ist die Abwesenheit von DSA-Antikörpern nach einer Behandlung mit dem hier zu bewertenden Wirkstoff gleichbedeutend mit einer Transplantationsfähigkeit, oder sind da noch andere Gesichtspunkte, die eine Rolle spielen? Das ist, glaube ich, der Kern, um den sich der Streit bezogen auf die Nutzenbewertung dreht. Ich wäre dankbar, Herr Professor Heemann, wenn Sie uns ein wenig updaten könnten und aus klinischer Sicht dazu einige Bemerkungen machen können. Sie haben in Ihrer Stellungnahme dazu umfänglich Ausführungen gemacht.

Das mache ich sehr gerne, Herr Hecken. – Zum einen: Die Population dürfte in etwa dem entsprechen, was wir in Deutschland nicht transplantieren können. Das ist nicht ganz deckungsgleich, weil wir hier durch Eurotransplant das AM-Programm haben, Acceptable Mismatch. Das ist ein Sonderprogramm für Hochimmunisierte, in dem wir schon eine gewisse bessere Selektivität haben können, als das in diesen Studien war. Nichtsdestotrotz bleibt ein gewisser Prozentsatz übrig, den wir absolut nicht transplantieren können, wo wir wegen der Antikörper keine Chance haben, eine Transplantation durchzuführen. Also, die Population per se ist identisch, in Deutschland dürfte es prozentual etwas weniger sein. Nichtsdestotrotz: Die reine Abwesenheit von Antikörpern ermöglicht selbstverständlich die Transplantation. Das ist aber nicht unsere Fragestellung. Unsere Fragestellung ist: Hat es Sinn, sprich: gibt es Langzeitergebnisse, die für uns positiv sind? Nicht nur, dass ich transplantieren kann. Um sich das einmal klarzumachen: Wenn ich einen Patienten transplantiere, der in diese Gruppierung fällt, und ich gebe ihm im Moment die best mögliche Therapie, Plasmaseparation oder Ähnliches, bin ich trotz dieser Maßnahmen an sich faktisch nie in der Lage, ihn zu transplantieren, weil wir diese Antikörper mit den besten Maßnahmen, die wir haben, nicht eliminieren können, zumindest nicht so gut, dass wir diese Transplantationen machen können. Das heißt, nach fünf Tagen ist das Organ wegen Abstoßung wieder draußen. Das heißt, ohne Imlifidase kann ich diese Patienten tatsächlich nicht transplantieren. Die zweite Frage ist: Macht es Sinn, einfach nur einmalig die Antikörper herauszunehmen? Eigentlich nicht. Wenn man nur die Antikörper entfernen würde, würde das bedeuten, dass die nachproduziert werden, und dann käme das Transplantatversagen erst etwas später. Das heißt, nach meinem Dafürhalten muss man auf jeden Fall bei diesen Patienten eine Desensibilisierung vorschalten. Das zeigen auch die Studien, die bisher durchgeführt worden sind. Wenn man diese Desensibilisierung vorschaltet, kann man darauf hoffen, dass sich diese Antikörper nicht in dem Maße nachbilden, in dem wir das befürchten. Die Desensibilisierung bedeutet, dass man die Patienten nach gegenwärtigem Stand mit Rituximab oder Obinutuzumab, also einem Anti-B-Zell-Antikörper, behandelt, wo die B-Lymphozyten entfernt werden. Das heißt, dass dann die antigenpräsentierenden Zellen und die Plasmazellen nicht mehr im gleichen Umfang da sind und die Antikörperbildung deutlich verlangsamt und erschwert wird. Dann haben wir sozusagen ein Window of Opportunity, dann können wir transplantieren und mit Immunsuppression anschließen, ebenfalls Rituximab, Tacrolimus und dem üblichen Standard, den wir haben. Dann kann man diese Antikörper auf so niedrigem Niveau halten, dass das Ganze funktioniert. Die Daten zeigen, dass es mit dieser Desensibilisierung tatsächlich bei einem sehr hohen Prozentsatz funktioniert. Jedenfalls ist das mein Eindruck.

Herzlichen Dank, Herr Professor Heemann. – Frau Bickel dazu, nehme ich an.

Ich habe eine Frage an den Kliniker. Sie sagten gerade, dass sie vorerst mit Rituximab desensibilisiert werden müssen, und dann würde man diese Antikörpertherapie geben, jetzt hier mit Imlifidase. Habe ich das richtig verstanden? Mir ist nicht ganz klar – – Das Zulassungsgebiet beschränkt sich auf Spender, die verstorben sind. Macht man da auch diese Desensibilisierung? Wir hatten das so gelesen, dass das eher bei Lebendspendern gemacht wird. Vielleicht können Sie mir das erläutern.

Ja. – Die Zulassung ist aus Sicht des Klinikers ein wenig unbefriedigend. Wir würden gerne ein Opening für Lebendspender haben, die haben wir aber nicht. Das hat die EMA aus welchen Gründen auch immer nicht akzeptiert. Das ist sehr schade, aber das ist eben so. Im Rahmen der Spende von Verstorbenen ist es so, dass wir bereits jetzt versuchen, mit Desensibilisierung zu arbeiten, um die Antikörper herunterzubringen. Da gibt es zum Beispiel Programme in Wien oder Holland, auch in Heidelberg gibt es die. Wir haben das auch schon einmal gemacht. Das heißt, man versucht, durch Desensibilisierung und Plasmaseparation die Antikörper auf ein Maß herunterzudrücken, das es ermöglicht, diese Patienten im AM-Programm transplantieren zu können. Das gelingt uns aber nicht oder zumindest nicht in ausreichendem Maße, weil wir die Antikörper nicht auf einen Schlag zu einem klar festgelegten Zeitpunkt eliminieren können. Im Gegensatz zur Lebendspende haben wir keinen klaren und präzisen Zeitpunkt, zu dem wir transplantieren. Wir wissen nicht, wann das Organ zu uns kommt. Das heißt, wir müssen desensibilisieren und haben dann plus/minus ein halbes Jahr Zeit, um das Organ zu bekommen, das passen könnte. Das geht nur in einem Sonderprogramm, sonst kann man das nicht machen. Das heißt, der Patient muss als Voraussetzung im AM-Programm sein, er bekommt die Zuteilung des Organs und muss vorher noch desensibilisiert worden sein. Dann würde das funktionieren, ansonsten geht es nicht.

Danke schön, Herr Heemann. – Frau Bickel, okay, oder?

Ich hätte noch eine Frage an die Kliniker, aber sonst gebe ich auch gerne an Frau Lorenz ab.

Nein, machen Sie, dann nehme ich Frau Lorenz danach.

Vielen Dank. – Eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Wurde in Ihren Studien eine Desensibilisierung vorgeschaltet? Vielleicht können Sie dazu noch etwas sagen, wie das in der klinischen Praxis läuft.

Kleinen Moment, wir klären das kurz ab. – Ich möchte Frau Dr. Kral bitten, dazu kurz was zu sagen.

Danke schön. – In einer Studie, nämlich in den USA, ist eine Desensibilisierung vorab auf der Warteliste der Patienten vorgenommen worden, wie Herr Professor Heemann das ausgeführt hat. Wenn man mit den Studien vergleicht, bei denen eine solche Desensibilisierung im Vorfeld nicht vorgenommen wurde, ist der Rebound der Donorspezifischen Antikörper in dieser Population der Studie 04 niedriger. Wir setzen diese Desensibilisierung nicht prinzipiell in unserer Zulassung und unserer Fachinformation voraus. Wir gehen davon aus, dass jedes Zentrum sein eigenes Protokoll entwickelt und das entsprechend den Möglichkeiten in sein Protokoll einbaut. Aber es sind einige Patienten, bei denen diese Desensibilisierung im Vorfeld auf der Warteliste vorgenommen wurde.

Danke schön, Frau Dr. Kral. – Frau Bickel, ist das befriedigend, oder nehmen Sie es zur Kenntnis?

Ja, ich bin jetzt etwas verwundert. Wie ich Herrn Professor Heemann eben verstanden habe, ist quasi, wenn man nur Imlifidase geben würde, das Risiko doch sehr groß, dass man dann relativ schnell eine Abstoßungsreaktion bekommt. Sie hatten gesagt, nach fünf Tagen. Deshalb wundert es mich jetzt, dass das nur in einer Studie so gemacht wurde. Vielleicht kann der pU auch etwas dazu sagen. Es müsste sich auch in dem Transplantat Überleben widerspiegeln.

Darf ich dazu Stellung nehmen?

Ja, gerne.

Sie können mit Imlifidase alleine ebenfalls transplantieren und haben ganz gute Ergebnisse. Das zeigen die meisten dieser Studien. Aber die besten Ergebnisse gibt es mit Desensibilisierung. Wir haben in Deutschland sicherlich nicht die Situation, dass wir auf Teufel komm raus transplantieren würden, sondern wir sind gezwungen, die optimalen Ergebnisse zu holen. Das ist aus meiner Sicht und aus Sicht der mir Bekannten mit Desensibilisierung wesentlich sinnvoller, weil die Ergebnisse einfach besser sind. Machbar ist es theoretisch auch anders.

Danke schön, Herr Professor Heemann. – Ergänzung durch den pU?

Vielleicht an der Stelle den Hinweis auf die Antikörpervermittelte Abstoßung, die in den gesamten Studien wenn, dann sehr früh auftrat und auch in einem Maße beherrschbar war, dass es durch diese sogenannte AMR in keinem Fall zu einem Transplantatverlust kam. – Das ist vielleicht noch ein wichtiger Hinweis.