Oral hearing: Fedratinib (Myelofibrose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen, für einige zum zweiten Mal heute, im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im Bereich der Anhörungen § 35 a, hier konkret der Wirkstoff Fedratinib. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung vom 11. Juni 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Bristol-Myers Squibb als Rechtsnachfolger von Celgene, AbbVie Deutschland, Novartis Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die GSG MPN, Herr Professor Dr. Heidel als Direktor der Inneren Medizin C von der Universitäts-Medizin Greifswald und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen, auch wenn es lästig ist, aber wir führen ein Wortprotokoll. Für BMS müssten anwesend sein Frau Dr. Möhlenbrink, Frau Hofmann-Xu, Frau Schmidt und Frau Glogger, für AbbVie Frau Barbus und Herr Gossens, Frau Dr. Terner – fehlt – und Herr Dr. Baum für Novartis, Herr Professor Grießhammer – er fehlt – und Herr Professor Wörmann von der DGHO, Herr Professor Koschmieder von German Study Group, Herr Professor Heidel von der Universitätsmedizin Greifswald und Herr Hanusch vom vfa. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann behalten wir im Auge, ob Herr Grießhammer kommt und wann er kommt. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff insgesamt auszuführen, die aus seiner Sicht heute relevant sind, und danach gehen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Frau Glogger, bitte schön.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Danke, dass wir die Möglichkeit bekommen, einige einleitende Worte zu sagen. Bevor ich auf die Nutzenbewertung von Fedratinib und auf die aus unserer Sicht wichtigen Aspekte eingehe, möchte ich zunächst das Team vorstellen, das heute mit mir hier ist und Ihre Fragen beantworten wird. Wir sitzen alle in einem Raum und hoffen, dass Sie uns gut hören und sehen können. Frau Liping Hofmann-Xu ist Biostatistikerin und wird Ihre Fragen zur Methodik beantworten. Frau Dr. Jutta Möhlenbrink beantwortet Fragen zu medizinischen Aspekten. Frau Annina Schmidt ist für weitere Access-spezifische Fragestellungen zuständig. Mein Name ist Mona Glogger. Ich leite den Bereich Market Access Hämatologie bei BMS und beantworte Ihre Fragen zum Dossier und zur Versorgung. Erlauben Sie mir einige einleitende Worte zur Erkrankung Myelofibrose, bevor wir zu den Aspekten der Nutzenbewertung kommen. Myelofibrose ist eine seltene Erkrankung und gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien. Viele Myelofibrose-Patienten leiden an belastenden, krankheitsbedingten Symptomen sowie an einer pathogenetisch bedingten Vergrößerung der Milz, der sogenannten Splenomegalie. Zu den Symptomen zählen einerseits Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust und andererseits abdominale Beschwerden wie Völlegefühl und Bauchschmerzen. Zu den weiteren belastenden Symptomen gehören Juckreiz, Appetitlosigkeit, Muskel- und Knochenschmerzen und die Fatique. Die Symptomlast ist oft hoch, heterogen und kann den Alltag und die Lebensqualität der Patienten massiv einschränken. Vor knapp einem Jahrzehnt wurde mit einem JAK-Inhibitor erstmals eine zielgerichtete medikamentöse Therapieoption eingeführt, um die Splenomegalie und die krankheitsbedingten Symptome zu behandeln. Jenseits davon gibt es keine weiteren zugelassenen medikamentösen Immuntherapien in dem Anwendungsgebiet Der Bedarf an weiteren Behandlungsalternativen ist hoch, insbesondere für Patienten, die bereits mit einem JAK-Inhibitor behandelt wurden. Mit Fedratinib steht fast ein Jahrzehnt nach Zulassung des ersten JAK-Inhibitors eine neue Therapieoption in der Myelofibrose zur Verfügung. Fedratinib ist der erste zugelassene Wirkstoff, für den es in beiden Teilpopulationen positive Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus prospektiven Studien gibt. Für die erste Teilpopulation, die nicht mit einem JAK-Inhibitor vorbehandelten Patienten, konnten wir für die Nutzenbewertung eine randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Phase-III-Studie vorlegen, die Studie JAKARTA. JAKARTA ist eine RCT mit hoher Aussagekraft der Nachweise und niedrigem Verzerrungspotenzial. Das hat auch der G-BA in der Nutzenbewertung bestätigt. Das Symptomansprechen, definiert aus einer Verbesserung um mindestens 50 Prozent, im Gesamtsymptomscore des modifizierten MFSAF-Fragebogens wurde im Median nach 11,9 Wochen erreicht, in der Kontrollgruppe im Median gar nicht. Der Vorteil von Fedratinib ist erheblich; auch in den Analysen, die wir in der Stellungnahme nachgereicht haben. Bei der Verringerung der Milzgröße um mindestens 35 Prozent zum Ende von Zyklus 6 – das ist der übliche primäre Endpunkt in klinischen Studien bei Myelofibrose und aus unserer Sicht patienten- und bewertungsrelevant – haben wir ein signifikantes relatives Risiko von 45. Dies ist als dramatisch oder erheblich zu bezeichnen. Somit sehen wir mit Fedratinib eine langanhaltende Verringerung des Milzvolumens, verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome. Bei den unerwünschten Ereignissen wurden einzelne Nachteile von Fedratinib gegenüber Placebo ermittelt. Das ist aber für eine hochwirksame aktive Therapie gegenüber Placebo zu erwarten. Das Sicherheitsprofil ist handhabbar und schränkt den Zusatznutzen nicht ein. Kommen wir zur zweiten Teilpopulation: Bei den Patienten, die bereits mit Ruxolitinib behandelt wurden, ist der therapeutische Bedarf besonders hoch, weil die Patienten bereits eine symptomorientierte Therapie erhalten haben und eine andere Option benötigen. Die Patienten haben nach Abbruch einer Therapie mit Ruxolitinib eine durchschnittliche Lebenserwartung von 6 bis 16 Monaten. In dieser Teilpopulation ist die best verfügbare Evidenz die Zulassungsstudie JAKARTA2, eine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie. In der JAKARTA2 zeigte sich mit Fedratinib konsistent zu den Ergebnissen der RCT JAKARTA ein klinisch bedeutsames Milz- und Symptomansprechen. Bei jedem der Symptome, die mit dem modifizierten MFSAF erfasst wurden, erreichte jeweils etwa die Hälfte der Patienten mit Fedratinib eine klinisch relevante Verbesserung, beim Symptomnachweis im Median schon nach 4,3 Wochen. Etwas mehr als 20 Prozent erreichten eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35 Prozent innerhalb von sechs Behandlungszyklen. Ein solches Ansprechen ist in dieser Therapieoption bisher noch nie beschrieben worden. Außerdem zeigte sich mit Fedratinib in der JAKARTA2 in den meisten Symptom- und Funktionszahlen des EORTC QLQ-C30 eine Verbesserung gegenüber Baseline, somit also eine Verbesserung des Gesundheitszustandes und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Hervorzuheben ist dabei, dass sich beim Item Erschöpfung im Median bereits nach 4,4 Wochen eine klinisch relevante Verbesserung ergab. Die unerwünschten Ereignisse sind als erwartbar und akzeptabel anzusehen. Die UE waren zum großen Teil mild bis moderat. Schwere UE waren vornehmlich hämatologischer Natur. Im Zulassungsverfahren wurden keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken identifiziert. Ich möchte kurz zusammenfassen, worauf unserer Ansicht nach der Zusatznutzen von Fedratinib bei der Myelofibrose beruht. Erstens ermöglicht Fedratinib eine langanhaltende Verringerung des Milzvolumens, verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome; und das – zweitens – mit einem erwartbaren Sicherheitsprofil. Für die Teilpopulation 1, die bisher nicht mit einem JAK-Inhibitor behandelten Patienten, lässt sich aus der RCT JAKARTA ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten. In der Teilpopulation 2, den bereits mit Ruxolitinib behandelten Patienten, lässt sich der Zusatznutzen derzeit nicht quantifizieren, weil die Zulassungsstudie JAKARTA einarmig ist. Die Ergebnisse zeigen jedoch einen bisher nicht erreichten beträchtlichen Effekt und damit einen Zusatznutzen. Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen in dieser Anhörung und gehen gern auf Ihre Fragen ein. – Herzlichen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Glogger. – Herr Professor Grießhammer ist uns mittlerweile auch zugeschaltet. Herzlich willkommen, Herr Grießhammer. – Ich würde gerne mit der ersten Frage beginnen, die an die Kliniker geht. Wir haben uns in der Dossierbewertung relativ intensiv mit der Relevanz der Daten aus der von Ihnen, Frau Glogger, erwähnten Studie JAKARTA für den deutschen Versorgungskontext auseinandergesetzt. Hier gibt es Fragestellungen hinsichtlich des dort verwendeten Komparators. Deshalb die Frage an die Kliniker: Wie werten Sie bestehende Imbalancen in der Patientenpopulation hinsichtlich der medianen Zeit seit Diagnosestellung? Es war auffällig, dass diese im Placeboarm 15 Monate länger war. Und: Wie werten Sie dies hinsichtlich eines höheren Anteils an Patienten mit Hochrisikostatus im Placeboarm? Man kann sicherlich darüber diskutieren, ob und welche Bedeutung diese Imbalancen haben. Dann haben wir in den Stellungnahmen unterschiedliche Einschätzungen zur Relevanz des Endpunktes Milzansprechen gesehen. Vielleicht könnten Sie dazu zwei, drei Takte sagen, auch unter Berücksichtigung des Umstandes, ob dieses Milzansprechen auf der Basis rein bildgebender Verfahren oder auf der Basis von Palpationen am Ende des Tages festgestellt worden ist. Das wäre ein erster Aufschlag zum Einstieg. Dann würden wir in die Details gehen. Wer möchte dazu von den Klinikern? – Herr Wörmann.

Ich würde zum Einstieg kurz anfangen. Wir haben eine neue Altsubstanz. Das heißt, wir kennen Fedratinib schon seit über zehn Jahren, und es ist ein Hoffnungsträger. Dann war es mühsam für uns, diese wirklich schwierigen Wernicke-Enzephalopathien am Anfang zu ertragen, was wir von dieser Gruppe überhaupt nicht kennen, bis gemerkt worden ist, dass es um Thiamintransport-Inhibition ging und dass der Thiaminspiegel direkt mit dieser Enzephalopathie korreliert. Das hat sicher auch mit der Dosierung zu tun. Initial war eine Dosierung von 500 mg eingesetzt, jetzt nur noch von 400 mg, sodass das nicht mehr auftritt. Aber das hat das gesamte Programm, auch den pharmazeutischen Unternehmer, den Wechsel des pharmazeutischen Unternehmers dann induziert. Ohne Frage, und ich hoffe, dass das in allen Stellungnahmen herausgekommen ist, gibt es hier einen großen ungedeckten medizinischen Bedarf. Wir sind dankbar, dass es Ruxolitinib gibt, wir haben es in mehreren Indikationen hier diskutiert. Aber das ist – das ist jetzt vielleicht unwissenschaftlich – keine wirklich freundliche Substanz. Es gibt durchaus eine Reihe von Patienten, die das schlecht tolerieren, die erhebliche Nebenwirkungen haben, und für alle Patienten, die es nicht tolerieren oder darunter progredient sind, ist das eine unerfreuliche Situation. Insofern passt das, was gerade vom pharmazeutischen Unternehmer so hervorgehoben worden ist, dass die Symptomatik verbessert wurde, und eines der belastenden Zeichen wäre dann die Splenomegalie. Ich will es trotzdem für die Einordnung deutlich machen: Es geht uns schon um mehr, es geht nicht allein darum, dass die Milz kleiner wird, darüber kann man darüber diskutieren. Es geht auch nicht allein darum, dass nur Symptome besser werden. Die Myelofibrose ist eine unfreundliche und zum Tode führende Erkrankung. Das heißt, wir würden uns mittelfristig schon wünschen, dass es Studien gibt, die nicht allein darauf zielen, Symptome zu verbessern, sondern es geht auch um krankheitsfreies Überleben, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberlebenszeitverbesserung. Das muss das langfristige Ziel sein. Da ist es mit diesen Daten etwas schwierig, weil die damals bezüglich der Datenerhebung abgerissen sind. Das wurde damals abgebrochen, es wurden keine weiteren Daten erhoben. Insofern ist es für uns schwierig, aus der damaligen Studie diese von mir gerade angesprochenen, wirklich wichtigen Punkte herauszuholen, nämlich: Haben wir Überlebenszeitverbesserung? Haben wir mindestens progressionsfreie Überlebenszeitverlängerung über die Symptomverbesserung hinaus? Die Gruppe, die wir heute Morgen von unserer Seite aus zusammenhaben, sind Herr Professor Grießhammer, der seit vielen Jahren die Leitlinien für uns mit koordiniert, Herr Professor Koschmieder hat sich ebenfalls seit vielen Jahren mit dem Thema auch in Leitlinien beschäftigt und Professor Heidel, jetzt von Jena nach Greifswald gewechselt mit offensichtlich stabilerem Internet als in Ostwestfalen-Lippe. Wenn ich Herrn Grießhammer als Beispiel nehme. Er hat sich ebenfalls seit Jahren mit den myeloproliferativen Erkrankungen beschäftigt. Insofern würde ich die Themen, die Sie gerade angesprochen haben, jetzt gerne an die Kollegen geben. Ich weiß nicht, ob es vielleicht fair ist, mit Herrn Grießhammer anzufangen, weil er die Leitlinien betreut hat.

Dann machen wir das doch, Herr Wörmann. – Herr Grießhammer.

Vielen Dank. – Ich kann mich der Meinung von Herrn Wörmann erst einmal anschließen, ohne mich zu wiederholen. Für uns ist das Problem, dass Ruxolitinib, das der Standard bei der Myelofibrose ist, seine Wirksamkeit im Mittel nach drei Jahren verliert. Das sehen wir relativ konsistent. Das heißt, die Hälfte der Patienten ist nach drei Jahren nicht mehr auf Ruxolitinib. Insofern sind wir sehr froh, dass wir jetzt eine effektive Substanz haben, die genau in diesem Setting wirkt. Die andere Frage ist: Wie sieht es in der ersten Linie aus? Da haben wir eigentlich das Ruxolitinib, aber man muss sagen, dass es für das Fedratinib hier auch Daten gibt, dass bei besonders großen Milzen oder bei Patienten, die Thrombozyten eher im unteren Bereich haben, die Wirksamkeit in der ersten Linie ebenfalls sehr gut ist, möglicherweise besser als beim Ruxolitinib. Das muss sich natürlich noch zeigen. Kurz zu den Imbalancen, Herr Professor Hecken: Die gibt es, ganz klar. Warum, ist mir auch nicht klar. Nur der Punkt ist: Es kommt nachher auf das Ansprechen an. Da sprechen letztendlich das Fedratinib an und das Placebo nicht. Man kann sagen, gut, der Ausgangspunkt ist schlechter, aber ich muss sagen: Das geben die Imbalancen nicht her. Also, wenn das so schlimm wäre, würde sich auch bei Placebo letztendlich dann irgendwo etwas tun oder nichts tun. Das ist für mich keine Begründung gegen die Unwirksamkeit oder dass Placebo da irgendeinen Effekt hat. Wir wissen aus der Erfahrung, dass letztendlich die Placebogruppe oder auch Ruxolitinib, wenn es das nicht mehr tut, es dann auch wirklich nicht mehr tut. Das würde mich jetzt nicht stören.

Danke schön, Herr Professor Grießhammer. – Herr Professor Koschmieder Ergänzung und dann Herr Heidel.

Sehr gerne. – Ich denke, ich schließe mich den beiden Vorrednern unbedingt an. Es ist sehr erfreulich, dass wir eine randomisierte Studie haben, in der Fedratinib ähnlich, muss man sagen, wie Ruxolitinib dem Placebo deutlich überlegen war, und zwar in den relevanten Endpunkten. Sie hatten das Milzansprechen bezüglich MRT versus Palpation angesprochen. Ich denke, das kann man sehr gut vergleichen, und in der klinischen Praxis setzen wir kein MRT ein, wir setzen typischerweise die Palpation ein, manchmal auch ergänzt durch die Sonographie. Zweitens die Symptome, die durchaus mit dem Milzvolumen kongruent sind, wenn es große Milzen sind: Insofern ist das Ansprechen hier wirklich relevant. Es gibt die JAKARTA2-Studie, wo wir nach Ruxolitinib-Endversagen ein neues Agens haben. Ich denke, dass, wie vorher angesprochen, die Langzeitdaten und das Überleben in Zukunft sehr wichtig sein werden, zu sehen, wie das mit Fedratinib ist. Bisher gibt es keinen direkten Vergleich zwischen Fedratinib und Ruxolitinib. Ich denke, hier müssen weitere Daten erhoben werden.

Danke schön, Herr Professor Koschmieder. – Herr Heidel, bitte.

Ich kann mich den drei Vorrednern nur anschließen. Es ist sehr wichtig, dass wir die Substanz als Alternative und Folgesubstanz für Ruxolitinib zur Verfügung haben. Was ich vielleicht über das bereits Gesagte hinaus noch anfügen kann, ist: Es ist eine unterschiedliche Spezifität, die hier vorliegt. Die unterscheidet sich von Ruxolitinib, sodass da keine deckungsgleiche Substanz vorliegt, sondern eine, die spezifischer JAK2 adressiert und die in der Analyse der betroffenen Moleküle in der Zelle ein anderes Profil aufweist, das heißt, eine Substanz, die auch in der Zweitlinie bei lange und schwer vorbehandelten Patienten noch effektiv ist und damit einen ganz klaren Need adressiert. Auch in der Erstlinie als alternative Substanz gibt es Patienten, bei denen man in der Ruxolitinib-Einleitung zurückhaltend wäre. Auch hier gibt es einen Bedarf, alternativ eine zweite Substanz zur Verfügung zu haben. Diesen Bedarf adressiert Fedratinib. Bei allen anderen Aspekten schließe ich mich meinen Vorrednern an.

Danke schön, Herr Professor Heidel. – Jetzt habe ich die erste Wortmeldung: Herr Wenzel von der Patientenvertretung, bitte schön.

Ich hätte eine Frage sowohl an den Unternehmer als auch an die Experten. Als Patientenvertretung begrüßen wir, dass wir neben Ruxolitinib eine zweite Substanz haben. Was wir aber nicht wissen, ist: Ist es eigentlich besser oder gleich gut oder wie auch immer zu Ruxolitinib? Meine Frage an den Unternehmer wäre: Ich gehe davon aus, dass wahrscheinlich keine Studien geplant sind, die Ruxolitinib direkt mit Fedratinib vergleichen. Meine Frage an die Experten wäre an dieser Stelle: Gibt es eine Möglichkeit, anhand anderer Datenerhebungen solche vergleichenden Daten zu bekommen?

Danke schön, Herr Wenzel. – Dann fangen wir mit dem pU an. Wer möchte? – Frau Dr. Möhlenbrink, bitte.

Vielen Dank. – Es ging um die Frage eines direkten Vergleichs Fedratinib versus Ruxolitinib in klinischen Studien. Da läuft aktuell keine Studie.

Danke schön, Frau Dr. Möhlenbrink. Kliniker? – Herr Professor Wörmann.

Ich glaube, zu Alternativen möchte sich Herr Koschmieder äußern. Entschuldigung.

Bitte schön.

Es geht um die Frage, ob ein Register möglich wäre. Wir haben vorher nachgedacht und intensiv diskutiert, ob man diese Frage, weil es mit einer randomisierten Studie nicht mehr lösbar ist, ob man vielleicht Registerdaten heranziehen könnte. Deshalb verweise ich direkt an ihn.

Ja, genau. – Es gibt das nationale Register der German Study Group für MPNs. Mittlerweile sind dort 4.300 Patienten eingeschlossen, ungefähr ein Drittel mit Myelofibrose. Hier haben wir seit 2012 – Frau Döhner aus Ulm und ich leiten das Register – Patienten prospektiv eingeschlossen. Solche Vergleiche sind im Rahmen dieses Registers durchaus möglich und wären, glaube ich, auch wichtig, zu erheben.

Danke schön, Herr Professor Koschmieder. – Herr Wenzel, okay?