Oral hearing: Tucatinib (Mammakarzinom, HER2+, mind. 2 Vortherapien, Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Für einige ein erneutes Willkommen, für andere ein erstmaliges herzliches Willkommen im Unterausschuss Arzneimittel. Wir sind heute wieder mit §-35-a-Anhörungen unterwegs, jetzt Dossier 654, Tucatinib zur Behandlung des Mammakarzinoms, HER2-positiv, mindestens zwei Vortherapien, Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin. Im Stellungnahmeverfahren haben wir Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Seagen Germany GmbH erhalten, zum anderen von Daiichi Sankyo, von MSD Sharp & Dohme, außerdem von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie, von der Deutschen Gesellschaft für Senologie, von Frau Privatdozentin Dr. Rachel Würstlein, Geschäftsführende Oberärztin an der Ludwig-Maximilians-Universität, Klinikum in München-Großhadern, und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss jetzt wieder die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Herr Altmann, Herr Schwenke, Herr Ruof und Herr Koch anwesend sein, weiter Herr Professor Hartkopf für die Deutsche Gesellschaft für Senologie, Herr Professor Schmidt, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Herr Professor Brunner, Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie, Herr Professor Wörmann und Herr Professor Tesch von der DGHO sowie Herr Hanusch vom vfa, Frau Dr. Schubert und Frau Miller von MSD Sharp & Dohme sowie Herr Dr. Menzler und Herr Dr. Ratsch von Daiichi. Dann geben wir jetzt als Erstes dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht der Dinge zur Dossierbewertung auszuführen. Danach werden wir uns in das Frage-und-Antwort-Spiel begeben. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Koch, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank, dass wir heute die Möglichkeit zur Stellungnahme und zur Diskussion haben. Da dies für Seagen sozusagen die Premiere beim G-BA ist, möchte ich Ihnen zunächst kurz unser Team vorstellen. Mit mir dabei sind, wie genannt, Markus Altmann; er vertritt den Bereich Medizin. Carsten Schwenke ist verantwortlich für den Bereich Biostatistik, Jörg Ruof hat uns bei der Erstellung des Dossiers unterstützt. Ich bin Yves Koch; ich leite den Bereich Market Access bei Seagen. Ich möchte im Folgenden auf drei Punkte näher eingehen, die uns besonders wichtig sind, zum einen auf die aktuelle Therapiesituation im Anwendungsgebiet von Tucatinib, zum anderen auf die Zweckmäßigkeit einer Trastuzumab-basierten Vergleichstherapie und abschließend auf die hohe Qualität und die sehr guten klinischen Ergebnisse der HER2CLIMB-Studie, unserer Zulassungsstudie, besonders bei Patientinnen mit Gehirnmetastasen. Zur aktuellen Therapiesituation. Brustkrebs ist nach wie vor und mit Abstand die häufigste Krebserkrankung der Frauen in Deutschland. Der metastasierende Brustkrebs ist dabei noch immer eine unheilbare Krankheit, die zwangsläufig innerhalb von Monaten oder von wenigen Jahren zum Tod führt. Das heißt, wir haben es hier mit einer palliativen Behandlungssituation zu tun. Auch wenn sich in den vergangenen Jahren die Überlebenszeit dieser Patientinnen unter anderem durch neue Therapieoptionen deutlich verbessert hat, so zeigt sich aber auch, dass bei den in unserer Studie erfassten Patientinnen nach Ausschöpfung dieser Therapieoption die Überlebenszeit bei nur noch rund 19 Monaten lag, bei Patientinnen mit Gehirnmetastasen sogar durchschnittlich nur noch bei einem Jahr, und das bei einem doch noch recht jungem Patientenkollektiv von im Median 55 Jahren. Daher ist der medizinische Bedarf für eine wirksame und sichere Therapie für ebendiese Patientenpopulation nach wie vor entsprechend hoch. Die Zulassung von Tukysa mit dem Wirkstoff Tucatinib erfolgte in Europa im Februar dieses Jahres, und zwar für ebendiese Patientinnen, die die definierten Therapielinien ausgeschöpft haben. Als Zweites möchte ich auf die Zweckmäßigkeit einer Trastuzumab-basierten Vergleichstherapie eingehen. Die Verfahrensordnung des G-BA gibt verschiedene Kriterien vor, wie die zweckmäßige Vergleichstherapie zu bestimmen ist. Hierbei spielt die Zulassung eine Rolle; aber mindestens ebenso relevant sind die vorhandene Evidenz, die aktuellen medizinischen Erfahrungen und die praktischen Anwendungen im Anwendungsgebiet. Wie vom IQWiG in seinem Bericht bestätigt, existiert heute keine allgemein anerkannte Standardtherapie im Anwendungsgebiet von Tucatinib. Auch fehlt unseres Erachtens jegliche klinische Evidenz der im Anwendungsgebiet zugelassenen Therapien. Das, wenn man so möchte, therapeutische Dilemma spiegelt sich in den Daten aus dem Therapiealltag wider. Das deutsche PRAEGNANT-Register zeigt, dass eine Vielzahl verschiedener Regime eingesetzt wird, am häufigsten Lapatinib und Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie. Wir sehen daher eine Diskrepanz zwischen den vormals zugelassenen und den in der täglichen Praxis eingesetzten Therapien. Die vom G-BA vorgeschlagene Lapatinib-basierten Regime bilden daher die zweckmäßigen Vergleichstherapien nicht vollständig ab. In Abstimmung mit den Zulassungsbehörden haben wir im Vergleichsarm Trastuzumab und Capecitabin gewählt, Trastuzumab sozusagen als Rückgrat der HER2-Therapie auch über den Progress hinaus und Capecitabin als eine wirksame Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs. Unsere Wahl wurde durch die aktuelle Fachinformation von Lapatinib bestätigt. Dort wird darauf hingewiesen, dass Lapatinib in Kombination mit einer Chemotherapie weniger wirksam ist als Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie. Daher ist die von uns gewählte Vergleichstherapie als mindestens gleichwertig zu den vom G-BA vorgeschlagenen Vergleichstherapien anzusehen. Auf Grundlage der evidenzbasierten Medizin, dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse sowie der praktischen Anwendung halten wir daher Trastuzumab und Capecitabin für zweckmäßig und damit relevant für die Nutzenbewertung von Tucatinib. Abschließend möchte ich auf die HER2CLIMB-Studie eingehen, die erstmalig im vorliegenden Anwendungsgebiet einen deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt hat, und dies basierend auf einer qualitativ hochwertigen randomisierten und kontrollierten Studie. Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich dabei statistisch signifikant um 4,5 Monate. Im aktuellen Datenschnitt vom Februar dieses Jahres verlängerte es sich sogar um 5,5 Monate auf knapp 25 Monate, und das Ganze trotz eines Cross-over. Besonders hervorzuheben ist dabei, dass die HER2CLIMB-Studie zum ersten Mal überhaupt Patientinnen mit aktiven Gehirnmetastasen eingeschlossen hat, ein Patientenkollektiv, das bis dato regelmäßig aus klinischen Studien ausgeschlossen wird. Etwa die Hälfte der Patientinnen hatten zu Studienbeginn Gehirnmetastasen. Der Gesamtüberlebensvorteil bei diesen besonders schwer zu behandelnden und vulnerablen Patientinnen betrug im primären Datenschnitt 6,1 Monate, im letzten Datenschnitt vom Februar jetzt sogar 9,1 Monate. Das heißt, das Gesamtüberleben hat sich von vorher rund 12 Monaten auf rund 21 Monate verlängert und damit fast verdoppelt. An dieser Stelle möchte ich noch einmal betonen, dass für alle Patientinnen eine leitliniengerechte Behandlung der Hirnmetastasen sowohl vor, während als auch nach der randomisierten Behandlungsphase gewährleistet war. Die diesbezügliche Kritik des IQWiG weisen wir deutlich zurück und würden dies auch gerne in der anschließenden Diskussion nochmals vertiefen. Dazu ergänzend hat die FDA erst kürzlich die HER2CLIMB-Studie gerade wegen der präspezifizierten Aufnahme von Patientinnen mit Gehirnmetastasen als eine Landmark-Studie bezeichnet. Die überzeugenden Ergebnisse und die Qualität der HER2CLIMB-Studie haben zudem bereits wenige Monate nach der Zulassung dazu geführt, dass Tucatinib in für Deutschland relevante Leitlinien aufgenommen wurde und dort bevorzugt gegenüber allen anderen Therapieoptionen empfohlen wird. Zusammenfassend möchte ich festhalten: Bei Tucatinib handelt es sich um die erste Substanz, die nach Ausschöpfung der definierten Therapielinien in einer qualitativ hochwertigen Studie einen Gesamtüberlebensvorteil nachweisen konnte. Dieser lag bei der Gesamtpopulation bei 5,5 Monaten, bei Patientinnen mit Gehirnmetastasen bei 9,1 Monaten. Dies entspricht im Sinne der Verfahrensordnung einer bisher mit keiner anderen Therapie erreichten, jedoch zweifellos deutlichen Verbesserung des therapierelevanten Nutzens. Unter Berücksichtigung der besonderen Therapie- und Versorgungssituation und der außerordentlichen Studiendaten sind aus unserer Sicht die Daten der HER2CLIMB-Studie sowie die Zweckmäßigkeit der eingesetzten Vergleichstherapie vollumfänglich anzuerkennen und ist der Zusatznutzen von Tucatinib zu bestätigen. – Vielen Dank. Jetzt freue ich mich auf Ihre Fragen und die Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Koch, für diese Einführung. Die erste Frage geht an die Kliniker. Herr Koch hat sie auch gerade angesprochen, und sie ist ja auch zentraler Gegenstand der von Ihnen vorgelegten und eingereichten Stellungnahmen: Ist die Kombination von Trastuzumab plus Capecitabin ebenfalls eine zweckmäßige Vergleichstherapie? Daraus folgt die Frage: Könnte somit der direkte Vergleich aus der Studie herangezogen werden, yes or no? Die insgesamt etwas unbefriedigende Evidenzlage ist ja auch dargestellt worden. Deshalb die Frage an die Kliniker: Welchen Stellenwert messen Sie der Behandlungsoption Trastuzumab plus Capecitabin, die wir jetzt hier sehen, in der Vergleichbarkeit zu der von uns als zVT genannten Behandlungsoption, bei der es eben nicht nur um Trastuzumab ging, bei? Wie bewerten Sie diesbezüglich den alleinigen Vergleich, den uns der pU jetzt vorgelegt hat? Denn das ist ja – darum brauchen wir gar nicht herumzureden – die entscheidende Frage, ob man die Studie anschaut oder nicht. In der Studie sieht man dann, wenn man sie sich anschaut, Effekte, die Herr Koch auch erwähnt hat. Vor diesem Hintergrund ist die Frage relativ bedeutsam, ob das so zutrifft, wie es auch vom pharmazeutischen Unternehmer ausgeführt worden ist. Dazu haben sich jetzt im ersten Aufschlag Herr Professor Wörmann, Herr Professor Hartkopf und Herr Professor Schmidt gemeldet. – Herr Wörmann, bitte.

Ich habe mich in den Chat eingetragen. Ich glaube, die anderen hatten sich sogar eher gemeldet. – Also, unser kritischer Punkt ist, dass wir uns nicht völlig auf eine Therapie festlegen. Ich glaube, die Registerdaten, die gerade schon zitiert wurden, zeigen, dass wir sehr, sehr nah an diesen intensiv vorbehandelten Patientinnen sind. Das ist meines Erachtens ein kritischer Punkt für uns gewesen, warum wir uns so deutlich positioniert haben, dass wir das als Vergleichstherapie akzeptieren. Es gibt eine vergleichende Studie, die CEREBEL-Studie; sie zeigt einen leichten Überlebensvorteil für Trastuzumab und Capecitabin gegenüber Lapatinib und Capecitabin. (Zuruf von Herrn Koch [Seagen]: Was?) – Es gibt durchaus auch Interpretationsthemen. Aber auf keinen Fall ist Trastuzumab/Capecitabin die schlechtere Therapie. Sie war sogar in dieser Studie mit einem Hazard Ratio von 1,30 um 30 Prozent besser als der Lapatinib-Arm. Anders gesagt: Wir sind so ein bisschen irritiert. Wir waren einmal hier zu einer Diskussion über das Hodgkin-Lymphom; da gab es die neue Diskussion Brentuximab Vedotin. Dazu haben wir von unserer Seite in Deutschland gesagt: Wir können auf keinen Fall einen schlechteren Standard akzeptieren. Das war in dieser Studie COPP ABVD. Bei uns in Deutschland ist BEACOPP der Standard, und wir können nicht akzeptieren, gegen einen schlechteren Standard zu vergleichen. Ich glaube, wir hätten den pharmazeutischen Unternehmer hier gekreuzigt, wenn er den schlechteren Arm genommen hätte. Ich glaube, wir würden nicht so weit gehen zu sagen, dass es wirklich der bessere ist, den er genommen hat. Aber ich glaube auf keinen Fall, dass er den schlechteren Arm genommen hat. Deswegen denken wir, dass das als Vergleich gewertet werden muss. Jetzt dürfen die Kollegen mir wahrscheinlich noch bestätigen, dass es in der Realität genauso ist, aber es ist, glaube ich, nicht möglich, zu sagen: Man muss Lapatinib und Capecitabin nehmen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Jetzt habe ich Herrn Hartkopf, Herrn Schmidt und Herrn Tesch, dann eine Frage von Frau Müller. – Herr Professor Hartkopf, bitte.

Ich kann mich dem, was Herr Wörmann gesagt hat, nur anschließen. Wir haben ja erste Registerstudien aus der PRAEGNANT-Studie, die aus meiner Sicht durchaus eine repräsentative Stichprobe hat, weil dort sowohl universitäre Kliniken als auch Praxen und größere Brustzentren ihre Patienten einbringen und relativ systematisch alle Patienten erfassen. Da hatten wir für diese Kombination mit Lapatinib nur rund 20 Prozent in dieser Linie. Die anderen Kombinationen waren deswegen nicht häufiger, aber es zeigt einfach, dass es hier einfach keinen Standard gibt und dass das Bild ein sehr buntes ist. Um definitiv zu sagen, was die bessere Variante für einen Standard wäre, müsste man eine Studie machen; aber ich denke, das wäre in der jetzigen Situation nicht zielführend. Deswegen gehe ich davon aus, dass der Vergleichsarm mindestens genauso effektiv ist wie die anderen Therapien und letzten Endes der klinischen Realität entspricht.

Danke schön, Herr Professor Hartkopf. – Herr Professor Schmidt, dann Herr Tesch.

Guten Morgen auch von meiner Seite. – Man muss ganz klar sagen, obwohl schon alles gesagt ist: Ganz klar, das Trastuzumab plus Capecitabin ist ein von der Effektivität her absolut adäquater Vergleichsarm, wie es die Kollegen schon geschildert hatten. Er hat aus meiner Sicht auch für die Patientinnen den Vorteil, dass die Verträglichkeit schon subjektiv besser ist als mit Capecitabin und Lapatinib. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schmidt. – Herr Professor Tesch.

Auch ich kann mich nur meinen Kollegen anschließen. Wir befinden uns ja hier in einer schwierigen Situation. All diese Patienten haben ja bereits mehrere Therapielinien in der metastasierten Situation hinter sich. Der Meilenstein wurde mit Trastuzumab und Pertuzumab plus Chemotherapie in der ersten Linie mit einem richtig großen Survival Benefit für die Patientinnen von mittlerweile mit über 50 Monaten gesetzt. Das war eigentlich unerreicht in vielen Jahren und hat den ersten Standard gesetzt. Danach kam eine weitere Therapie mit dem Trastuzumab-Antikörper-Konjugat, dem T-DM1, was noch einmal einen Gesamtüberlebensvorteil hatte. Wir sind also jetzt in der dritten Therapielinie, und dann sind die Zeiten der Algorithmen schon fast vorbei, weil es einfach noch weitere Substanzen gibt, die eben genannten. Da muss man wirklich überlegen, den Patientinnen eine Therapie anzubieten, die gut verträglich und hocheffektiv ist. Es gibt keine Head-to-Head-Vergleiche für alle diese gegebenen Möglichkeiten. Deswegen ist es pragmatisch, die Kombination zu wählen. Sie wird auch am häufigsten eingesetzt, und zwar global am häufigsten eingesetzt, nicht nur in Deutschland. Mit dem Lapatinib haben wir zwar auch Erfahrungen, aber nicht die besten. Mit Trastuzumab/Capecitabin haben wir die besten Erfahrungen; das setzt sich in der Praxis um. Das ist heute eigentlich eine der am häufigsten eingesetzten Kombinationen.

Danke schön, Herr Professor Tesch. – Jetzt Frau Müller, GKV-SV – Entschuldigung, Kassenärztliche Bundesvereinigung –, anschließend Herr Hastedt, GKV-SV, dann Herr Kaiser, IQWiG. – Bitte schön, Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich habe die Seiten noch nicht gewechselt.

Das wäre ja mal spannend. Wir losen das demnächst mal aus.

Ich habe noch eine Nachfrage, weil sich die Kliniker unter den Stellungnehmern eben sehr deutlich für den Studienkomparator Trastuzumab plus Capecitabin ausgesprochen haben, zum einen wegen der Relevanz in der Praxis, die tendenziell ja noch höher als die von Lapatinib und Capecitabin eingeschätzt wird, wenn ich das richtig verstanden habe, möglicherweise mit einer Tendenz zu weniger Nebenwirkungen, aber zum anderen größtenteils nicht auf direkte Vergleiche oder auch auf die CEREBEL-Studie abgehoben haben. Ich möchte einfach noch einmal etwas dazu hören, weil das IQWiG das auch angeführt hat. Sie haben ja darauf hingewiesen – das ist auch richtig –, dass die Patientinnen in dieser Studie in einer früheren Linie waren – ich gehe jetzt nicht auf die Details ein –, aber in einer deutlich früheren. Sie mussten ja nicht einmal eine HER2-Therapie haben. Ein Teil hatte es, aber eben nicht alle. Und Folgendes ist ein ganz wichtiger Punkt: Wir haben in der HER2-CLIMB-Studie hier ungefähr die ersten Patientinnen mit Hirnmetastasen, mit ZNS-Filiae drin. Es ist auch ein ganz wichtiges Ergebnis, dass für sie auch das Overall Survival noch günstiger ist als insgesamt; es ist ja insgesamt schon sehr günstig. Diese Patientinnen waren in der CEREBEL-Studie aber ausgeschlossen. Da wurde nun gerade auf Endpunkt untersucht, ob sich ZNS-Filiae manifestieren. Jetzt ist meine Frage: Wie interpretieren Sie diese Limitation in der CEREBEL-Studie, dass man das praktisch auf die Drittlinie und auf Patientinnen überträgt, die mindestens teilweise schon zu Studienbeginn ZNS-Metastasen hatten, vielleicht auch vor dem Hintergrund, inwieweit für die zugelassenen Optionen denn überhaupt Evidenz für die Drittlinie vorliegt? Sie sind ja schon ab der Zweitlinie zugelassen. Also: Evidenzlage insgesamt in der Drittlinie. Herr Hecken hat auch schon kurz angesprochen, dass die Evidenzlage recht dünn ist. Meine andere Frage wurde bisher noch gar nicht angesprochen. Es gab auch massive Kritik vom IQWiG daran, dass in der HER2CLIMB-Studie keine leitlinienkonforme lokale Therapie möglich war, also Strahlentherapie oder OP. Auch die systemische Kortikortin-Therapie ist genannt; aber hauptsächlich haben wir die Lokaltherapie. Sie haben sich dazu geäußert, ich weiß das; aber ich hätte gern, dass Sie nochmal dazu ausführen, wie Sie das hier in der Studie von dem Patientenkollektiv her sehen, das eingeschlossen wurde, was ja entweder keine behandlungsbedürftigen ZNS-Metastasen zu Beginn oder solche hatte, die vorbehandelt waren und zum Moment des Einschlusses nicht behandlungsbedürftig waren. Ist das Studienprotokoll so, wie es vom IQWiG interpretiert wurde – das war ja in einer Stellungnahme tatsächlich drin –, richtig oder falsch interpretiert worden? Das ist meine zweite Frage.

Herzlichen Dank, Frau Müller. – Ich habe jetzt Herrn Professor Wörmann und Herrn Professor Schmidt mit Antworten dazu. – Herr Wörmann, bitte.

Ich führe ein bisschen aus, was ich gerade eben aus der CEREBEL-Studie sagte, die im Journal of Clinical Oncology gut publiziert wurde. Ich hatte schon versucht anzudeuten, dass diese Studie nicht in allen Punkten auf die jetzige Situation übertragbar ist – da sind wir ganz vorsichtig –, und das merken Sie auch an den Daten der PRAEGNANT-Registerdaten. Wir sind nicht so weit, dass wir sagen können: Auf die jetzige Situation nach der intensiven und üblicherweise sehr langen Vorbehandlung dieser Patientinnen können wir die damals erhobenen Daten heute noch komplett übertragen. Ich glaube, wir können trotzdem daraus schließen, dass der Arm Trastuzumab/Capecitabin auf keinen Fall schlechter als ein Lapatinib-haltiger Arm ist. Deswegen glaube ich, dass man nicht sagen kann: Nur der eine darf der jetzige Standard sein. – In diese Richtung sollte unsere Eingabe auch zu verstehen sein. Der zweite Punkt ist: Wir hatten – das sage ich fürs Protokoll vorsichtig – ein bisschen den Eindruck, dass sich die Fortschritte der Strahlentherapie aus den letzten 20 Jahren nicht vollständig im IQWiG-Bericht niedergeschlagen hatten. Deswegen haben wir die Diskussion mit den Strahlentherapeuten aufgenommen und hier sogar – ich darf es noch einmal ganz deutlich machen – einen Strahlentherapeuten gebeten, noch einmal deutlich zu machen, wie er den Standard sieht. Da geht es zum einen um die Symptomlinderung, aber zum anderen natürlich auch darum, dass es bisher keine Daten gibt, dass die Gesamtüberlebenszeit durch Strahlentherapie von Metastasen verlängert werden könnte. Vielleicht wäre es fair, hier den Kollegen aus Magdeburg zu Wort kommen zu lassen.

Dann machen wir das doch. – Herr Schmidt, wenn Sie einverstanden sind, nehmen wir zuerst Herrn Professor Brunner. – Herr Professor Brunner, bitte schön.

Guten Tag noch mal! – Ich wollte einfach kurz dazu sagen, dass wir letztendlich von den Ganzhirnbestrahlungen weggekommen sind und jetzt weitestgehend, wenn nur wenige Metastasen da sind, eine stereotaktische Radiotherapie durchführen und dadurch auch bessere Lokalkontrollen erzeugen. Wenn wir das auf die zur Debatte stehende Zulassung von Tucatinib übertragen, dann ist es bei der Studie, um die es geht, so gewesen, dass nur Patientinnen eingeschlossen werden konnten, die nach der Bestrahlung stabil waren oder wenn sie eine lokale Behandlung in der Screeningphase hatten, bzw. dass Patientinnen, die vorbehandelte progrediente Metastasen hatten, nur eingeschlossen werden konnten, wenn keine erneute lokale Behandlung indiziert war. Dann ist es so, dass bei unbehandelten Hirnmetastasen diese nur rekrutiert werden konnten, wenn es keine Indikation für eine lokale Therapie gab. Mit anderen Worten: Die meisten Patientinnen – das waren von den 291 über 200 – hatten vorher eine Bestrahlung oder eine andere Lokaltherapie erhalten, während die Resektion, was ja auch häufig letztendlich bei diesen Patientinnen der Fall ist, auch dazu dient, um noch einmal den Mutationsstatus zu überprüfen, der sich unter der Therapie ändern kann. Von daher sehen wir eigentlich schon, dass es keine Missachtung der Lokaltherapien gab. Im Gegenteil, es wurde sehr genau darauf geachtet. Insbesondere war es so, dass eben diese Fortführung der Systemtherapie – das ist das Tucatinib – mit dem Monitor jenseits des Progresses mit einer Lokaltherapie überprüft werden musste. Es war vom IQWiG her, glaube ich, andersherum interpretiert worden, dass man quasi eine Strahlentherapie zulassen musste. Ich meine, es war umgekehrt gemeint, dass nach Progress von Hirnmetastasen und Lokaltherapie derselben eine Fortsetzung der Studientherapie – damit ist das Tucatinib gemeint – durchführbar wurde. Von daher sehen wir von der Strahlentherapie her keine Einwände in Bezug darauf, wie diese Studie geplant und durchgeführt wurde.

Herzlichen Dank für diese Ergänzungen, Herr Professor Brunner. – Jetzt haben wir Herrn Professor Schmidt. Dann geht es in der Fragerunde mit Herrn Hastedt und Herrn Kaiser weiter. – Herr Schmidt.

Zur ersten Frage. Es stimmt sicherlich, die Situation ist nicht eins zu eins vergleichbar. Aber man muss doch sagen: Es ist immerhin eine große Phase-III-Studie gewesen, die einzige große Phase-III-Studie, die diese beiden Therapieschemata miteinander verglichen hat. Wie bereits angeklungen ist, kann man sicherlich trotz aller Einschränkungen sagen: Auf keinen Fall ist Trastuzumab/Capecitabin die schlechtere Variante. Zur Frage der Lokaltherapie, speziell der Radiatio, hat der Kollege Brunner als Strahlentherapeut die Situation optimal dargestellt. Da sollte man also keine Mängel an einer Studie suchen, wenn in diesem Zusammenhang eben keine vorhanden sind. – Danke sehr.