Oral hearing: Selpercatinib (Lungenkarzinom, nicht-kleinzelliges, RET-Fusion+, nach Platin-basierter Chemo- und/oder Immuntherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen mit leichter Verspätung von 5 Minuten zu unserer ersten Anhörung Selpercatinib; da haben wir noch mehrere. Wir beschäftigen uns zunächst mit Patientinnen und Patienten mit RET-Fusions-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder eine Behandlung mit Immuntherapie benötigen. Basis der heutigen Anhörung zu diesem Anwendungsgebiet ist die Dossierbewertung des IQ-WiG vom 11. Juni 2021, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Lilly Deutschland GmbH Stellung genommen hat. Zudem gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Außerdem haben Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Roche Pharma und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Zunächst wieder besteht die lästige Pflicht, die Anwesenheit für das Wortprotokoll festzustellen. Ich habe schon gesehen, Frau Professor Kretschmer für Lilly ist anwesend. Weiter sind Herr Stoffregen, Herr Langer und Frau Rämsch für Lilly anwesend. Dann müssten Herr Professor Wörmann da sein, der uns auch heute Morgen schon begleitet hat, Herr Professor Huber, Herr Hanusch für den vfa, Frau Dr. Janke und Frau Dr. Kellershohn für Roche, Frau Ruhwinkel und Herr Dr. Groten für MSD, Frau Lieb und Herr Waldmann für Bristol-Myers. – Somit müssten alle da sein, die gemeldet sind. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, den ich nicht aufgerufen habe? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen, und dann würden wir zu diesem Anwendungsgebiet die erste Fragerunde durchführen. – Frau Kretschmer, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Meine Damen und Herren, guten Tag! Wir haben uns heute immerhin zu dritt schon wieder im Büro getroffen, die Lage lässt es zu. Mein Kollege Herr Langer hat sich direkt aus dem Urlaub eingewählt. Er sitzt schon in Italien, aber steht Ihnen heute für Ihre Fragen wie wir vor Ort zur Verfügung. Die Kollegen – damit Sie wissen, mit wem Sie es zu tun haben, wer die Fragen beantwortet – stellen sich jetzt einmal selber vor. – Herr Stoffregen beginnt.

Schönen guten Tag! Clemens Stoffregen, Firma Lilly. Ich bin Arzt in der klinischen Forschung und verantwortlich für die klinische Weiterentwicklung von Selpercatinib. Ich gebe weiter an meine Kollegin.

Christiane Rämsch, Market-Access-Managerin bei Lilly und dort verantwortlich für Selpercatinib und die hier vorgelegten Nutzendossiers. – Ich gebe damit an meinen Kollegen Herrn Langer weiter.

Mein Name ist Frank Langer. Ich leite für Lilly die Statistik in Europa. Damit gebe ich zurück zu Frau Kretschmer.

Mein Name ist Beate Kretschmer, ich leite die Abteilung Market Access. Wir kommen heute mit etwas Besonderem. Es handelt sich nämlich um die nächste Entwicklungsstufe bei der Therapie, mit der wir zukünftig nun passgenau und zielgerichtet Patienten in der Onkologie besser therapieren können. Grundlage dafür war die Erkenntnis, dass das RET-Gen, wenn es verändert ist, ein seltener, aber exklusiver Treiber für eine Krebserkrankung ist. Daher stellt die Entwicklung von Selpercatinib für das veränderte RET-Gen einen Durchbruch in der Onkologie dar: Es packt den Tumor an der Wurzel. Näher kann man an das maligne Tumorwachstum gar nicht herankommen. Daher halten wir die Entwicklung von Selpercatinib für etwas Besonderes. Glücklicherweise sind die Veränderungen am RET-Gen sehr, sehr selten. Weisen Patienten diese seltene RET-Genveränderung auf, sprechen sie erwartungsgemäß sehr, sehr gut auf diese passgenaue, zielgerichtete Therapie an. Wichtig ist dabei, dass die Patienten eine qualitativ hochwertige Gendiagnostik durchlaufen und mit dieser Genveränderung auch identifiziert werden. Beim NSCLC weisen von den jährlich 60.000 bis 70.000 Neuerkrankten in Deutschland unter 1 Prozent der Patienten eine RET-Gen-Veränderung auf. Damit haben wir in Deutschland jedes Jahr circa 200 Patienten, die aufgrund der RET-Gen-Veränderung Lungenkrebs entwickeln. Diese Patienten sind Nichtraucher und jünger. Leider entwickeln 50 Prozent der Patienten im Verlaufe der Erkrankung Hirnmetastasen, ein Umstand, der auch hier in der Anhörung gerade zu NSCLC häufig schon Thema war. Wie bekannt, sind bisherige Therapien nur bedingt gut in der Behandlung von Hirnmetastasen, wenn sie auftreten. Patienten mit Hirnmetastasen haben häufig Kopfschmerzen, Doppelsehen und Krampfanfälle, und es kann zu kognitiven Einschränkungen kommen, im Extremfall sogar zum Koma. Deshalb sind Hirnmetastasen auch immer eine Notfallsituation, wenn sie denn auftreten. Die Morbidität und Mortalität für Patienten mit Hirnmetastasen ist sehr hoch. Selpercatinib ist das erste zugelassene Therapeutikum für die Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC bei Patienten mit festgestellter RET-Gen-Veränderung, jeweils ab der zweiten Linie. Es wird oral und in der Monotherapie angewendet. Die EMA hat Selpercatinib auf Basis der Phase-I/II-LIBRETTO-Studie zugelassen und verweist explizit darauf, dass Selpercatinib einen beträchtlichen therapeutischen Vorteil für die Patienten darstellt. Die Zulassung und die Einschränkung bezüglich des beträchtlichen Vorteils beruhen auf der LIBRETTO-Studie, in die 750 Patienten eingeschlossen wurden, 350 Patienten davon mit fortgeschrittenem NSCLC. Für die Zusatznutzenbewertung haben wir Ihnen alle medizinisch möglichen Belege vorgelegt, die man vornehmen kann. Das sind die Auswertungen der NSCLC-Patienten aus der LIBRETTO-Studie – die 350 Patienten, von denen ich gerade gesprochen habe –, intraindividuelle Vergleiche und indirekte Vergleiche. Alle Auswertungen, die wir Ihnen vorgelegt haben, sind konsistent; die Ergebnisse gehen alle in die gleiche Richtung. Wir konnten zeigen, dass wir eine hohe Überlebensrate von fast 90 Prozent im ersten Jahr und von circa 70 Prozent im zweiten Jahr haben sowie ein sehr schnelles und lang anhaltendes Ansprechen von mindestens eineinhalb Jahren vorweisen können. ZNS-Metastasen haben zu fast 100 Prozent auf Selpercatinib angesprochen. Das mediane Überleben in der Zweitlinie lag bei 2,5 Jahren. In der Drittlinie oder den Folgelinien haben wir es noch gar nicht erreicht; wir wissen aber, dass es auch mindestens weitere zwei Jahre sind. Bei der Symptomlast finden wir Verbesserungen bei einer Vielzahl von patientenrelevanten Endpunkten wie Schmerzen, Fatigue, Schlafstörungen, Übelkeit und Erbrechen, und wir finden eine bessere Lebensqualität, hier insbesondere bei den physischen Funktionen. Durch die indirekten Vergleiche konnten wir zeigen, dass Selpercatinib einer Chemotherapie und einer Immuntherapie beim NSCLC überlegen ist. Insbesondere der Befund zum Zweijahresüberleben ist besonders: Während nach zwei Jahren noch 70 Prozent der Patienten mit Selpercatinib leben, tun dies unter Immuntherapie zum Beispiel nur noch 36 Prozent. Beim medianen Überleben in der Zweitlinie sind die Effekte ebenfalls deutlich. Mit Selpercatinib sind es acht Monate mehr als unter der Immuntherapie. Das Sicherheitsprofil ist gut. Dies zeigt sich nicht nur in der geringen Abbruchrate, sondern auch durch die geringe Rate von unerwünschten Ereignissen von Grad 3 und 4. Dies ist immer unter der Bedingung zu sehen, dass wir hier stark vorbehandelte Patienten haben. Voraussetzung, dass die Patienten von diesen guten Effekten von Selpercatinib profitieren können, ist selbstverständlich der Nachweis auf ein verändertes RET-Gen; ansonsten funktioniert es nicht. Ist der Nachweis erbracht, kann Selpercatinib den Tumor an der Wurzel packen und ihn passgenau und zielgerichtet treffen. Dies ist etwas Besonderes und rechtfertigt zusammen mit den vorgelegten Ergebnissen nach unserer Ansicht einen Zusatznutzen für Selpercatinib beim NSCLC. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die beiden Kliniker, die uns zugeschaltet sind. Wir haben es jetzt gerade von Frau Kretschmer gehört. Wie schätzen Sie den klinischen Stellenwert von Selpercatinib für die Behandlung des RET-Fusions-positiven NSCLC im Vergleich zu den anderen für die Behandlung zur Verfügung stehenden Therapieoptionen ein? Frau Kretschmer hat ja gerade Daten zur Verlängerung des medianen Überlebens vorgetragen. Wie stellt sich das für Sie in der Versorgungspraxis dar? Denn wir wissen ja alle, wir haben aufgrund des Basket-Studiendesigns und aufgrund der Zulassung, die ja nur ein Conditional Approval beinhaltet, von den spezifischen Daten her relativ dünne Datenbasen, auf deren Grundlage wir jetzt hier zu entscheiden haben. Deshalb wäre vielleicht so ein kleiner Eindruck aus der klinischen Praxis für uns von Relevanz. Wer kann dazu was sagen? Herr Wörmann oder Herr Huber? Wer möchte beginnen? – Herr Wörmann, bitte.

Es ist ein bisschen ein Déjà-vu-Phänomen. Wir hatten in den letzten Jahren ein paarmal die Diskussion, dass wir sehr gezielte Präparate haben. Ebenfalls ein bisschen ein Déjà-vu ist der Umstand, dass wir leider wieder eine Entität haben, die zu Hirnmetastasen neigt. Das ist beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom etwas ähnlich dem, was wir bei den ALK-positiven NSCLCs wie auch gerade jetzt beim Mammakarzinom gesehen haben. Der kritische Punkt hier ist, dass es wieder keine Vergleichstherapie gibt. Das heißt, die Daten auf dem Papier sind phantastisch. Wenn man sich die Remissionsraten aus der ersten Linie anguckt, so liegen sie bei fast 90 Prozent. In der Zweit- und Drittlinientherapie liegen die Daten, die auch von der EMA akzeptiert wurden, bei 50 bis 60 Prozent. Das ist schon höher, als wir das sonst mit irgendeinem anderen Präparat erwartet hätten, und es scheinen auch nachhaltigere Remissionen zu sein; die Daten sind gerade zitiert worden. Insofern ist es relevant. Die ESMO hat auf der Skala von 1 bis 5 hier eine 3 gegeben. Das heißt, sie akzeptiert, dass hier Wirksamkeit da ist, sieht aber eben trotzdem auch, dass die vergleichenden Daten nicht so breit sind. Wir haben jetzt gerade aktuell unsere Empfehlung für die Therapie noch einmal aktualisiert. Da haben wir das Selpercatinib jetzt für die Rezidivtherapie eingesetzt. Das heißt, wir haben es in der Erstlinientherapie nicht positioniert, obwohl die Erstliniendaten mit dem kleinen Kollektiv sehr gut aussehen, sondern haben es nur für die Zweitlinientherapie als eine der Optionen eingesetzt. Das haben wir auch damit begründet, dass parallel noch die LIBRETTO-431-Studie aufgelegt worden ist, wo genau das randomisiert läuft. Solange es hier keinen Abbruch der Studie aufgrund von Abbruchkriterien gibt, weil es einen Vorteil für einen der beiden Arme gibt, glauben wir, dass es zurzeit weithin eine Oder-Entscheidung ist. Also, meine Zusammenfassung war: Das ist ein hochwirksames Präparat. Die Verträglichkeit ist nicht phantastisch, aber offensichtlich managebar; es geht vor allem um Hypertonie. Insofern kann man die Patienten entsprechend selektionieren. Ich glaube aber, da wir hier nicht das Patientenkollektiv der Raucher haben, die mit der Hypertonie vorbelastet sind, ist es ein gut managebares Nebenwirkungsprofil. Deswegen: Ja, vielversprechende Option mit den beiden Einschränkungen, die ich eben genannt hatte bezüglich der noch fehlenden vergleichenden Daten.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Professor Huber.

Ich denke, wir sprechen im Moment vom Rezidiv. Hier haben wir sonst keine gute Option. Wir sehen auch, dass in LIBRETTO-001 im Vergleich zur Vortherapie die Effektivität günstiger ist, sodass ich es auch so sehe wie Professor Wörmann, dass es für uns einen Fortschritt darstellt.

Danke schön, Herr Professor Huber. – Eine Frage noch an den pU – ich habe Sie gesehen, Frau Müller –: Wir hatten gerade von der laufenden und von der EMA auch geforderten Phase-III-Studie LIBRETTO-431 gesprochen. Wann erwarten Sie da etwas, damit wir vielleicht auch direkt vergleichende Daten haben? Gibt es darüber hinaus noch Planungen hinsichtlich vergleichender Studien? Das nur jetzt gerade, damit wir dann einen Haken dran machen können. – Frau Kretschmer, bitte.

Für die Phase-III-Studie zum NSCLC erwarten wir die Ergebnisse Mitte/Ende 2025. Das ist noch ein Weilchen hin; das liegt natürlich daran, dass die Patienten sehr lange überleben. Gestartet haben wir die Phase III in 2020. Außerdem haben wir eine Phase III-Studie zum Schilddrüsenkarzinom, worüber wir gleich noch sprechen. Das Ergebnis erwarten wir Ende 2026.

Okay, danke schön. – Dann Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Vielen Dank. – Das war eine der Fragen, die ich nach den Phase-III-Studien gerade stellen wollte. MPC, habe ich jetzt verstanden, Ende 2026 erst, Frau Kretschmer? – Vielen Dank. Dann habe ich noch eine Frage. Sie haben einen historischen Vergleich vorgelegt und haben da einzelne Studien ausgesucht. Sie haben für die Studie Mazieres 2019 15 RET-mutierte Patienten herangezogen. Sie haben aber zwei weitere Studien identifiziert, Guisier 2020 und Drilon 2016, Guisier mit 9 Patienten mit RET-Mutationen und Drilon mit 4 Patienten mit RET-Mutationen, also ohnehin der historische Vergleich nur für das Gesamtüberleben, die Sie aber mit der Begründung nicht heranziehen, dass es weniger als 10 Prozent der Patienten umfasse. Jetzt ist meine Frage, warum Sie das so begründet haben. Ich meine, 15 oder 9 ist auch nicht so ein großer Unterschied. Da wir außerdem wissen, wie wenige Daten wir in dem Indikationsgebiet haben, sollte man eigentlich alles heranziehen. In den letztgenannten Studien ist das Ein-Jahres-OS deutlich länger als in der Studie, die Sie herangezogen haben, Mazieres 2019; da gibt es ja ziemliche Abweichungen. Ich sage es vielleicht noch mal: Bei Mazieres 2019 beträgt die 12-Monats-Überlebensrate 53,9 Prozent und bei Guisier 2020 88,9 Prozent. Das ist ja ein ziemlicher Unterschied. Meine Frage ist: Welche Verzerrungsrichtung würden Sie in Ihrem historischen Vergleich durch das Weglassen dieser beiden kleineren RET-Subgruppen aus den Studien mit dem längeren Überleben erwarten?

Danke schön, Frau Müller. – Frau Rämsch, bitte.

Wir haben eine sehr umfangreiche Literaturrecherche gemacht und haben geguckt: Wo gibt es Studien aufseiten der zweckmäßigen Vergleichstherapie? Wir reden ja über eine sehr selten vorliegende Veränderung auf dem RET-Gen. Daher ist es noch nicht so häufig in Studien untersucht worden, und daher ist auch die Studienlage da sehr eingeschränkt. Wir haben aber eine gewisse Zahl an Studien gefunden, die leider nur alle retrospektiv waren, aber trotzdem Daten bieten, um da eine Aussage zu treffen. Wir haben uns aber gleichzeitig auch vorab überlegt: Wie können wir die Daten, die wir am Ende finden, idealerweise nutzen, um die bestmögliche Aussagekraft aus diesen Daten zu generieren? Daher haben wir uns vorab ein paar Kriterien überlegt. Das eine ist, dass die Operationalisierung der Endpunkte zueinander passen sollte. Das andere ist: Wir reden in diesem Anwendungsgebiet über vorbehandelte Patienten. Das heißt, dass wir auch wollten, dass die Mehrzahl der Patienten in den Studien ebenfalls vorbehandelt ist. Außerdem haben wir das Kriterium festgesetzt, dass wir mindestens 10 Patienten in der Vergleichsstudie haben wollten, um da einfach die bestmögliche Aussagekraft zu generieren. So sind wir dann auf den Studienpool gekommen, den wir am Ende hatten und aufgrund dessen wir dann zu der Aussage kommen, dass wir eine Überlegenheit von Selpercatinib hinsichtlich der Wirksamkeit gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie sehen. Das war unsere Herangehensweise zu diesem ganzen indirekten Vergleich. Ich würde gerne noch auf die zweite Frage eingehen, bei der es um den Unterschied in diesen Studien ging. Wie gesagt, wir haben darauf geachtet, dass wir Patienten in den Studien drin haben, die auch vorbehandelt sind. In dieser Drilon-Studie 2016 zum Beispiel waren die Patienten mehrheitlich in der Erstlinie. Das entspricht nicht unserem Anwendungsgebiet, und daher ist diese Studie aus unserer Sicht für den indirekten Vergleich nicht geeignet. Die andere Studie haben wir aufgrund der vorher genannten Argumente oder Strategie nicht eingeschlossen. – Danke schön.

Danke, Frau Rämsch. – Frau Müller, stellt Sie das zufrieden?

Nicht ganz. Also, mit der Drilon-Studie stellt es mich zufrieden, wenn es eine frühere Linie ist, aber nicht bei dem Unterschied von 15 versus 9 Patienten. Und wozu ich auch noch nichts gehört habe, ist die Verzerrungsrichtung, die sich daraus ergibt. Wir haben per se einen sehr unsicheren historischen Vergleich einzelner Arme, und da ist die Unsicherheit sowieso schon groß. Wir wissen auch, zum RET-Mutationsstatus gibt es wenig Daten usw.; alles richtig. Aber dann sollte man doch alles heranziehen, was da möglicherweise herangezogen werden kann, und nicht sozusagen 75 Prozent mit dem Argument ausschließen, die Grenze von 10 sei nicht übersprungen. Gerade wenn man mehrere Studien zusammenfasst, ist es ja nun der Sinn, mehrere kleine Studien zusammenzufassen, um eine Aussage machen zu können. Sie haben selektiv die Studie herausgegriffen, in der das 12-Monats-Überleben deutlich kürzer war als in der, die Sie ausgeschlossen haben und die nur 6 Patienten mehr hatte. Zur Verzerrungsrichtung kann ich es auch gleich selbst sagen: Der Unterschied wird natürlich größer, wenn ich das mit etwas vergleiche, wo die Patienten früher sterben, als wenn ich eine Studie mit einschließe, wo die Patienten länger leben. Ich habe aber auch noch eine Frage an die Fachgesellschaften. Ich weiß nicht, ob ich das gleich anschließen kann.

Ja, machen Sie es sofort. – Danach kommt das IQWiG dran.

Die Frage an die Fachgesellschaften bezieht sich zum einen auf Folgendes: Sie haben darauf hingewiesen, Herr Professor Wörmann, dass ZNS-Metastasen hier bei dem RET-positiven Non-Small Cell Lung Cancer – Sie haben gesagt, bei Lung Cancer allgemein – auch ein ganz wichtiges, problematisches Thema sind. Wie häufig treten sie bei den RET-positiven Non-Small Cell Lung Cancer ungefähr auf? Die zweite Frage: Welche Relevanz haben Wirkstoffe wie Cabozantinib, Vandetanib, Lenvatinib und Sunitinib beim RET-Fusions-positiven Non-Small Cell Lung Cancer bei mindestens zwei Vortherapien, oder haben sie überhaupt einen Stellenwert?