Oral hearing: Selpercatinib (medulläres Schilddrüsenkarzinom, RET-mutiert, nach Cabozantinib und/oder Vandetanib Vortherapie, ≥ 12 Jahre)

Nochmals herzlich willkommen! Erneut geht es um den Wirkstoff Selpercatinib, einmal Dossier 656, einmal Dossier 657. Das erste Dossier beleuchtet die Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen. Das zweite Anwendungsgebiet ist die Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen. In beiden Fällen ist die Basis die Dossierbewertung durch das IQWiG vom 11. Juni; die hatten wir eben auch schon. Wir haben hier in beiden Bereichen, sowohl zu dem Dossier 656 wie auch zu dem Dossier 657, Stellungnahmen bekommen von Lilly als pharmazeutischem Unternehmer, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, von Roche Pharma und vom Verband forschender Arzneimittelhersteller. Als Teilnehmende für heute begrüße ich für den pharmazeutischen Unternehmer Frau Professor Dr. Kretschmer, Herrn Dr. Stoffregen sowie Herrn Dr. Langer. Er ist in Italien; wie ist das Wetter da?

Sehr gut, 32 Grad!

– Ich habe Malle abgesagt; es war mir für übernächste Woche wegen der Inzidenzen zu gefährlich. Ich wollte sowieso nicht an den Ballermann; da habe ich Hausverbot und komme wegen des Alters als Multimorbundus nicht mehr rein. Ich wollte es ganz kultiviert machen, ich wollte mich compliant verhalten und habe auf Sardinien umgebucht, die gleiche Leistung für das dreifache Geld, und da brennt jetzt der Wald. Irgendwie läuft das dieses Jahr suboptimal. – Von Lilly ist noch Frau Rämsch zugeschaltet. Des Weiteren ist anwesend Herr Professor Wörmann von der DGHO.

Darf ich gleich ergänzen, damit Sie sich noch schlechter fühlen: Die DGN ist nicht die Neurologie, sondern die Nuklearmedizin!

– Bei mir steht „Neurologie“.

Auf den Logos kann man es unterscheiden!

– Ich kriege das für Multimorbide in größerer Schrift aufbereitet. Ich werde hier hereingeschoben und hingesetzt und kriege das häppchenweise aufbereitet. Ich werde das nachher unnachgiebig ahnden. Das wird noch Folgen haben. – Wir haben das für das Protokoll berücksichtigt – dann ist das okay –: Die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin hat eine Stellungnahme eingereicht. Damit ist der Tag aber absolut dahin, Herr Professor Wörmann; so ist es. – Des Weiteren sind zugeschaltet Herr Professor Dr. Fassnacht von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Herr Professor Dr. Dr. Kroiß von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft,

Und auch DGE!

Herr Hanusch vom Verband forschender Arzneimittelhersteller, Frau Dr. Janke und Frau Dr. Holzer von Roche. Frau Lieb und Herr Waldmann von Bristol fehlen. Ist sonst noch jemand dabei, der nicht aufgerufen worden ist? – Keiner. Dann dürfen Sie, Frau Kretschmer, wieder zu beiden Anwendungsgebieten etwas sagen. Anschließend treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein.

Herr Hecken, vielen Dank. – Meine Damen und Herren, zweite Runde zu Selpercatinib und jetzt zum Schilddrüsenkarzinom. Wir sind immer noch in gleicher Besetzung hier. Mein Kollege Herr Stoffregen beantwortet die Fragen zur Medizin, Frau Rämsch steht für Fragen aus dem Dossier und einigen Analysen zur Verfügung, der Kollege in Italien, Herr Langer, ist für die Statistik zuständig. Mein Name ist Beate Kretschmer; ich leite die Abteilung Market Access. Schilddrüsenkarzinome treten glücklicherweise sehr selten auf. Es gibt weniger als 9.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Grundsätzlich haben die Patienten eine gute Prognose. Liegen allerdings Treibermutationen vor, verschlechtert sich die Prognose deutlich. Bei den Treibermutationen spielen Veränderungen auf dem RET-Gen eine Schlüsselrolle. Insgesamt bleibt die Zahl der Patienten immer noch sehr sehr klein. Mit RET-Veränderungen müssen wir von circa 100 Patienten in Deutschland pro Jahr beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom ausgehen, bei denen die exklusive RET-Gen-Veränderung den Tumor treibt. Trotz der geringen Zahl können von der passgenauen, zielgerichteten Therapie mit Selpercatinib die Patienten extrem gut profitieren. Denn auch hier haben wir das Phänomen: Das Treibergen ist die Ursache für das Tumorgeschehen. Deshalb können wir mit Selpercatinib auch hier den Tumor für das Schilddrüsenkarzinom an der Wurzel packen und das Besondere an diesem Therapieansatz für die Patienten tatsächlich zugänglich machen. Das Schilddrüsenkarzinom tritt nicht nur bei Erwachsenen, sondern leider auch bei Jugendlichen auf. Wie erwähnt, ist es gut und erfolgreich behandelbar. Bei den wenigen Patienten, bei denen der Krebs metastasiert, passiert das häufig erst nach vielen Jahren. Die Patienten sind schon fast der Meinung, dass sie geheilt sind. Deshalb trifft sie die Diagnose „Es treten Metastasen auf, der Krebs ist wieder da“ besonders hart. Wenn die Metastasen in den Stimmbändern liegen, fragt sich der Patient sofort: Werde ich meine Stimme verlieren? Da es nur wenige Therapien gibt – wir haben bereits zwei erwähnt, Herr Hecken –, ist der Bedarf an weiteren Therapieoptionen für diese Tumorentität besonders hoch. Bis zur Einführung von Selpercatinib standen nur die Multikinaseinhibitoren zur Verfügung. Waren die ausgeschöpft, blieb nur noch Best Supportive Care. Das heißt, Selpercatinib bedient für die Erwachsenen und die Kinder einen sehr hohen medizinischen Bedarf in der Therapie. Durch den klaren Zusammenhang zwischen RET-Gen-Veränderung und Tumorwachstum sprechen die Patienten extrem gut auf die Therapie an. Wir haben schon gesagt: Wir packen den Tumor hier an der Wurzel. Wichtig auch hier: Die Patienten sollten und müssen, um von der Therapie profitieren zu können, eine qualitativ hochwertige Gendiagnostik durchlaufen, sodass man sicher sein kann, dass die Ursache für das Tumorgeschehen die Veränderung auf dem RET-Gen ist. Selpercatinib ist das erste zugelassene Therapeutikum für die RET-Gen-Veränderung beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom. Es wird oral und in der Monotherapie angewendet. Die EMA hat es auf Basis der LIBRETTO-Studie, der Daten der Phase I und II, zugelassen und hat wie auch für das NSCLC einen beträchtlichen therapeutischen Vorteil gesehen: weil es eben so etwas Besonderes ist. Bei der frühen Nutzenbewertung standen wir vor der Herausforderung: Wie stellen wir Ihnen den Zusatznutzen dar? In Phase I und II gab es nur eine einarmige Studie. Wir haben auch hier nichts unversucht gelassen und alle methodisch möglichen Belege zusammengeholt und für Sie aufbereitet. Das sind die 360 Patienten aus der ITT-Population. Ich habe vorhin gesagt, es gibt circa 200 neue Patienten pro Jahr, und wir haben Daten von 360 Patienten in der Studie aufarbeiten können. Wir haben intraindividuelle Vergleiche durchgeführt, und wir haben indirekte Vergleiche vorgenommen. Auf Basis dieser Auswertungen können wir auch hier die sehr hohe Überlebensrate von fast 95 Prozent im ersten Jahr und fast 80 Prozent im zweiten Jahr zeigen. Auch hier gibt es ein sehr schnelles und lang anhaltendes Ansprechen von mindestens 1,5 Jahren. Das mediane Überleben in der Zweitlinie liegt bei mindestens zwei Jahren. Wir warten auf die Daten für spätere Linien. Bei der Symptomlast finden wir weniger Schmerzen, weniger Fatigue, weniger Diarrhö, und das bei einer verbesserten Lebensqualität. Bei den indirekten Vergleichen zeigt sich, dass Selpercatinib den Multikinaseinhibitoren und Best Supportive Care überlegen ist. Herauszuheben ist insbesondere die verlängerte Zeit beim Zweijahresüberleben. Denn bei Selpercatinib leben noch 81 Prozent der Patienten nach zwei Jahren, während es bei Best Supportive Care nur noch 41 Prozent sind. Trotz der Limitationen, die wir auch durch die limitierte Datenlage haben, sehen wir darin einen überzeugenden Effekt von Selpercatinib gegenüber den bisherigen Therapien. Auch beim Schilddrüsenkarzinom ist das Sicherheitsprofil von Selpercatinib gut, was besonders bei den stark vorbehandelten Patienten von großer Bedeutung ist. Nur wenige Patienten brechen die Therapie ab, und es gab nur wenige Grad 3/4-unerwünschte Ereignisse zu berichten. Insgesamt stellt Selpercatinib für die wenigen Patienten mit nachgewiesener RET-Gen-Veränderung eine zielgerichtete, passgenaue Therapieerweiterung dar und kann das Überleben von Erwachsenen und Kindern mit Schilddrüsenkarzinom verlängern. Es ist nach den indirekten Vergleichen den Multikinaseinhibitoren und dem Best Supportive Care überlegen. Daher sehen wir auch bei den Schilddrüsenkarzinomen mit einer passgenauen, zielgerichteten Therapie, die den Tumor an der Wurzel packt, zusammen mit den dargelegten Ergebnissen einen Zusatznutzen für Selpercatinib als gerechtfertigt an. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. – Eine erste Frage an die Vertreter der Fachgesellschaften. Wir sprechen hier über eine fortgeschrittene Therapiesituation. Wir sprechen über Patientinnen und Patienten mit RET-Fusions-positivem fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom nach Anfangstherapielinienbehandlung. In diesem Zusammenhang haben Sie in Ihren Stellungnahmen sehr kritisch angemerkt, dass wir uns als zweckmäßige Vergleichstherapie sehr stark auf Best Supportive Care fokussiert haben. Sie haben ausgeführt, dass noch weitere aktive Therapien zur Verfügung stünden, auch in der fortgeschrittenen Therapielinie. Vielleicht können Sie, damit wir das entsprechend protokollieren können, ein bisschen weiter ausführen. – Herr Professor Wörmann, Sie haben sich als Erster gemeldet, bitte schön.

Ich mache nur den Aufschlag. Wir haben in der Diskussion über diese Dossiers anhand publizierter Daten geschaut, wie die Versorgung auch in Deutschland ist. Da stellt sich heraus, dass es nicht einarmig ist. Das heißt, es ist sowohl beim medullären Schilddrüsenkarzinom als auch bei den nichtmedullären – ich fasse zusammen – anaplastischen und den anderen Karzinomen so. Bei dem medullären Schilddrüsenkarzinom gibt es zwei zugelassene Substanzen, Vandetanib und Cabozantinib. In der Versorgung wird geswitcht. Wenn der Patient das eine nicht verträgt oder resistent geworden ist, wird das andere eingesetzt. Dasselbe findet mit Sorafenib und Lenvatinib in der Versorgung statt. Insofern ist es für uns zu eindimensional, zu sagen, dass in den beiden Entitäten jeweils schon Best Supportive Care der Standard sei. Das findet in der Versorgung so nicht statt und wird auch durch die Zulassung gedeckt. Denn dort wird nicht festgelegt, ob man in der Erst- oder Zweitlinientherapie die Multikinaseinhibitoren geben kann. Deswegen hatten wir gesagt: Es ist – auch wenn es insgesamt eine kleine Gruppe ist – doch etwas differenzierter. Das heißt, für die Erstlinientherapie ist es genau so, wie es beschrieben ist. Aber nach der Erstlinientherapie gibt es mehrere Optionen, nämlich sozusagen das Crossover oder jetzt das Selpercatinib einzusetzen.

Im Prinzip sagen Sie also, die Multikinaseinhibitoren werden immer in der Und-Verknüpfung eingesetzt, wenn ich das richtig verstanden habe.

Ja, wenn der Patient weiter in gutem Zustand ist und es nicht Nebenwirkungen gibt, wird es nacheinander eingesetzt. Ab der Drittlinie käme erst Best Supportive Care.

Okay; dann habe sogar ich das verstanden. – Herr Professor Fassnacht und Herr Professor Kroiß, sehen Sie das genauso?

Prinzipiell würde ich das sicher genauso sehen. Von den vier Substanzen sind jeweils zwei dafür zugelassen und werden, denke ich, sicher entsprechend eingesetzt. Es ist natürlich so – dazu kann sich vielleicht der Patientenvertreter noch äußern – , dass die Medikamente vom Nebenwirkungsprofil her sehr unterschiedlich sind und es Patienten gibt, bei denen von vornherein klar ist, dass man von den jeweils infrage kommenden zwei Medikamenten eines nicht einsetzen kann, und schon ist man in der Situation, dass es nur ein einziges gibt. Aber prinzipiell, wenn der Patient in gutem Zustand ist – das sind viele der Patienten –, würde ich das genauso sehen. Es ist schon so – ohne jetzt der Diskussion vorzugreifen –, dass viele Patienten die extrem gute Nebenwirkungssituation positiv sehen und der Wunsch an uns herangetragen wird, schon für die Erstlinie das Medikament einzusetzen. Das ist jedoch eine andere Diskussion. Aber formal ist das sicher so.

Danke schön, Herr Fassnacht. – Herr Kroiß, sehen Sie das auch so?

Ich kann das unterstreichen; die Behandlungsrealität bisher war so. In der Zukunft wird es sicherlich insoweit noch bedeutsamer werden, als die Patienten, wie Professor Fassnacht schon gesagt hat, die Präparate zunehmend differenziert einschätzen können. Einer der wesentlichen Unterschiede ist das Nebenwirkungsspektrum. Wir haben an der Zulassungsstudie und den Folgestudien teilgenommen und insgesamt 25 Patienten mit Selpercatinib im Rahmen der Studien betreut. Wir haben damit einen sehr guten Einblick in das Nebenwirkungsprofil. Das deckt sich mit dem, was wir in den Studien selbst publiziert hatten. Insofern würden tatsächlich viele Patienten eine Zweitlinientherapie mit einem anderen Multityrosinkinaseinhibitor bekommen mit entsprechender Nebenwirkungslast.

Danke schön, Herr Professor Kroiß. – Herr Rimmele, Patientenvertreter.

Ich sehe das Problem etwas differenzierter. Das Schilddrüsenkarzinom, auch wenn es metastasiert ist, wächst in der Regel langsam. Den Betroffenen ist klar: Die bisherigen TKIs sind ziemlich nebenwirkungsstark, und es wird individuell abgewogen, inwieweit man zuvor Best Supportive Care macht. Ich kenne einige Patienten, die seit mehreren Jahren Lebermetastasen haben. Die werden ab und zu operiert. Ich sehe eher die Frage, wie gut bei der Erstlinie abgegrenzt wurde, dass diese Patienten Selpercatinib brauchen. Diese Frage ist bei den anderen zugelassenen Substanzen auch offen. Denn bisher wissen wir nicht wirklich, wann die TKIs am besten eingesetzt werden, und zwar wegen ihrem starken Nebenwirkungsprofil. Mit Selpercatinib – das schildern die Betroffenen – haben wir ein Medikament, das wesentlich besser verträglich ist. Patienten, die zuvor ein anderes TKI hatten, können plötzlich wieder arbeiten.